Ингибиторы гистондезацетилазы

Ингибиторы гистондезацетилазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Описаны соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.

В описании раскрыт способ получения вышеуказанных новых стильбеноподобных соединений формулы (I), их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, гидратов, сольватов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтических композиций, метаболитов и пролекарств.

Раскрытые в описании соединения являются ингибиторами гистондезацетилазы (HDAC), а также останавливают клеточный рост неопластических клеток, ингибируя таким образом пролиферацию. Они могут применяться в качестве терапевтических агентов при заболеваниях, в которые вовлечен клеточный рост, таких как злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, кожные заболевания, инфекции и т.д.

Предпосылки изобретения

Регуляция транскрипции является главным событием в клеточной дифференциации, пролиферации и апоптозе. Активация транскрипции набора генов определяет назначение клетки, и по этой причине транскрипция жестко регулируется разнообразием факторов. Одним из ее регуляторных механизмов, вовлеченных в процесс, является альтерация третичной структуры ДНК, которая влияет на факторы транскрипции в их целевых участках ДНК. Нуклеосомная целостность регулируется состоянием ацетилирования ядерного гистона, результатом является разрешение транскрипции.

Считают, что виды регуляции фактора транскрипции включаются изменениями в структуре хроматина. Изменения сродства белков гистона к свернутой ДНК в нуклеосомах изменяет структуру хроматина. Полагают, что гипоацилированные гистоны имеют большее сродство к ДНК и образуют тесно связанный комплекс ДНК-гистон, и делают ДНК недоступной для регуляции транскрипции. Состояние ацилирования гистона управляется равновесием активностей гистонацетилтрансферазы (НАТ) и гистондезацетилазы (HDAC).

Первое выделение гистондезацетилазы из неочищенных клеточных экстрактов было описано в 1964 году, но молекулярная характеризация изоформ фермента была осуществлена только недавно. Ингибиторами гистондезацетилазы (HDAC) являются цинкгидролазы, ответственные за дезацетилирование остатков N-ацетил-лизина в гистоне и негистоновых белковых субстратов. HDAC человека классифицируют по двум различным классам: HDAC и сиртуины. HDAC разделяют на два подкласса на основе их родства с гистондезацетилазами дрожжей: RPD 3 (класс I включает HDAC 1, 2, 3, 8 и 11) и Hda 1 (класс II включает HDAC 4, 6, 7, 9 и 10). Все указанные HDAC имеют сильно преобразованный цинк-зависимый каталитический домен. Растет число доказательств того, что состояние ацетилирования белков, и таким образом - семейства HDAC, играет решающую роль в модуляции ряда биологических процессов, включая транскрипцию и клеточный цикл.

Недавно было обнаружено, что ингибиторы HDAC останавливают клеточный рост и апоптоз у некоторых типов раковых клеток, включая рак прямой кишки, Т-клеточную лимфому и эритролейкемические клетки (M. Paris, et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 1505-1529).

Было установлено, что ингибитор HDAC MG3290 является мощным, селективным к грибкам потенциатором некоторых азольных противогрибковых средств на видах Aspergillus и Candida, включая C. glabrata, и также было найдено, что он потенцирует азол-резистентный мутант C. glabrata (WO 2008/021944 и US 2008/0139673).

Принимая, что апоптоз является решающим фактором прогрессирования рака, ингибиторы HDAC являются многообещающими реагентами для раковой терапии в качестве эффективных индукторов апоптоза.

Недавно субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA) была выпущена как противораковый агент для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), и она известна как ингибитор HDAC. Было идентифицировано несколько структурных классов ингибиторов HDAC, обзор дан в Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1210-1215. Более конкретно, в патентных публикациях WO 98/55449 и US 5369108 сообщается о алканоилгидроксаматах с HDAC-ингибирующей активностью. Другими соединениями, которые способны ингибировать активность HDAC, являются трихостатин A (TSA), PXD101, тропоксин (TPX), бутират натрия (NaB), вальпроат натрия (VPA), пептиды, содержащие циклическую гидроксамовую кислоту (CHAP), депсипептиды FK-228, MGCD0103 и MS-275 могут подавлять такие гены, что приводит к антипролиферативным эффектам in vitro и противораковым эффектам in vivo.

1) В WO 2001038322 раскрыты соединения и способы для ингибирования ферментной активности гистондезацетилазы, которые имеют следующие формулы I и II.

,

где Cy представляет циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, любой из которых может быть необязательно замещен; L² представляет C₁-C₆ насыщенный алкилен или C₁-C₆ алкенилен, где алкилен или алкенилен могут быть необязательно замещенными; Ar представляет арилен, где указанный арилен может быть необязательно дополнительно замещен. Y² представляет химическую связь или насыщенный алкилен с нормальной или разветвленной цепью, который может быть необязательно замещен; Z выбран из группы, состоящей из анилинила, пиридила, тиадиазолила и -O-M, M является H. L³ выбран из группы, состоящей из C₁-C₆ алкилена или C₁-C₆ алкенилена, где алкилен или алкенилен могут быть необязательно замещенными; Y³ представляет C₂-С₃ алкенилен или C₂-С₃ алкинилен;

2) В US 6624197 B1 раскрыт класс дифенилэтиленов формулы A

,

где R представляет водород или -CO₂Z, Z представляет водород или катион; и R¹, R² и R³, каждый независимо, представляют H, -OH или -OR⁴, где R⁴ представляет нормальный или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода; при условии, что когда R представляет водород, а R²=R³=-OMe, тогда R¹ не является -OH. Конфигурация при двойной связи может быть E/Z. Также предложен класс стиренов формулы B;

,

где R⁵ представляет водород или метил; R⁶ и R⁷ независимо представляют водород или OMe; R⁸ представляет водород или гидрокси. Конфигурация при двойной связи может быть E/Z. Предложены фармацевтические композиции соединений формулы A или B для лечения диабета, включающие терапевтически эффективное количество соединений в физиологически приемлемом носителе. Также предложен способ лечения диабета, включающий стадию орального введения субъекту, страдающему диабетическим состоянием, терапевтически эффективного количества соединения формулы A или B.

3) В US 20050038125 описан способ лечения и/или профилактики расстройств с повышенными уровнями PGE₂ (таких как артрит, фибромиалгия и боль) и/или LTB₄ (таких как астма, аллергия, артрит, фибромиалгия и воспаление), включающий введение млекопитающему эффективного количества птеростильбенового компонента (PS компонента), фармацевтически приемлемой соли PS компонента или предшественника PS компонента, где PS компонент имеет формулу C.

,

в которой R¹, R² и R³ независимо выбраны из водорода, C_1-50 гидрокарбила, C_1-50 замещенного гидрокарбила, C_1-50 гетерогидрокарбила, C_1-50 замещенного гетерогидрокарбила; и где, по меньшей мере, один из R¹ и R² не является водородом.

4) В US 2004/0077726 раскрыты некоторые активные соединения карбаминовой кислоты, которые ингибируют активность HDAC и имеют следующую формулу D,

,

в которой A представляет арильную группу; Q¹ представляет ковалентную связь или арильную лидерную группу; J представляет сульфонамидный линкер, выбранный из: -S(=O)₂NR¹- и -NR¹S(=O)₂-; R¹ представляет заместитель в сульфонамиде; и Q² представляет кислотную лидерную группу; при условии, что если J представляет -S(=O)₂NR¹-, то Q¹ представляет арильную лидерную группу; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, химически защищенные формы и пролекарства. Описаны фармацевтические композиции, включающие такие соединения, и их применение для ингибирования пролиферативных состояний. Также описаны соединения формулы E, в которой Q¹ представляет ковалентную связь, J представляет -NR¹SO₂-, Q² представляет фенилен-мета-транс-этилен. R^B представляет фтор, хлор, метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метилтио, амино, диметиламино, диэтиламино, морфолино, ацетамидо, нитро и фенил, m является целым числом от 0 до 4.

5) В WO 2008/054154 раскрыто нафталинилоксипропенильное производное в качестве ингибиторов HDAC формулы 1a-1d, в котором R¹ представляет замещенные или незамещенные алкильные группы с одним или более заместителями.

Краткое описание

Новые замещенные ингибиторы HDAC формулы (I)

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства,

в которых конфигурация при двойной связи может быть E/Z;

R представляет замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила, циклоалкила, гетероарила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероциклила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила и гетероарилалкинила;

R¹ представляет замещенные или незамещенные группы, выбранные из арильных и гетероарильных групп;

R² и R³ независимо представляют водород, алкил, -COOR⁵, -CONR⁵R⁶, -CH₂NR⁵R⁶, -CH₂CH₂NR⁵R⁶, -CH₂CH₂OR⁵, -CH₂OR⁵, -CH₂OCONR⁵R⁶ и -CH₂NR⁵COR⁶; в которых один из R² или R³ является водородом или незамещенным алкилом, другой не является ни водородом, ни незамещенным алкилом;

R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила и гетероарилалкинила, или R⁵ или R⁶ могут быть объединены с образованием 3-8-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, таких как N, O или S;

R⁴ представляет OR⁷, арил, орто-замещенный анилин, аминоарил и аминогетероарил, которые могут быть далее замещены; где R⁷ представляет водород, -COR⁸, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила; где R⁸ представляет замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, арила, гетероарила и гетероциклила; X представляет -O-, -NR⁷-, -CONR⁷-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -SO₂O-, О-SO₂-, -CH₂NR⁷-, -NR⁷CONR⁷- и -NR⁷CO-;

Y представляет арил, арилалкенил и гетероарил;

m является целым числом от 0-3; n является целым числом от 0-1; o является целым числом от 0-7; и p является целым числом от 0-1,

при условии, что если n, o и p=0, тогда m=0-1; и

при условии, что если n=1, o=3-7 и p=0, тогда m=0-1; и

при условии, что если n, o и p=1, тогда m=0-1.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 показывает эффективность соединения 105 на модели ксенографта НСТ-116.

Подробное описание

Новые соединения формулы (I)

,

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства,

в которых конфигурация при двойной связи может быть E/Z;

R представляет замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила, циклоалкила, гетероарила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероциклила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила и гетероарилалкинила;

R¹ представляет замещенные или незамещенные группы, выбранные из арила и гетероарила;

R² и R³ независимо представляют водород, алкил, -COOR⁵, -CONR⁵R⁶, -CH₂NR⁵R⁶, -CH₂CH₂NR⁵R⁶, -CH₂CH₂OR⁵, -CH₂OR⁵, -CH₂OCONR⁵R⁶ и -CH₂NR⁵COR⁶; в которых один из R² или R³ является водородом или незамещенным алкилом, другой не является ни водородом, ни незамещенным алкилом;

R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила. гетероарила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила и гетероарилалкинила; или R⁵ и R⁶ могут быть объединены с образованием насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного кольца, имеющего 0-2 гетероатома, таких как N, O или S;

R⁴ представляет OR⁷, арил, орто-замещенный анилин, аминоарил и аминогетероарил, которые могут быть далее замещены; где R⁷ представляет водород, -COR⁸, необязательно замещенный алкил, циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклил; где R⁸ представляет необязательно замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероциклил;

X представляет -O-, -NR⁷-, -CONR⁷-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -SO₂O-, О-SO₂-, -CH₂NR⁷-, -NR⁷CONR⁷- и -NR⁷CO-;

Y представляет арил, арилалкенил и гетероарил;

m является целым числом от 0-3; n является целым числом от 0-1; o является целым числом от 0-7; и p является целым числом от 0-1,

когда группы R, R¹, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются замещенными, заместители, которых может быть один или более, выбраны из галогенов, таких как фтор, хлор, бром, йод; гидрокси; нитро; циано; оксо (=O); тиоксо (=S); азидо; нитрозо; амино; гидразино; формила; алкила; алкокси; арила; галогеналкильной группы, такой как трифторметил, трибромметил и трихлорметил; галогеналкокси, включая -OCH₂Cl; арилалкокси, включая бензилокси и фенилэтокси; циклоалкила; -O-циклоалкила; арила; алкокси; гетероциклила: гетероарила; алкиламино; -O-CH₂-циклоалкила; -COOR^a; -C(O)R^b; -C(S)R^a: -C(O)NR^aR^b; -NR^aC(O)NR^bR^c; -N(R^a)SOR^b; -N(R^a)SO₂R^b; -NR^aC(O)OR^b; -NR^aR^b; -NR^aC(O)R^b-; NR^aC(S)R^b-; -SONR^aR^b-; -SO₂NR^aR^b-; -OR^a; -OR^aC(O)OR^b-; -OC(O)NR^aR^b; OC(O)R^a; -OC(O)NR^aR^b-; -R^aNR^bR^c; -R^aOR^b-; -SR^a; -SOR^a и -SO₂R^a; R^a, R^b и R^c каждый независимо представляет атом водорода; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила; арила; арилалкила; циклоалкила; гетероциклила; гетероарила и гетероарилалкила;

заместители, в свою очередь, далее замещены галогенами, такими как фтор, хлор, бром и йод; гидрокси; нитро; циклоалкилом; циано; азидо; нитрозо, амино, гидразино, формилом; алкилом; галогеналкильной группой, такой как трифторметил и трибромэтил;

при условии, что если n, o и p=0, тогда m=0-1; и

при условии, что если n=1, o=3-7 и p=0, тогда m=0-1; и

при условии, что если n, o и p=1, тогда m=0-1.

Термин «алкил» относится к алифатическим углеводородным группам с нормальной или разветвленной цепью, имеющим указанное число атомов углерода, которые присоединены к остатку молекулы единственным атомом. Примеры таких алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил.

Термин «арил» относится к ароматическим радикалам, имеющим от 6 до 14 атомов углерода, таким как фенил, нафтил, бифенил, инданил, замещенным или незамещенным ариленовым группам, таким как фенилен, бифенилен, нафтилен, антраценилен, фенантрилен и инданилен.

Термин «арилалкил» относится к арильной группе, непосредственно связанной с алкильной группой, примеры таких арилалкильных групп включают, но без ограничения, бензил и фенэтил.

Термин «гетероциклил» относится к стабильному 3-15-членному кольцевому радикалу, который состоит из атомов углерода и от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Для целей данного изобретения гетероциклический кольцевой радикал может быть моноциклической, бициклической или трициклической системами колец, а атомы азота, фосфора, углорода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных состояний окисления. В дополнение, атом азота может быть необязательно кватернизован; и кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают, но без ограничения, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидизолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, сульфоксид тиоморфолинила, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил и изохроманил. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры.

Термин «гетероарил» относится к ароматическому гетероциклическому кольцевому радикалу, определенному выше. Гетероароматический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к образованию устойчивой структуры.

Термин «гетероарилалкил» относится к гетероарильному кольцевому радикалу, определенному выше, непосредственно связанному с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода алкильной группы.

Термин «циклоалкил» относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе из примерно от 3 до 12 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктанил, а примеры полициклических колец включают пергидронафтильную, адамантильную и норборнильную группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро[4.4]-нон-2-ил.

Термин «алкенил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей двойную связь углерод-углерод, которая может иметь нормальную или разветвленную цепь из от примерно 2 до 10 атомов углерода, и примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изо-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил.

Термин «арилалкенил» относится к ароматическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкенильной группой. Арильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода алкенильной группы. Примеры таких арилалкенильных групп включают, но без ограничения, фенилэтенил и фенилпропенил.

Термин «гетероарилалкенил» относится к гетероарильному кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкенильной группой. Гетероарильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода алкенильной группы. Примеры таких арилалкенильных групп включают, но без ограничения, тиенилпропенил, индолилпропенил, пиридинилэтенил и индолилпропенил.

Термин «алкокси» относится к алкильной группе, присоединенной через атом кислорода к остатку молекулы. Представительные примеры таких групп включают, но без ограничения, -OCH₃ и -OC₂H₅.

Термин «арилокси» относится к арильной группе, присоединенной через атом кислорода к остатку молекулы. Представительные примеры таких групп включают, но без ограничения, -O-фенил и -O-бифенил.

Термин «алкиламино» относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной через аминогруппу к остатку молекулы. Представительные примеры таких групп включают, но без ограничения, -NHCH₃ и -N(CH₃)₂.

Термин «алкинил» относится к гидрокарбильной группе с нормальной или разветвленной цепью, имеющей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод и содержащей атомы углерода в интервале 2-12 атомов. Представительные примеры таких групп включают, но без ограничения, этинил, пропинил и бутинил.

Термин «арилалкинил» относится к ароматическому кольцевому радикалу, непосредственно связанному с алкинильной группой. Арильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода алкинильной группы.

Термин «гетероарилалкинил» относится к гетероарильному радикалу, непосредственно связанному с алкинильной группой. Гетероарильный радикал может быть присоединен к основной структуре по любому атому углерода алкинильной группы.

Далее, соединением формулы (I) могут быть его производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.

Фармацевтически приемлемые сольваты могут быть гидратами или включать другие кристаллизационные растворители, такие как спирты.

Соединения, раскрытые в описании, могут быть в форме Е или Z геометрических изомеров, и в некоторых случаях также могут присутствовать их смеси. В случаях, когда в формуле I присутствуют две или более двойных связи, это может приводить к более чем двум геометрическим изомерам, и в таких случаях изобретение охватывает все изомеры.

Понятно, что соединения, включенные в семейство соединений формулы (I), являются изомерными формами, включая таутомеры и стереоизомеры (диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры в виде конфигурационных изомеров E или Z или смеси изомеров E или Z). Также понятно, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены специалистами в данной области физическими и/или химическими способами.

Соединения, раскрытые в описании, могут существовать в виде единственных стереоизомеров, рацематов или смесей энатиомеров и/или диастереомеров. Все такие стереоизомеры, рацематы и их смеси рассматриваются как входящие в объем описанного объекта изобретения.

Фраза «фармацевтически приемлемый» относится к соединениям или композициям, которые являются физиологически переносимыми и обычно не дают аллергической или подобной нежелательной реакции, включая, но без ограничения, расстройство желудка или головокружение, при ведении млекопитающему.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли, производные неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn; соли органических оснований, таких как N,N'- диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, дициклогексиламин, бензиламин, триалкиламин и тиамин, гуанидин, диэтаноламин, α-фенилэтиламин, пиперидин, морфолин, пиридин, гидроксиэтилпирролидин, гидроксиэтилпиперидин и тому подобные, соли аммония или замещенного аммония, соли алюминия. Соли также включают соли аминокислот, таких как глицин, аланин, цистеин, цистин, лизин, аргинин, фенилаланин, гуанидин и т.д. Если выгодно, то соли могут включать аддитивные соли кислот, которыми являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, тозилаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты.

В описании раскрыты пролекарства соединений формулы (I), которые при введении претерпевают химическое превращение вследствие метаболических процессов перед тем, как стать активными веществами. В общем, такие пролекарства могут быть функциональными производными соединений по изобретению, которые способны легко превращаться in vivo в соединение по изобретению.

«Пролекарство» обозначает соединение, которое способно превращаться in vivo метаболическими средствами (то есть, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение формулы (I). Например, сложноэфирное пролекарство соединения формулы (I), содержащего гидроксильную группу, может быть превращено гидролизом in vivo в родительскую молекулу.

Раскрытые активные соединения также могут быть приготовлены в любой твердой или жидкой форме, например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме и может иметь любой размер частиц. Далее, частицы соединения могут быть микронизированы или нанонизированы, или могут быть агломерированы, приготовлены в виде гранул, порошков, масел, масляных суспензий или в любом другом виде твердой или жидкой физической формы.

Также в описании раскрыты фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений общей формулы (I), определенной выше, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, гидратов, метаболитов, пролекарств, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов в комбинации с обычными применяемыми в фармации носителями, разбавителями и тому подобным, полезные для лечения и/или профилактики пролиферативных расстройств.

Фармацевтическая композиция может находиться в обычно используемой форме, такой как таблетки, капсулы, порошки, сиропы, растворы, суспензии и тому подобное, может содержать ароматизаторы, подсластители и т.д. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящих стерильных средах для получения инъекционных растворов или суспензий. Композиции могут быть получены способами, известными в данной области. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение будет присутствовать в таких фармацевтических композициях в количестве, достаточном для обеспечения желаемой дозировки в диапазоне, раскрытом выше. Подходящие пути введения включают системное введение, такое как оральное, или парентеральное, такое как чрескожное, внутримышечное, внутривенное и подкожное введение. Так, для орального введения соединения могут быть объединены с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем с получением капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и тому подобного. Если желательно, фармацевтические композиции могут содержать дополнительные компоненты, такие как ароматизаторы, подсластители, эксципиенты и тому подобное. Для парентерального введения соединения могут быть объединены со стерильными водными или органическими средами с образованием растворов или суспензий для инъекций. Например, могут применяться растворы в кунжутном масле или масле земляного ореха, водном пропиленгликоле и тому подобном, а также водные растворы водорастворимых фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, солей соединений со щелочными или щелочноземельными металлами. Растворы для инъекций, полученные таким образом, могут быть затем введены внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно.

Соединения формулы (I) могут также быть введены в виде фармацевтической композиции в фармацевтически приемлемом носителе, предпочтительно составленных для орального введения.

Соединения, раскрытые в описании, могут также проявлять полиморфизм. Данное изобретение далее включает различные полиморфы соединений. Термин «полиморф» относится к конкретному кристаллическому состоянию вещества, имеющему определенные физические свойства, такие как дифракция рентгеновских лучей, ИК-спектры, температура плавления и тому подобное.

Данное изобретение, в дополнение к перечисленным выше соединениям, охватывает применение гомологов и аналогов таких соединений. В данном контексте гомологами являются молекулы, имеющие существенное структурное сходство с описанными выше соединениями, а аналогами являются молекулы, имеющие существенное биологическое сходство безотносительно к структурному сходству.

Термин «ингибитор гистондезацетилазы» применяют для идентификации соединения, которое способно взаимодействовать с гистондезацетилазой и ингибировать ее активность, более конкретно - ферментную активность. Ингибирование ферментной активности гистондезацетилазы означает уменьшение способности гистондезацетилазы к удалению ацетильной группы из гистона. Предпочтительно такое ингибирование является специфическим, то есть ингибитор гистондезацетилазы уменьшает способность гистондезацетилазы к удалению ацетильной группы из гистона при концентрации, которая ниже, чем концентрация ингибитора, требуемая для достижения другого, не связанного с этим, биологического эффекта.

Термин «гистондезацетилаза» и «HDAC» относится к одному из семейств ферментов, которые удаляют ацетильные группы у остатков ε-аминогрупп лизина на N-конце гистона. Если в контексте не указано иного, то термин «гистон» подразумевает любой гистонный белок, включая Н1, Н2А, Н2В, Н3, Н4 и Н5, любых видов. HDAC белки человека или генные продукты включают, но без ограничения, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9 и HDAC-10. Гистондезацетилаза также может быть произведена из протозойного или грибкового источника.

Изобретение также обеспечивает способ лечения рака у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения расстройства, вызванного, связанного или сопровождающегося нарушениями клеточной пролиферации и/или ангиогенеза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Расстройство является пролиферативным расстройством или выбрано из группы, состоящей из рака, воспалительного/иммунного расстройства, фибротических заболеваний (например, фиброза печени), диабета, аутоиммунного заболевания, хронического и острого нейродегенеративного заболевания, болезни Хантингтона и инфекционного заболевания, но не ограничивающейся перечисленными.

Соединения, раскрытые в описании, применяют для лечения или профилактики рака. Рак может включать солидные опухоли или гематологические злокачественные состояния.

Настоящее изобретение предоставляет способ лечения расстройства, заболевания или состояния, которое можно лечить ингибированием ферментов HDAC, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Изобретение предоставляет способ лечения рака у пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Рак может быть гематологическим злокачественным состоянием, и эта форма гематологического злокачественного состояния выбрана из группы, состоящей из В-клеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы и лейкемии. В случае солидных опухолей опухоли выбраны из группы, состоящей из рака груди, рака легкого, рака яичника, рака предстательной железы, рака головы, рака шеи, рака носа, рака желудка, рака прямой кишки, рака поджелудочной железы и рака мозга.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» обозначает количество, достаточное для благотворного действия или достижения желаемого результата. Эффективное количество может быть введено за одно или более введений. Эффективное количество обычно досточно для облегчения, улучшения, стабилизации, обращения, замедления или отсрочки прогрессирования болезненного состояния.

В другом аспекте соединение может быть введено комбинированной терапией в комбинации соединения формулы (I) с одним или более отдельных агентов, не ограниченных такими мишенями, как HDAC, метилтрансфераза ДНК, киназы белков теплового шока (например, HSP90) и другими металлопротеазами матрикса.

«Комбинированная терапия» включает введение рассматриваемых соединений в комбинации с другими биологически активными ингредиентами (такими как, но без ограничения, различные антинеопластические агенты) и с нелекарственными видами лечения (такими как, но без ограничения, хирургия или лучевая терапия). Соединения, раскрытые в описании, могут применяться в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно - с усиливающими эффект соединений изобретения. Соединения могут быть введены одновременно или последовательно с лечением другими лекарствами.

В другом аспекте рассматриваемые соединения могут быть объединены с антинеопластическими агентами (например, малыми молекулами, моноклональными антителами, антисмысловыми РНК и слитными белками), которые ингибируют одну или более биологических мишеней. Такая комбинация может усилить терапевтическую эффективность по сравнению с эффективностью, достигаемой только одним из агентов, и может предотвратить или отсрочить появление резистентных вариантов.

В другом аспекте рассматриваемые соединения могут быть объединены с противогрибковыми агентами (например, азолами), которые ингибируют одну или более биологических мишеней. Такая комбинация может усилить терапевтическую эффективность по сравнению с эффективностью, достигаемой только одним из агентов, и может предотвратить или отсрочить появление резистентных вариантов.

Соединения изобретения вводят в комбинации с химиотерапевтическими агентами. Химиотерапевтические агенты составляют обширную область терапевтического лечения в онкологии. Эти агенты вводят на различных стадиях заболевания с целью сокращения опухолей, разрушения оставшихся раковых клеток после хирургии, индуцирования ремиссии, поддержания ремиссии и/или ослабления симптомов, относящихся к раку или его лечению.

Подразумевается, что термин «субъект», применяемый в описании, включает всех млекопитающих и, в частности, человека, нуждающихся в лечении. Терапевтически эффективное количество будет изменяться в зависимости от субъекта и подвергаемого лечению болезненного состояния, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, конкретного выбранного соединения формулы (I), режима дозирования, которого следует придерживаться, графика введения, способа введения и тому подобного, все вышеназванное может быть легко определено средним специалистом в данной области.

Представительные соединения включают:

1. N-Циклопропил-2-(4-фторфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

2. N-Метил-2-(4-фторфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

3. N,N-Диметил-2-(4-фторфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

4. 2-Фенил-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

5. N-Циклопропил-2-(тиофен-2-ил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

6. N-Циклопропил-2-фенил-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

7. N-Циклопропил-2-(4-трифторметилфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

8. N-Циклопропил-2-(пиридин-3-ил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

9. N-Циклопропил-2-(4-метоксифенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

10. N-Циклопропил-2-(2-хлорфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

11. N-Циклопропил-2-(2-фторфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

12. N-Циклопропил-2-(3-хлорфенил)-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

13. N-Циклопропил-2-[бензодиоксол-5-ил]-3-(4-((1E)-3-(гидроксиамино)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)акриламид;

14. N-Циклоп