2453328 - Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину

Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения устойчивости к инсулину. Пациенту вводят периферически эффективное количество агониста меланокортинового рецептора-4. Агонисты меланокортинового рецептора-4 представляют собой циклические пептиды, содержащие коровую последовательность His-D-Phe-Arg-Trp-Cys. Изобретение обеспечивает эффективное лечение устойчивости к инсулину пептидными агонистами меланокортинового рецептора-4 при периферическом введении. 33 з.п. ф-лы, 11 ил., 21 табл.

Реферат

Известный уровень техники

Меланокортины представляют собой семейство регуляторных пептидов, которые образуются в результате посттрансляционного процессинга прогормона проопиомеланокортина (ПОМК; 131 аминокислота в длину). В результате процессинга ПОМК образуются три класса гормонов; меланокортины, адренокортикотропный гормон и различные эндорфины (например, липотропин) (Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996); Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 31:342-363, (1993)).

В настоящее время охарактеризовано пять меланокортиновых рецепторов (MC-R). Они включают специфичный для меланоцитов рецептор (MC1-R), специфичный для коры надпочечников рецептор АКТГ (MC2-R), меланокортиновый-3 (MC3-R), меланокортиновый-4 (MC4-R) и меланокортиновый-5 (MC5-R) рецепторы. Все меланокортиновые рецепторы отвечают на пептидные гормоны класса меланоцитстимулирующих гормонов (МСГ) (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)).

Меланокортиновые рецепторы привлекают большой интерес в качестве мишеней для дизайна новых терапевтических агентов для лечения нарушений, связанных с массой тела, таких как ожирение и кахексия. Один из рецепторов, MC4-R, представляет собой трансмембранный белок из 332 аминокислот, экспрессирующийся в мозге, а также в плаценте и тканях пищеварительного тракта (Cone et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 680:342-363 (1993); Cone et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-318 (1996)). Недавно фармакологически подтверждено, что центральные рецепторы MC4-R являются первичными посредниками анорексигенных и орексигенных эффектов, описанных для агонистов и антагонистов меланокортина, соответственно (Giraudo et al., Brain Res., 809:302-306 (1998); Farooqi et al., NE J Med., 348:1085-1095 (2003); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 44:141-157 (2002); MacNeil et al., Eu. J. Pharm., 450:93-109 (2002); Kask et al., NeuroReport, 10:707-711 (1999); Chen et al., Transgenic Res., 9:145-54, (2000); Marsh et al., Nat Genet., 21:119-22, (1999); Balthasar et al., Cell, 123:493-505 (2005)).

Осложнения нарушений, связанных с массой тела, обычно включают неспособность продуцировать и использовать инсулин, часто приводящие к нарушению регуляции глюкозы. Последствия нарушения должного контроля метаболизма глюкозы влияют на многие аспекты здоровья в целом, включая энергетический метаболизм, нейропатию и заболевание сердца. Имеющийся в настоящее время прогресс в изучении лигандов меланокортиновых рецепторов, селективных для типа рецептора, свидетельствует о терапевтическом потенциале активации меланокортиновых рецепторов, особенно MC4-R, при лечении регуляции уровня глюкозы, включая метаболизм инсулина.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение направлено на применение пептидов, которые являются лигандами одного или более меланокортиновых рецепторов (MC-R), или их фармацевтически приемлемых солей для лечения млекопитающих, страдающих от устойчивости к инсулину. В одном варианте осуществления лиганды представляют собой агонисты меланокортинового рецептора-4. В предпочтительном варианте осуществления лиганды меланокортинового рецептора соответствуют формулам, описанным в настоящем документе, или отобраны из конкретных пептидов, описанных в настоящем документе.

Индивидуумы-млекопитающие с устойчивостью к инсулину могут характеризоваться ожирением или избыточной массой и могут терять массу в результате введения пептидов изобретения. Индивидуумы-млекопитающие с устойчивостью к инсулину могут также характеризоваться нормальной массой или быть худыми. Состояние устойчивости к инсулину у индивидуумов-млекопитающих можно лечить независимо от потери массы. Кроме того, индивидуумы-млекопитающие могут представлять собой людей любого возраста, таких как младенец, ребенок, взрослый или пожилой человек.

В первом варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора-4 формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную патентную заявку, публикация номер WO 2007/008704, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R²R³)-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-R¹

(I)

где:

A¹ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A³ представляет собой Gly, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A⁴ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe;

A⁵ представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, L-Phe или D-(Et)Tyr;

A⁶ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH₂)_n-N(R⁴R⁵))-C(O);

A⁷ представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal или D-Bip;

A⁸ представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH₂)_s-C(O) или удален;

A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A¹⁰ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_t-C(O), L- или D-аминокислоту, или удален;

R¹ представляет собой OH или NH₂;

каждый из R² и R³ независимо для каждого положения выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₃₀)алкила, (C₁-C₃₀)гетероалкила, (C₁-C₃₀)ацила, (C₂-C₃₀)алкенила, (C₂-C₃₀)алкинила, арил(C₁-C₃₀)алкила, арил(C₁-C₃₀)ацила, замещенного (C₁-C₃₀)алкила, замещенного (C₁-C₃₀)гетероалкила, замещенного (C₁-C₃₀)ацила, замещенного (C₂-C₃₀)алкенила, замещенного (C₂-C₃₀)алкинила, замещенного арил(C₁-C₃₀)алкила и замещенного арил(C₁-C₃₀)ацила;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо для каждого положения представляет собой H,

(C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₁-C₄₀)ацил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил, замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂;

m независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

n независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

s независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

t независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₁₀)алкил, замещенный (C₁-C₁₀)алкил, (C₂-C₁₀)алкенил, замещенный (C₂-C₁₀)алкенил, (C₂-C₁₀)алкинил, замещенный (C₂-C₁₀)алкинил, арил, замещенный арил, OH, NH₂, NO₂ или CN; предлагаемые так, что

(I) когда R⁴ представляет собой (C₁-C₄₀)ацил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂, то R⁵ представляет собой H или (C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил;

(II) когда R² представляет собой (C₁-C₃₀)ацил, арил(C₁-C₃₀)ацил, замещенный (C₁-C₃₀)ацил или замещенный арил(C₁-C₃₀)ацил, то R³ представляет собой H, (C₁-C₃₀)алкил, (C₁-C₃₀)гетероалкил, (C₂-C₃₀)алкенил, (C₂-C₃₀)алкинил, арил(C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₃₀)алкенил, замещенный (C₂-C₃₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₃₀)алкил;

(III) либо A³, либо A⁸, либо оба должны присутствовать в указанном соединении;

(IV) когда A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, то A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys Pen или D-Pen;

(V) когда A² представляет собой Asp или Glu, то A⁹ представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

(VI) когда A⁸ представляет собой Ala или Gly, то A¹ не является Nle; и

(VII) когда A¹ удален, то R² и R³ оба не могут представлять собой H;

или его фармацевтически приемлемых солей.

В одном аспекте первого варианта осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества подгруппы лигандов меланокортинового рецептора непосредственно предшествующей формулы I, где:

A¹ представляет собой A6c, Arg, D-Arg, Cha, D-Cha, hCha, Chg, D-Chg, Gaba, Ile, Leu, hLeu, Met, β-hMet, 2-Nal, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro, Val или удален;

A² представляет собой Asp, Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Glu, Pen или D-Pen;

A³ представляет собой D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, D-Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Tle, D-Val или удален;

A⁴ представляет собой His или 3-Pal;

A⁵ представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-Trp или D-(Et)Tyr;

A⁶ представляет собой Arg или hArg;

A⁷ представляет собой Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp, D-Trp;

A⁸ представляет собой A6c, D-Ala, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly или удален;

A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen или D-Pen;

A¹⁰ представляет собой Thr или удален;

где, по меньшей мере, один из A³ или A⁸ удален, но не оба,

или его фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительные соединения непосредственно предшествующей группы лигандов в соответствии с формулой (I), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-A6c-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:2

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:3

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:2

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:4

Ac-A6c-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:5

Ac-D-2-Nal-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:6

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(D-Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:8

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(Cys-Gly-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:9

Ac-Nle-c(D-Cys-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-β-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Gaba-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:10

Ac-Nle-c(D-Cys-Aib-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:10

Ac-Oic-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Nip-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hPro-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-D-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

н-бутаноил-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:12

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-β-hMet-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Gaba-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:13

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:13

Ac-Leu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:13

Ac-hLeu-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:13

Ac-Phe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:13

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Aha-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:14

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:16

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:17

н-бутаноил-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:17

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-1-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:18

Ac-Nle-c(Cys-D-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:61

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:19

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:20

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:21

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:22

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:22

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:23

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:25

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:26

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:26

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:27

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:31

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:32

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:32

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:34

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:37

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:39

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:39

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:40

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:40

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-OH; SEQ ID NO:43

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-OH; SEQ ID NO:42

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-OH; SEQ ID NO:41

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-OH; SEQ ID NO:44

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-Ahx-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-D-Ala-Cys)-OH; SEQ ID NO:45

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-OH; SEQ ID NO:46

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:47

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-OH; SEQ ID NO:48

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:49

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:50

Ac-D-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:52

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:51

Ac-D-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:53

Ac-Arg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:53

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:7

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:24

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:27

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:32

Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:1

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:2

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:3

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:3

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:2

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:4

Ac-Cha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:6

Ac-Nle-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:6

Ac-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hCha-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-D-Chg-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:11

Ac-Nle-c(Cys-His-D-Phe-Arg-D-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:15

Ac-Nle-c(Pen-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:21

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:22

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:23

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:25

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Trp-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:24

D-Phe-c(Cys-His-D-Phe-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:26

D-Phe-c(Cys-His-D-(Et)Tyr-hArg-Bip-β-Ala-D-Cys)-Thr-NH₂; SEQ ID NO:26

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:28

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Pen)-OH; SEQ ID NO:29

Ac-Nle-c(Cys-D-Abu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Val-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Ile-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Leu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Tle-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Cys-D-Cha-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:30

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:31

Ac-Nle-c(Pen-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Pen)-NH₂; SEQ ID NO:32

Ac-Leu-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Cha-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Ile-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-Val-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Ac-2-Nal-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:33

Phe-c(Cys-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:34

Ac-Nle-c(Cys-3-Pal-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:35

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys)-OH; SEQ ID NO:36

Ac-Nle-c(Cys-His-Phe-Arg-D-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:37

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:16

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:20

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-β-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:38

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:39

Ac-Nle-c(Cys-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ahx-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:39

Ac-hPhe-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:40

Ac-Cha-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gaba-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:40 или

Ac-Arg-c(Cys-D-Ala-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:49

или их фармацевтически приемлемые соли.

Во втором варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества лиганда меланокортинового рецептора формулы (II) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную патентную заявку, публикация номер WO 2007/008704, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R²R³)-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-NH₂

(II)

где:

A¹ представляет собой Nle или удален;

A² представляет собой Cys или Asp;

A³ представляет собой Glu или D-Ala;

A⁴ представляет собой His;

A⁵ представляет собой D-Phe;

A⁶ представляет собой Arg;

A⁷ представляет собой Trp, 2-Nal или Bal;

A⁸ представляет собой Gly, Ala, D-Ala, β-Ala, Gaba или Apn;

A⁹ представляет собой Cys или Lys;

каждый из R² и R³ независимо выбран из группы, состоящей из H или (C₁-C₆)ацил;

предлагаемого так, что

(I) когда R² представляет собой (C₁-C₆)ацил, то R³ представляет собой H; и

(II) когда A² представляет собой Cys, то A³ представляет собой Cys,

или его фармацевтически приемлемых солей.

Более предпочтительные соединения непосредственно предшествующей группы соединений, которые пригодны для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-D-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:54

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Apn-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:54

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:55

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:56

Ac-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:56

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-β-Ala-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:57

Ac-Nle-c(Cys-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Gaba-Cys)-NH₂; SEQ ID NO:57 или

Ac-Nle-c(Asp-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Bal-Ala-Lys)-NH₂; SEQ ID NO:58

или их фармацевтически приемлемая соль.

В третьем варианте осуществления в изобретении предлагается способ лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы путем введения терапевтически эффективного количества соединения для меланокортинового рецептора формулы (III) и его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или пролекарств (смотри международную заявку, публикация номер WO 2007/008684, включенную в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме):

(R²R³)-B^1-A¹-c(A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹)-A¹⁰-A¹¹-A¹²-A¹³-B²-B³-R¹

(III)

где:

B¹ представляет собой пептидную часть, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот, где, по меньшей мере, 5 аминокислот независимо выбраны из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-hArg и D-hArg, или B¹ необязательно удален;

A¹ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_m-C(O), L- или D-аминокислоту или удален;

A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Asp или Glu;

A³ представляет собой Gly, Glu, Ala, β-Ala, Gaba, Aib, D-аминокислоту или удален;

A⁴ представляет собой His, 2-Pal, 3-Pal, 4-Pal, Taz, 2-Thi, 3-Thi или (X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe;

A⁵ представляет собой D-Phe, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Trp, D-Bal, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, D-(Et)Tyr, D-Dip, D-Bip или D-Bpa;

A⁶ представляет собой Arg, hArg, Dab, Dap, Lys, Orn или HN-CH((CH₂)_n-N(R⁴R⁵))-C(O);

A⁷ представляет собой Trp, 1-Nal, 2-Nal, Bal, Bip, Dip, Bpa, D-Trp, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Bal, D-Bip, D-Dip или D-Bpa;

A⁸ представляет собой Gly, D-Ala, Acc, Ala, β-Ala, Gaba, Apn, Ahx, Aha, HN-(CH₂)_s-C(O) или удален;

A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen, D-Pen, Dab, Dap, Orn или Lys;

A¹⁰ представляет собой Acc, HN-(CH₂)_t-C(O), Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp, Thr, L- или D-аминокислоту или удален;

A¹¹ представляет собой Pro, hPro, 3-Hyp, 4-Hyp или удален;

A¹² представляет собой Lys, Dab, Dap, Arg, hArg или удален;

A¹³ представляет собой Asp, Glu или удален;

B² представляет собой пептидную часть, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислот или удален;

B³ представляет собой пептидную часть, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот, где, по меньшей мере, 5 аминокислот независимо выбраны из группы, состоящей из L-Arg, D-Arg, L-hArg и D-hArg, или удален;

R¹ представляет собой OH или NH₂;

R² и R³, каждый независимо для каждого положения выбран из группы, состоящей из H, (C₁-C₃₀)алкила, (C₁-C₃₀)гетероалкила, (C₁-C₃₀)ацила, (C₂-C₃₀)алкенила, (C₂-C₃₀)алкинила, арил(C₁-C₃₀)алкила, арил(C₁-C₃₀)ацила, замещенного (C₁-C₃₀)алкила, замещенного (C₁-C₃₀)гетероалкила, замещенного (C₁-C₃₀)ацила, замещенного (C₂-C₃₀)алкенила, замещенного (C₂-C₃₀)алкинила, замещенного арил(C₁-C₃₀)алкила и замещенного арил(C₁-C₃₀)ацила;

R⁴ и R⁵, каждый независимо для каждого положения представляет собой H, (C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₁-C₄₀)ацил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил, замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂;

n независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5;

m независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7;

s независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7;

t независимо для каждого положения представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7;

предлагаемые так, что

(I) когда R⁴ представляет собой (C₁-C₄₀)ацил, арил(C₁-C₄₀)ацил, замещенный (C₁-C₄₀)ацил, замещенный арил(C₁-C₄₀)ацил, (C₁-C₄₀)алкилсульфонил или -C(NH)-NH₂, то R⁵ представляет собой H, (C₁-C₄₀)алкил, (C₁-C₄₀)гетероалкил, (C₂-C₄₀)алкенил, (C₂-C₄₀)алкинил, арил(C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)алкил, замещенный (C₁-C₄₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₄₀)алкенил, замещенный (C₂-C₄₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₄₀)алкил;

(II) когда R² представляет собой (C₁-C₃₀)ацил, арил(C₁-C₃₀)ацил, замещенный

(C₁-C₃₀)ацил или замещенный арил(C₁-C₃₀)ацил, то R³ представляет собой H, (C₁-C₃₀)алкил, (C₁-C₃₀)гетероалкил, (C₂-C₃₀)алкенил, (C₂-C₃₀)алкинил, арил(C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)алкил, замещенный (C₁-C₃₀)гетероалкил, замещенный (C₂-C₃₀)алкенил, замещенный (C₂-C₃₀)алкинил или замещенный арил(C₁-C₃₀)алкил;

(III) ни B¹, ни B² не содержит одной или более из следующих аминокислотных последовательностей: Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃, Tyr-Ala-Arg-Lys-Ala-(Arg)₂-Gln-Ala-(Arg)₂, Tyr-Ala-Arg-(Ala)₂-(Arg)₂-(Ala)₂-(Arg)₂, Tyr-Ala-(Arg)₉, Tyr-(Ala)₃-(Arg)₇, Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)₂-Ala-(Arg)₃ или Tyr-Ala-Arg-Ala-Pro-(Arg)₂-Pro-(Arg)₂;

(IV) либо B¹, либо B², либо оба должны присутствовать в указанном соединении;

(V) когда A² представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen, то A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Pen или D-Pen; и

(VI) когда A² представляет собой Asp или Glu, то A⁹ представляет собой Dab, Dap, Orn или Lys;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном аспекте третьего варианта осуществления изобретение направлено на применение соединений формулы (III) для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, где

B¹ представляет собой Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅, Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄, Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂, Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg, Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln, Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅, Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅, Arg-Gln-(Arg)₇, Arg-Gln-(Arg)₈, (Arg)₂-Gln-(Arg)₆, (Arg)₂-Gln-(Arg)₇, (Arg)₃-Gln-(Arg)₅, (Arg)₃-Gln-(Arg)₆, (Arg)₄-Gln-(Arg)₄, (Arg)₄-Gln-(Arg)₅, (Arg)₅, (Arg)₅-Gln-(Arg)₃, (Arg)₅-Gln-(Arg)₄, (Arg)₆, (Arg)₆-Gln-(Arg)₃, (Arg)₇, (Arg)₇-Gln-(Arg)₂, (Arg)₈, (Arg)₈-Gln-Arg, (Arg)₉, (Arg)₉-Gln, (D-Arg)₅, (D-Arg)₆, (D-Arg)₇, (D-Arg)₈, (D-Arg)₉, Gln-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅, Gln-(Arg)₈, Gln-(Arg)₉, Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃, Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Doc; или удален;

B² представляет собой β-Ala, β-Ala-Gly, β-Ala-Tyr, β-Ala-Tyr-Gly, (β-Ala)₂, (β-Ala)₂-Gly, (β-Ala)₂-Tyr, (β-Ala)₂-Tyr-Gly, Doc, Doc-Gly, Doc-Tyr, Doc-Tyr-Gly, (Doc)₂, (Doc)₂-Gly, (Doc)₂-Tyr, (Doc)₂-Tyr-Gly, или удален;

B³ представляет собой Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅, Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃, Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄, Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅, Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃, Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂, Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg, Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln, Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅, Arg- Gln-(Arg)₇, Arg-Gln-(Arg)₈, (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃, (Arg)₂-Gln-(Arg)₆, (Arg)₂-Gln-(Arg)₇, (Arg)₃-Gln-(Arg)₅, (Arg)₃-Gln-(Arg)₆, (Arg)₄-Gln-(Arg)₄, (Arg)₄-Gln-(Arg)₅, (Arg)₅, (Arg)₅-Gln-(Arg)₃, (Arg)₅-Gln-(Arg)₄, (Arg)₆, (Arg)₆-Gln-(Arg)₃, (Arg)₇, (Arg)₇-Gln-(Arg)₂, (Arg)₈, (Arg)₈-Gln-Arg, (Arg)₉ (Arg)₉-Gln, (D-Arg)₅, (D-Arg)₆, (D-Arg)₇, (D-Arg)₈, (D-Arg)₉, Gln-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅, Gln-(Arg)₈, Gln-(Arg)₉ или удален;

A¹ представляет собой A6c, Cha, hCha, Chg, D-Chg, hChg, Gaba, hLeu, Met, β-hMet, D-2-Nal, Nip, Nle, Oic, Phe, D-Phe, hPhe, hPro или удален;

A² представляет собой Cys;

A³ представляет собой D-Abu, Aib, Ala, β-Ala, D-Ala, D-Cha, Gaba, Glu, Gly, D-Ile, D-Leu, D-Met, D-Nle, D-Phe, D-Tle, D-Trp, D-Tyr, D-Val или удален;

A⁴ представляет собой His;

A⁵ представляет собой D-Bal, D-1-Nal, D-2-Nal, D-Phe, D-(X¹,X²,X³,X⁴,X⁵)Phe, D-Trp или D-(Et)Tyr;

A⁶ представляет собой Arg или hArg;

A⁷ представляет собой Bal, Bip, 1-Nal, 2-Nal, Trp или D-Trp;

A⁸ представляет собой A5c, A6c, Aha, Ahx, Ala, β-Ala, Apn, Gaba, Gly или удален;

A⁹ представляет собой Cys, D-Cys, hCys, D-hCys, Lys, Pen или D-Pen;

A¹⁰ представляет собой Pro, Thr или удален;

A¹¹ представляет собой Pro или удален;

A¹² представляет собой Arg, Lys или удален;

A¹³ представляет собой Asp или удален;

каждый из R² и R³ независимо представляет собой H или ацил;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительные лиганды непосредственно предшествующей группы соединений в соответствии с формулой (III), пригодные для лечения устойчивости к инсулину у индивидуума-млекопитающего с или без потери массы, представляют собой соединения формул:

Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂; (SEQ ID NO:60)

Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-Doc-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-NH₂; (SEQ ID NO:61)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:62)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:62)

Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:63)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:64)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:65)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(β-Ala)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:66)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:67)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Gly-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:68)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:69)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-Doc-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:69)

Ac-Nle-c(Asp-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Lys)-(Doc)₂-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:70)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:72)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:73)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:74)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄-NH₂; (SEQ ID NO:75)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:76)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:77)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg-NH₂; (SEQ ID NO:78)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Aib-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:79)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:80)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:82)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:81)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Arg-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:84)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₆-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:83)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂-NH₂; (SEQ ID NO:85)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:86)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln-NH₂; (SEQ ID NO:87)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:71)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:89)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:88)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:90)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:91)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:93)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:94)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:95)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:96)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:97)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-1-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:92)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:98)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:99)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:100)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:102)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-2-Nal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:103)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala- (Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:104)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:105)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:100)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:101)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-(Arg)₂-Lys-(Arg)₂-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:102)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Bal-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Gly-Arg-Lys-(Arg)₃-Gln-(Arg)₃-NH₂; (SEQ ID NO:103)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Arg-Gln-(Arg)₄-NH₂; (SEQ ID NO:106)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-Gln-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:107)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Lys-Gln-Lys-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:108)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-Gln-(Lys)₂-(Arg)₅-NH₂; (SEQ ID NO:109)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₃-Gln-(Arg)₂-NH₂; (SEQ ID NO:110)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₄-Gln-Arg-NH₂; (SEQ ID NO:111)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-Tyr-Gly-Arg-(Lys)₂-(Arg)₅-Gln-NH₂; (SEQ ID NO:112)

Ac-c(Cys-Glu-His-D-2-Nal-Arg-Trp-Ala-Cys)-(Pro)₂-Lys-Asp-β-Ala-(Arg)₅-Gln-(Arg)₃-NH

Применение меланокортинов для лечения чувствительности к инсулину

Патент 2453328