Полимерный тканевый герметик

Полимерный тканевый герметик

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к биоматериалам, в особенности к полимерным тканевым герметикам и молекулам предшественников, способным образовывать биоматериалы, в особенности к полимерным тканевым герметикам и способам их получения и использования. В частности, настоящее изобретение относится к биоматериалам, предназначенным для герметизации или блокирования разрывов, порезов или потертостей ткани.

Уровень техники

При проведении медицинских процедур в виде части хирургического вмешательства или лечения повреждения врач зачастую должен иметь дело с экстравазацией жидкостей организма, таких как спинномозговые жидкости во время хирургических операций на головном или спинном мозге или кровь, появляющаяся в результате повреждения, заболевания или расстройства или проведения оперативного вмешательства. Восстановление целостности ткани и кровообращения важно для достижения положительного результата лечения вне зависимости от того, было ли поражение результатом наличия повреждения или проведения оперативного вмешательства.

Самый старый способ соединения пораженных тканей заключается в использовании механических крепежных средств, таких как зажимы, скобки или лигатура. Исправление механических средств скрепления тканей ограничено. Механические крепежные средства требуют значительных профессиональных навыков, много времени для наложения и могут привести к протечке по линии соединения, что само по себе может привести к дополнительному травмированию окружающей ткани. Кроме того, механические крепежные средства могут оказаться неэффективными в ряде высоковаскуляризированных органов. Данные недостатки дополнительно увеличивают время оперативного вмешательства и реабилитации.

Попытки устранения данных недостатков в результате привели к разработке адгезивов, клеев или герметиков, способных быстро склеивать поверхности тканей друг с другом либо индивидуально, либо в комбинации с механическими крепежными средствами при одновременном промотировании или, по меньшей мере, без осложнения обычного лечения и уменьшении или предотвращении потери жидкостей организма.

Обычным классом тканевых адгезивов являются материалы на основе фибрина, которые содержат концентрат фибриногена и тромбина. Фибриновые адгезивы обычно представляют собой двухкомпонентные адгезивы, которые при перемешивании с источником кальция вступают в реакцию, моделируя последние стадии встречающегося в естественных условиях каскада тромбообразования. Получающийся в результате тромб пристает к ткани и образует перемычки между тканями, перекрывает зазоры и герметизирует ткань вплоть до появления возможности излечения. Однако успехи в использовании адгезивов на основе фибрина невелики вследствие низкой прочности герметизирующих материалов и риска трансфекции, связанной с использованием продуктов из человеческой крови.

Скромные успехи достигнуты также и в использовании клеев на желатиновой основе, сшитых альдегидом. Представителями данного класса клеев являются желатин-резорцин, сшитый формальдегидом (GRF) или глутаровым альдегидом (GRFG). Несмотря на обширные исследования клеев на желатиновой основе и демонстрацию ими в общем случае эффективности, успехи в использовании данных композиций невелики вследствие применения горячих желатиновых растворов, раздражения ткани, связанного с альдегидом, и критичности проводимых операций, необходимых для получения надлежащего сшивания на месте соединения.

Вследствие наличия вышеописанных ограничений значительные усилия по разработке были направлены на поиск подходящей для использования синтетической композиции, которая может быть использована в качестве тканевых клеев или герметиков. С ограниченным успехом с этой целью в качестве тканевых клеев или герметиков, помимо других синтетических полимеров, исследовались цианакрилаты, полиуретаны, полиметилметакрилаты и полиэтиленгликоли. Существует немного доступных тканевых клеев или композиций герметиков, которые соответствуют требованиям достаточной механической прочности и биосовместимости в дополнение к характеристикам проводимых операций, согласующихся с широким ассортиментом условий проведения оперативного вмешательства.

Однако данным композициям свойственны недостатки, касающиеся характеристик проводимых операций и механических свойств, таких как набухание биоматериала. Таким образом существует потребность в биоматериале, который может быть нанесен в виде тканевых клея или герметика, которые не только являются биосовместимыми, но также представляют собой хорошее средство лечения и демонстрируют наличие комбинации требуемых механических свойств.

Поэтому цель настоящего изобретения заключается в предложении композиций, способов и комплектов, подходящих для использования при получении синтетических биоматериалов, предназначенных для использования в качестве тканевого герметика. Дополнительная цель изобретения заключается в предложении синтетического биоматериала, предназначенного для использования в качестве тканевого герметика, который демонстрирует малое увеличение объема вследствие поглощения воды. Дополнительная цель изобретения заключается в предложении синтетического биоматериала, предназначенного для использования в качестве тканевого герметика, который с течением времени может полностью рассасываться. Дополнительная цель изобретения заключается в предложении синтетического биоматериала, характеризующегося хорошей механической прочностью для использования в качестве тканевого герметика. Дополнительная цель изобретения заключается в предложении синтетического биоматериала, который потенциально может быть использован в качестве вспомогательного средства при шовной пластике твердой мозговой оболочки в ходе проведения хирургической операции на черепе и уменьшает или предотвращает протечки спинномозговой жидкости во внешнюю среду.

Краткое изложение изобретения

В настоящем документе описываются композиции и способы получения биоматериалов, предназначенных для использования в качестве тканевых герметиков, комплекты, содержащие молекулы предшественников, образующие биоматериалы, и использование биоматериалов в условиях проведения оперативного вмешательства. Композиции, которые используются для получения биоматериалов, содержат, по меньшей мере, молекулы первого и второго предшественников. Молекула первого предшественника имеет, по меньшей мере, две нуклеофильные группы, а молекула второго предшественника имеет, по меньшей мере, две электрофильные группы. Нуклеофильные и электрофильные группы молекул первого и второго предшественников в физиологических условиях способны образовывать друг с другом ковалентные связи. Сшивание предпочтительно протекает в воде в основных условиях. Молекулы предшественников выбирают исходя из желательных свойств биоматериала. В одном варианте реализации молекула первого предшественника представляет собой полимер на основе поли(этиленгликоля), имеющий х нуклеофильных групп, выбираемых из группы, состоящей из тиольных или аминовых групп, где х является большим или равным 2. Предпочтительно х нуклеофильных групп являются тиольными группами. Предпочтительно молекула второго предшественника представляет собой многолучевой блок-сополимер сополи(этиленоксид-пропиленоксид) (ПЭО-ППО), функционализованный по каждому из своих лучей сопряженными ненасыщенными группами, и молекула второго предшественника описывается общей формулой I:

A-[(C₃H₆O)_n-(C₂H₄O)_m-B]_i, (Формула I)

где m и n представляют собой целые числа в диапазоне от 1 до 200,

i является большим, чем 2, предпочтительно 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

А представляет собой точку разветвления,

В представляет собой сопряженную ненасыщенную группу, например акрилат.

Такие полимеры продают в компании BASF под торговым обозначением Tetronic®.

В одном предпочтительном варианте реализации молекула первого предшественника представляет собой четырехлучевой поли(этиленгликоль) (ПЭГ), функционализованный по каждому из своих лучей тиольной группой (тетрасульфгидрил поли(этиленгликолевого) эфира пентаэритрита «ПЭГ-тетратиол»). В одном наиболее предпочтительном варианте реализации тетрасульфгидрил поли(этиленгликолевого) эфира пентаэритрита имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно от 2 до 20 кД, более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 3 до 11 кД, а еще более предпочтительно в диапазоне приблизительно от 5 до 10 кД. В еще одном воплощении сопряженными ненасыщенными группами В молекулы второго предшественника являются акрилатные группы. Предпочтительно точку разветвления А молекулы второго предшественника выбирают из группы, состоящей из углерода, глицерина, пентаэритрита, дипентаэритрита и этилендиамина. Более предпочтительно точкой разветвления А молекулы второго предшественника является этилендиамин. Молекула второго предшественника, описывающаяся формулой I, имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно от 10 до 25 кД, более предпочтительно приблизительно от 12 до 20 кД, а еще более предпочтительно приблизительно от 14 до 18 кД. Предпочтительно каждый из лучей молекул первого или второго предшественников характеризуется одной и той же степенью полимеризации. Это значит то, что каждый луч молекул первого или второго предшественников имеет идентичную молекулярную массу.

Выбор молекул предшественников, где сумма количеств нуклеофильных и электрофильных групп является большей или равной пяти, в результате приводит к получению трехмерной сетки. Композиция необязательно содержит одну или несколько добавок, таких как красители, тиксотропные добавки, рентгеноконтрастные средства, наполнители, стабилизаторы или биологически активные компоненты. В одном предпочтительном варианте реализации композиция содержит краситель, выбираемый из группы, состоящей из метиленового синего, лиссаминового зеленого или прочного зеленого. Кроме того, композиция необязательно содержит основание. В одном варианте реализации основанием является карбонат натрия. В предпочтительном варианте реализации биоматериалы, полученные из композиций, используются для уменьшения, ингибирования или сдерживания потери жидкостей организма, такой как потеря спинномозговой жидкости после проведения хирургической операции на головном мозге и/или спинном мозге. В одном предпочтительном варианте реализации композиции используются в качестве медицинского герметика. В еще одном предпочтительном варианте реализации композиции используются для нанесения покрытия на поверхность ткани. В еще одном варианте реализации композиции используются при получении лекарственного препарата, предназначенного для реализации нехирургического прикрепления первой поверхности ко второй поверхности.

При получении биоматериалов настоящего изобретения способ получения биоматериала включает стадии:

i) получения молекулы первого предшественника,

ii) получения молекулы второго предшественника,

iii) проведения реакции между двумя молекулами предшественников в присутствии основного раствора для получения сшитой трехмерной сетки.

Предпочтительно основный раствор характеризуется значением рН в диапазоне от 9 до 14, более предпочтительно - от 10 до 13, а еще более предпочтительно - от 10 до 12. Для обеспечения быстрого прохождения гелеобразования значение рН раствора, получающегося в результате проведения каждой из стадий i), ii) или iii), предпочтительно находится в диапазоне от 9 до 13, более предпочтительно - от 9,5 до 11,5, а еще более предпочтительно - от 9,8 до 11. Предпочтительно основным раствором является раствор карбоната натрия. После введения двух молекул предшественников в контакт с основным раствором быстро образуется биоматериал, предпочтительно биоматериал образуется в течение менее, чем двух минут, более предпочтительно в течение менее, чем 10 секунд, а еще более предпочтительно в течение менее, чем 5 секунд.

Молекулы предшественников могут храниться раздельно в виде сухих порошков и/или в буферированных растворах, обычно характеризующихся кислотными значениями рН. В одном предпочтительном варианте реализации молекулу первого предшественника хранят в виде сухого порошка в первом контейнере, а молекулу второго предшественника хранят в водном буферированном растворе, характеризующемся кислотным значением рН, во втором контейнере. Необязательно основание может храниться в растворе в третьем контейнере. Молекулы предшественников перед использованием могут находиться в контакте в течение минут или часов. В одном варианте реализации молекулу первого предшественника и молекулу второго предшественника хранят раздельно и перемешивают только перед передачей получающейся в результате смеси в двухсекционный шприц. Одна секция шприца содержит смесь молекул предшественников, а другая секция содержит основный раствор. При получении биоматериала, демонстрирующего требуемые характеристики, важным параметром является контроль концентрации молекул предшественников перед сшиванием. Для сохранения данного контроля двухсекционный шприц может иметь две секции с предварительно определенным объемным соотношением. Предпочтительно соотношение между объемами секций составляет 1:5, а более предпочтительно 1:10. Большая секция содержит смесь молекул предшественников, а меньшая секция содержит основный раствор. Двухсекционный шприц снабжен съемной разбрызгивающей насадкой, и содержимое двух секций разбрызгивают совместно для получения «по месту» биоматериала, содержащего трехмерную сетку, на требуемом месте в организме.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой линейный график сопоставления процентного набухания в зависимости от времени для представительных рецептур описанных биоматериалов и коммерчески доступного биоматериала при хранении в фосфатно-солевом буфере при 37°С.

Фиг. 2 представляет собой линейный график сопоставления процентного набухания в зависимости от времени для представительных рецептур описанных биоматериалов и коммерчески доступного биоматериала при хранении в фосфатно-солевом буфере при 50°С.

Фиг. 3 представляет собой влияние буфера на время гелеобразования для композиции 10, полученной с использованием буфера, содержащего ТЭА, при рН 7,4, 8 и 8,5.

Фиг. 4 представляет собой влияние буфера на время гелеобразования для композиции 13, полученной с использованием боратного буфера при рН 9,13, 9,32 и 9,47.

Подробное описание изобретения

Определения

Термины «биосовместимость» или «биосовместимый» в соответствии с общим использованием в настоящем документе относятся к способности материала реализовывать свою функцию при надлежащей реакции организма-хозяина в конкретной области применения. В наиболее широком смысле это соответствует отсутствию неблагоприятного влияния на организм таким образом, который бы для пациента перевешивал преимущества материала и/или лечения.

Термины «биоматериал» или «композиция» в соответствии с общим использованием в настоящем документе относятся к материалу, предназначенному для размещения в промежутке между биологическими системами предпочтительно для обследования, лечения или герметизации любых ткани, органа или функции организма. Биоматериалом называют полностью составленный материал (молекулы предшественников плюс все добавки, основание или растворители и биологически активные компоненты в случае присутствия таковых) во время и после достижения и прохождения его точки гелеобразования. Композицией называют полностью составленный материал до достижения его точки гелеобразования.

Термин «концентрация компонентов предшественников» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к массовому проценту, который определяют как массу растворенного вещества в граммах, помноженную на 100 и поделенную на массу всего раствора в граммах (то есть сумму раствора и растворенного вещества): % (масс.) = масса растворенного вещества (100)/масса совокупного раствора.

Термин «сопряженная ненасыщенная связь» может относиться к чередованию как углерод-углеродных, так и углерод-гетероатомных или гетероатом-гетероатомных кратных связей с одинарными связями. Двойные связи, разделенные звеном СН или СН₂, называются «гомосопряженными двойными связями».

Термин «сшивание» в соответствии с общим использованием в настоящем документе обозначает образование ковалентных связей.

Термин «плотность сшивания» в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает среднюю молекулярную массу между двумя сшивками (М_с) соответствующих молекул.

Термин «электрофильная группа» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к функциональным группам, которые способны акцептировать электронную пару у нуклеофила в реакции образования полярной связи. Термины электрофил и электрофильные группы используются синонимичным образом.

Термин «функциональность» в соответствии с общим использованием в настоящем документе обозначает количество реакционных центров в молекуле предшественника.

Термин «реакционные центры» относится к нуклеофильным и электрофильным группам, которые, по меньшей мере, способны вступать в реакцию друг с другом в условиях организма человека или животного.

Термин «гель» относится к состоянию вещества, промежуточному между жидким и твердым. Как таковой «гель» обладает некоторыми свойствами жидкости (то есть форма является эластичной и деформируемой) и некоторыми свойствами твердого вещества (то есть форма является достаточно дискретной для сохранения трехмерности на двумерной поверхности).

Термин «точка гелеобразования» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к точке, в которой модуль вязкости и модуль упругости пересекаются, а вязкость увеличивается. Таким образом, точка гелеобразования представляет собой стадию, на которой жидкость начинает приобретать характеристики полутвердого вещества геля.

Термин «образование «по месту»» в соответствии с общим использованием в настоящем документе относится к способности смесей молекул предшественников, которые являются по существу несшитыми до и во время инъецирования, образовывать ковалентную связь друг с другом при физиологической температуре на месте инъецирования в организм.

Термин «молекулярная масса» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к средневзвешенной молекулярной массе для ряда молекул в любом заданном образце, как это широко используется на современном уровне техники. Таким образом, образец ПЭГ 5000 может содержать статистическую смесь полимерных молекул в диапазоне масс, например, от 4000 до 6000 дальтонов (Д), при этом в пределах диапазона одна молекула несколько отличается от следующей. Приведение диапазона молекулярных масс свидетельствует о том, что средняя молекулярная масса может иметь любое значение в промежутке между указанными пределами и возможно включение отдельных молекул вне данных пределов. Таким образом, диапазон молекулярных масс от приблизительно 2000 Д до приблизительно 20000 Д указывает на среднюю молекулярную массу, равную, по меньшей мере, приблизительно 2000 Д и доходящую вплоть до приблизительно 20 кД.

Термин «полифункциональный» в соответствии с общим использованием в настоящем документе обозначает наличие в молекуле предшественника более, чем одной функциональной группы.

Термин «нуклеофильная группа» в соответствии с общим использованием в настоящем документе относится к функциональным группам, которые способны переносить электронную пару на электрофил при образовании полярной связи. Предпочтительно нуклеофил является в большей степени нуклеофилом, чем Н₂О, при физиологическом значении рН. Примером сильного нуклеофила является тиол, и он же относится к молекулам, которые имеют данные функциональные группы. Термины нуклеофил и нуклеофильная группа используются синонимичным образом.

Термины «олигомер и полимер» используются в обычных значениях данных терминов. Олигомер представляет собой низкомолекулярный полимер. Олигомеры обычно содержат от двух до десяти мономерных звеньев. В соответствии с использованием в настоящем документе полимеры обычно содержат более, чем 10 мономерных звеньев.

Термин «полимер на основе поли(этиленгликоля)» относится к полимеру, у которого полимерная цепь или цепи полимера преимущественно, предпочтительно полностью, образованы из поли(этиленгликоля).

Термин «физиологический» в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает условия, которые могут быть обнаружены в живых позвоночных животных. В частности, физиологические условия относятся к условиям, существующим в организме человека, таким как температура, рН и тому подобное. Физиологическая температура обозначает, в частности, температурный диапазон от 35°С до 42°С, предпочтительно приблизительно 37°С при атмосферном давлении.

Термин «полимерная сетка» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к продукту способа, по которому по существу все мономеры, олигомеры или полимеры, использующиеся в качестве молекул предшественников, связываются межмолекулярными связями, предпочтительными ковалентными связями, по своим доступным функциональным группам с образованием макромолекулы.

Термин «молекулы предшественников» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к молекулам, образующим полимерную сетку биоматериала. В отличие от полимерной сетки биоматериал может содержать добавки и биологически-активные компоненты. Молекулы предшественников могут быть выбраны из функционализованных мономеров, олигомеров и полимеров.

Термин «соответствующий партнер» в соответствии с использованием в настоящем документе обозначает партнера по реакции для заданной молекулы предшественника. Соответствующим партнером для электрофильной группы является нуклеофильная группа и наоборот.

Термин «самоселективная реакция» в соответствии с общим использованием в настоящем документе обозначает намного более быструю реакцию молекулы первого предшественника композиции с молекулой второго предшественника композиции и наоборот, чем с другими соединениями, присутствующими в композиции и/или на месте реакции. В соответствии с использованием в настоящем документе нуклеофильная группа молекулы первого предшественника предпочтительно связывается с электрофильной группой молекулы второго предшественника, а не с другими биологическими соединениями, а электрофильная группа молекулы второго предшественника предпочтительно связывается с нуклеофильной группой молекулы первого предшественника, а не с другими биологическими соединениями.

Термин «набухание» в соответствии с использованием в настоящем документе относится к поглощению воды биоматериалами настоящего изобретения. Это функция увеличения массы биоматериала при равновесном набухании, обычно после размещения биоматериала в избытке буфера ФСБ (10 ммоль/л фосфатно-солевого буфера, например, порошок Р3813 от компании Sigma приводит к получению буфера, содержащего 0,01 моль/л фосфата, 0,0027 моль/л хлорида калия и 0,138 моль/л хлорида натрия, рН 7,4). Обычно равновесное набухание достигается в течение 2 дней и определяется как время достижения биоматериалом своей максимальной массы до разложения биоматериала. Набухание измеряют в результате деления массы биоматериала при равновесном набухании на первоначальную массу биоматериала по истечении 10 минут после прохождения реакции сшивания. Термины «поглощение воды» и «набухание» по ходу изложения данной заявки используются синонимичным образом.

Термин «когезионная прочность» относится к способности биоматериалов настоящего изобретения оставаться неповрежденными, то есть не имеющими прорыва, разрыва или растрескивания, при воздействии физических напряжений или условий окружающей среды. Термины «когезионная прочность» и «сопротивление продавливанию» по ходу изложения данной заявки используются синонимичным образом.

Термин «адгезионная прочность» относится к способности биоматериалов настоящего изобретения иметь возможность оставаться прикрепленными к тканям на месте введения пациенту при воздействии физических напряжений или условий окружающей среды.

Композиции

Предлагается композиция, предназначенная для получения сшиваемого «по месту» биоматериала, который может быть предпочтительно использован для уменьшения, предотвращения или сдерживания потери жидкости в организме человека. Композиция содержит, по меньшей мере, молекулы первого и второго полифункциональных предшественников. Для получения композиции к молекулам предшественников необязательно могут быть добавлены добавки, красители и/или биологически активные компоненты. Композиция содержит молекулы предшественников плюс любые добавку и/или биологически активный компонент, и молекулы предшественников могут полимеризоваться «по месту» на требуемом месте в организме с образованием полимерной сетки биоматериала. Структуру молекул предшественников выбирают исходя из типа биоматериала, который будет желателен.

А. Предшественники

Молекула первого предшественника имеет, по меньшей мере, две нуклеофильные группы, а молекула второго предшественника имеет, по меньшей мере, две электрофильные группы. Молекулы первого и второго предшественников выбирают таким образом, чтобы нуклеофильные и электрофильные группы были бы способны образовывать друг с другом ковалентные связи в физиологических условиях или в основных условиях. Этого можно добиться по различным механизмам реакций. Одним механизмом реакций является реакция нуклеофильного замещения. В еще одном варианте реализации молекулы предшественников образуют ковалентные связи по реакции присоединения Михаэля между нуклеофильными группами или фрагментами молекулы первого предшественника и сопряженными ненасыщенными группами или фрагментами молекулы второго предшественника. Реакция присоединения Михаэля включает реакцию между нуклеофилом, таким как тиольная, аминовая или гидроксильная группы, и сопряженным ненасыщенным фрагментом, таким как α,β-ненасыщенный карбонилсодержащий фрагмент.

Примеры молекул предшественников включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: производные простых полиэфиров, такие как полиоксиалкилены или их производные, пептиды и полипептиды, поли(винилпирролидинон) («ПВП») и поли(аминокислоты). Предпочтительными производными полиоксиалкиленов являются полиэтиленгликоль («ПЭГ»), полипропиленоксид («ППО»), полиэтиленоксид («ПЭО»), сополи(этиленоксид-пропиленоксид) («ПЭО-ППО»), полиэтиленоксидные блочные или статистические сополимеры, полоксамеры, мероксаполы, полоксамины и поливиниловый спирт («ПВС»). Блок-сополимеры или гомополимеры (в случае А = В) могут быть линейными (типа АВ, АВА, АВАВА или АВСВА), звездообразными (A_nB или BA_nC, где В является, по меньшей мере, n-валентным, а n находится в диапазоне от 3 до 6) или разветвленными (несколько А, обуславливающихся одним В). Предпочтительные молекулы предшественников выбирают из ПЭГ и блок-сополимеров ПЭО-ППО. Наиболее предпочтительно ПЭГ и блок-сополимеры ПЭО-ППО используют в комбинации друг с другом. Предпочтительно молекулой первого предшественника является полимер на основе поли(этиленгликоля), имеющий х нуклеофильных групп, выбираемых из группы, состоящей из тиольных или аминовых групп, где х является большим или равным 2. Предпочтительно молекулой второго предшественника является многолучевой блок-сополимер сополи(этиленоксид-пропиленоксид) (ПЭО-ППО), описывающийся общей формулой (I):

A-[(C₃H₆O)_n-(C₂H₄O)_m-B]_i, (Формула I)

где m и n представляют собой целые числа в диапазоне от 1 до 200,

i является большим, чем 2, предпочтительно 3, 4, 5, 6, 7 или 8,

А представляет собой точку разветвления,

В представляет собой сопряженную ненасыщенную группу.

Молекулами предшественников являются полифункциональные мономеры, олигомеры и/или полимеры. Предпочтительно молекулярная масса молекулы первого предшественника находится в диапазоне от 2 до 20 кД, более предпочтительно от 3 до 11 кД, наиболее предпочтительно от 5 до 10 кД. Предпочтительная молекулярная масса молекулы второго предшественника предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 25 кД, более предпочтительно от 12 до 20 кД, наиболее предпочтительно от 14 до 18 кД.

Предпочтительно точку разветвления А молекулы второго предшественника выбирают из группы, состоящей из углерода, глицерина, пентаэритрита, дипентаэритрита и этилендиамина. В одном варианте реализации биоматериал получают из многолучевого блок-сополимера сополи(этиленоксид-пропиленоксида) (ПЭО-ППО), описывающегося формулой I, где А представляет собой молекулу этилендиамина (то есть i равен 4), а В представляет собой акрилатную группу (Tetronic®-тетраакрилат). Четырехлучевой блок-сополимер сополи(этиленоксид-пропиленоксид) (ПЭО-ППО), включающий в качестве ядра молекулу этилендиамина, продают в компании BASF под торговым обозначением Tetronic®. В одном дополнительном варианте реализации композиции содержат Tetronic®-тетраакрилат, имеющий молекулярную массу, равную приблизительно 15 кД, (Tetronic® 1107) и ПЭГ-тетратиол, имеющий молекулярную массу, равную приблизительно 10 кД. В еще одном варианте реализации биоматериал получают из Tetronic®-тетраакрилата, имеющего молекулярную массу, равную приблизительно 15 кД, и ПЭГ-тетратиола, имеющего молекулярную массу, равную приблизительно 5 кД. В еще одном предпочтительном варианте реализации биоматериал получают из Tetronic®-тетраакрилата, имеющего молекулярную массу, равную приблизительно 15 кД, и линейного функционализованного в концевых положениях ПЭГ-дитиола, имеющего молекулярную массу, равную приблизительно 3,4 кД. В еще одном другом варианте реализации Tetronic®-тетраакрилат сшивают дитиотреитолом (ДТТ). На механические характеристики биоматериала (то есть когезионную прочность и адгезионную прочность, набухание и время гелеобразования) влияние оказывают количество лучей из молекул предшественников и длина данных лучей. Большое количество лучей на каждой молекуле предшественника в результате будет приводить к получению более плотной сшитой сетки, характеризующейся повышенной когезионной прочностью. Однако рассасывание получающегося в результате биоматериала будет более длительным. Длина цепи молекулы первого предшественника оказывает влияние на набухание получающегося в результате биоматериала. Более длинные цепи поли(этиленгликоля) будут приводить к получению более набухаемого биоматериала.

Предпочтительно молекулы предшественников являются симметричными, что соответствует наличию у разветвлений одних и тех же молекулярной массы и структуры.

Сумма функциональности молекул первого и второго предшественников является большей или равной пяти. В одном варианте реализации молекула первого предшественника характеризуется функциональностью четыре, а молекула второго предшественника характеризуется функциональностью три. В еще одном варианте реализации молекула первого предшественника характеризуется функциональностью два, а молекула второго предшественника характеризуется функциональностью четыре. В еще одном другом варианте реализации одна из молекул предшественников характеризуется функциональностью, равной восьми и отличной от четырех. В еще одном другом варианте реализации обе молекулы предшественников характеризуются функциональностью, равной четырем и более. Небольшая и компактная молекула предшественника будет приводить к получению полимерной сетки, характеризующейся большей прочностью, чем в случае удлиненной молекулы предшественника, несмотря на возможную идентичность для обеих молекул функциональности и партнера по реакции.

В качестве общего руководства можно сказать то, что соотношение между компонентами первого и второго предшественников выбирают таким образом, чтобы большинство функциональных групп обоих компонентов вступало бы в реакцию с соответствующими партнерами. Соотношение между функциональными группами молекул первого и второго предшественников (то есть соотношение между электрофильными группами и нуклеофильными группами) находится в диапазоне от 0,7 до 1,2, более предпочтительно от 0,8 до 1,1, а наиболее предпочтительно равно 1 (то есть стехиометрическому соотношению).

а. Нуклеофильные группы

Нуклеофильные группы компонента первого предшественника способны вступать в реакцию с электрофильными группами, такими как сопряженные ненасыщенные группы, по различным механизмам реакций, предпочтительно самоселективно в организме человека, в результате прохождения реакции нуклеофильного замещения или присоединения типа Михаэля. Нуклеофилами, которые являются подходящими для использования, являются те, которые предпочтительно проявляют реакционную способность по отношению к сопряженным ненасыщенным группам по реакциям присоединения, в частности по самоселективной реакции присоединения типа Михаэля, в условиях, существующих в организме человека или животного. Реакционная способность нуклеофила зависит от типа ненасыщенной группы. Тип ненасыщенной группы, в первую очередь, определяется ее реакцией с водой при физиологическом значении рН. Таким образом, подходящие для использования нуклеофилы в общем случае являются в большей степени нуклеофилами, чем вода, при физиологическом значении рН. Подходящие для использования нуклеофилы включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: -SH, -NH₂, -OH, -PH₂ и -CO-NH-NH₂.

Пригодность конкретных нуклеофилов для использования зависит от рассматриваемой ситуации и от желательной степени самоселективности. В предпочтительном варианте реализации нуклеофилом является тиол. Однако эффективными нуклеофилами также могут являться и амины и/или гидроксильные группы.

Особенное внимание обращают на значение рН в том смысле, что депротонированные амин или тиол являются намного более сильными нуклеофилами, чем протонированные амин или тиол. В силу этого при обращении особенного внимания на значение рК амина или тиола, использующихся в качестве сильного нуклеофила, может быть получена существенная самоселективность. Условия проведения реакции, при которых значение рН раствора близко к значению рК аминов или тиолов молекул предшественников, благоприятствуют прохождению реакции сопряженной ненасыщенной группой с введенными амином или тиолом, а не с другими нуклеофилами, присутствующими в системе.

Нуклеофильные группы могут иметься в молекулах, характеризующихся большой гибкостью совокупной структуры. Например, дифункциональный нуклеофил мог бы иметь форму Nuc-P-Nuc, где Р обозначает мономер, олигомер или полимер, а Nuc обозначает нуклеофил. Подобным же образом разветвленный полимер Р мог бы быть дериватизирован несколькими нуклеофилами для получения P-(Nuc)_i, где I является большим, чем 1. Нуклеофил мог бы являться частью повторяющейся структуры, например (Р-Nuc)_i. Очевидно то, что не все в Р или нуклеофилах в такой структуре должно быть идентичным.

Полиэтиленгликоли и их производные могут быть химически модифицированы для введения нескольких первичных аминовых или тиольных групп в соответствии со способами, приведенными, например, в главе 22 работы POLY(ETHYLENE GLYCOL) CHEMISTRY: BIOTECHNICAL AND BIOMEDICAL APPLICATIONS, J.Milton Harris, ed., Plenum Press, NY (1992). В наиболее предпочтительном варианте реализации тиол, имеющийся в концевых положениях молекулы первого предшественника, в полимеры на основе ПЭГ вводят в результате замещения концевых гидроксильных групп тиольной группой (SH). Таким образом, полученная молекула предшественника быстрее вступает в реакцию с молекулой второго предшественника, чем молекула предшественника, у которой тиольную группу вводят через меркаптопропионат