2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2

2,3-замещенные пиразинсульфонамиды в качестве ингибиторов crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам для применения в качестве фармацевтических активных соединений, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такие 2,3-замещенные пиразинсульфонамиды. Упомянутые производные пригодны для лечения и предупреждения аллергических заболеваний и воспалительных дерматозов. Конкретно настоящее изобретение относится к применению 2,3-замещенных пиразинсульфонамидов для модуляции, особенно ингибирования активности хемоаттрактантного рецептора, гомологичного молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах типа 2 (CRTH2). Кроме того, настоящее изобретение относится к новым 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам, а также способам их получения.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин D2 (PGD2) долгое время ассоциировался с воспалительными и атопическими состояниями, особенно аллергическими заболеваниями, такими как астма, ринит и атопический дерматит (Lewis и др. (1982) J. Immunol. 129, с.1627). PGD2 принадлежит к классу соединений, происходящих от 20-углеродного жирнокислотного скелета арахидоновой кислоты. В ответ на антиген-мишень PDG2 высвобождается в больших количествах в дыхательных путях, а также в коже в ходе острой аллергической реакции. Рецептор простагландина D2 (DP), который является членом подсемейства рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), долгое время считался единственным рецептором PGD2. Роль DP при аллергической астме была продемонстрирована на DP-дефицитных мышах (Matsuoka и др. (2000) Science 287, с.с.2013-2017). Однако, несмотря на повышенный интерес к роли PGD2 при воспалительной реакции, прямая связь между активацией DP-рецептора и стимулированной PGD2 миграцией эозинофилов не была установлена (Woodward и др. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, с.с.138-146; Woodward и др. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, c.327-333).

Совсем недавно другой сопряженный с G-белком рецептор, упоминаемый как «хемоаттрактантный рецептор, гомологичный молекуле, экспрессирующейся на Т-хелперах 2» (CRTH2) (Nagata и др. (1999) J. Immunol. 162, c.1278-1286, Hirai и др. (2001) J Exp. Med. c.193, 255-261), был идентифицирован в качестве рецептора для PGD2, и это открытие положило начало выяснению механизма действия PGD2. CRTH2, который также упоминается как DP2, GPR44 или DLIR, по структуре мало напоминает DP-рецептор и другие простаноидные рецепторы. Однако CRTH2 обладает похожим сродством к PGD2. Среди Т-лимфоцитов периферической крови человеческий CRTH2 селективно экспрессируется на клетках Th2 и с высоким уровнем экспрессируется на клеточных типах, ассоциированных с аллергическим воспалением, таких как эозинофилы, базофилы и клетки Th2. Кроме того, CRTH2 опосредует PGD2-зависимую клеточную миграцию эозинофилов и базофилов крови. Более того, повышенное количество циркулирующих в крови Т-клеток, экспрессирующих CRTH2, коррелирует с тяжестью атопического дерматита (Cosmi и др. (2000) Eur. J. Immunol. 30, c.2972-2979). Взаимодействие CRTH2 с PGD2 играет ключевую роль в индуцированном аллергеном восстановлении пула клеток Th2 в тканях-мишенях при аллергическом воспалении. Следовательно, соединения, которые ингибируют связывание CRTH2 с PGD2, должны быть полезны в лечении аллергических заболеваний.

Аллергические заболевания, такие как астма, и воспалительные заболевания представляют основной класс сложных и обычно хронических воспалительных заболеваний, которым в настоящее время подвержено около 10% населения и которые, похоже, увеличиваются (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. 1-ое изд. (1997), Abingdon: Blackwell Science, c.270). Атопический дерматит это хроническое кожное заболевание, при котором кожа сильно зудит. Он ответствен за 10-20% всех визитов к дерматологам. Увеличивающееся во всем мире число случаев аллергических заболеваний и воспалительных дерматозов подчеркивает необходимость в новых видах терапии, чтобы эффективно лечить или предупреждать эти заболевания. В настоящее время многочисленные классы фармацевтических агентов широко применяются для лечения этих заболеваний, например антигистамины, противоотечные средства, антихолинергетики, метилксантины, хромолины, кортикостероиды и лейкотриеновые модуляторы. Однако полезность этих агентов часто ограничена побочными эффектами и низкой эффективностью.

Недавно сообщалось, что 3-S-замещенные производные индола (А) обладают активностью CRTH2 (международная заявка WO 04/106302, AstraZeneca AB) и являются потенциально полезными для лечения различных респираторных заболеваний.

Международная заявка WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) относится к пиримидиновым производным, которые полезны для лечения заболеваний, опосредованных CRTH2.

Международные заявки WO 04/035543 и WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) раскрывают производные тетрагидрохинолина в качестве антагонистов CRTH2 (В), которые, как описано, являются эффективными в лечении невропатической боли.

Специфические производные тетрагидрохинолина в качестве модуляторов CRTH2 обеспечиваются также международной заявкой WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.) и международной заявкой WO 05/007094 (Tularik Inc.). Упоминается, что эти производные тетрагидрохинолина полезны при лечении заболеваний, ассоциированных с аллергическими воспалительными процессами.

Другие подсемейства сопряженных с G-белком рецепторов, а именно CCR и CXCR, обсуждены в качестве потенциальных мишеней препаратов для лечения аллергических заболеваний и аутоиммунных патологий. Международные заявки WO 04/108692 и WO 04/108717 (AstraZeneca AB) раскрывают пиразинсульфонамидные соединения, которые специфически модулируют CCR4.

Пиразинсульфонамидные соединения раскрыты также в международной заявке WO 04/058265 в качестве соединений, которые взаимодействуют с сопряженными с G-белком рецепторами.

Краткое изложение сущности изобретения

Один из аспектов по настоящему изобретению состоит в применении 2,3-замещенных пиразинсульфонамидов, представленных общей формулой (I), в качестве фармацевтических активных соединений. Такие соединения пригодны для лечения и/или предупреждения аллергического заболевания и воспалительных дерматозов. Упомянутые соединения модулируют активность специфического члена семейства сопряженных с G-белком рецепторов, а именно CRTH2. Конкретно изобретение относится к 2,3-замещенным пиразинсульфонамидам формулы (I)

где А, В, R¹, R², R³ и m имеют такие значения, как описано ниже в подробном изложении, для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний, выбранных из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2. Конкретно настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для модуляции, особенно ингибирования активности CRTH2.

Изобретение относится также к способу лечения и/или предупреждения заболевания, которым страдает пациент, выбранного из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других заболеваний или нарушений, ассоциированных с активностью CTRH2, введением соединения согласно формуле (I).

Изобретение относится также к применению соединений формулы I для приготовления фармацевтической композиции.

Наконец, изобретение относится к новым соединениям формулы I, а также способам синтеза этих молекул.

Описание сущности изобретения

Следующие параграфы предусматривают определения различных химических фрагментов, образующих соединение по изобретению, если иное подробно изложенное определение не предусматривает более широкого толкования.

Термин «(С₁-С₆)алкил» относится к одновалентным алкильным группам, имеющим 1-6 углеродных атомов. Данный термин иллюстрируется примерами таких групп, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.

Термин «арил» относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 углеродных атомов, имеющей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Предпочтительный арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п. Арильное кольцо может быть также конденсированным с гетероциклической группой. Такие конденсированные арилы включают дигидробензимидазол-2-он, бензо[1,3]диоксол и т.п.

Термин «(С₁-С₆)алкиларил» относится к (С₁-С₆)алкильным группам, имеющим арильный заместитель, таким как, например, бензил, фенетил и т.п.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе. Характерные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,4-тиадиазолил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридазинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b]пиридил, пиридо[4,3-b]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидро-изохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил и т.п.

Термин «(С₁-С₆)алкилгетероарил» относится к (С₁-С₆)алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, таким как, например, 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1H-индол-3-ил)этил и т.п.

Термин «(С₃-С₈)циклоалкил» относится к насыщенной карбоциклической группе из 3-8 углеродных атомов, имеющей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). Предпочтительный циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.

Термин «(С₃-С₈)гетероциклоалкил» относится к (С₃-С₈)циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, в которой до 3 углеродных атомов замещены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, S, NR, R определяется как водород или метил. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и т.п.

Термин «(С₁-С₆)алкилциклоалкил» относится к (С₁-С₆)алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включающий циклогексилметил, циклопентилпропил и т.п.

Термин «(С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил» относится к (С₁-С₆)алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включающим 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4-пиперидинил)метил и т.п.

Термин «(С₂-С₆)алкенил» относится к алкильным группам, предпочтительно имеющим 2-6 углеродных атомов и имеющим одно или несколько положений алкенильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН₂), н-2-пропенил (аллил, -СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термин «(С₂-С₆)алкинил» относится к алкинильным группам, предпочтительно имеющим 2-6 углеродных атомов и имеющим одно или несколько положений алкинильной ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С≡СН), пропинил (-СН₂С≡СН) и т.п.

Термин «карбокси» относится к группе -C(O)OR, где R включает водород или (С₁-С₆)алкил.

Термин «ацил» относится к группе -C(O)R, где R включает (С₁-С₆)алкил, арил, гетероарил, (С₃-С₈)циклоалкил, (С₃-С₈)гетероциклоалкил, (C₁-С₆)алкиларил или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

Термин «ацилокси» относится к группе -OC(O)R, где R включает (С₁-С₆)алкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

Термин «арилацил» относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включающий 2-ацетилфенил и т.п.

Термин «гетероарилацил» относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включающий 2-ацетилпиридил и т.п.

Термин «алкокси» относится к группе -O-R, где R включает (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-С₈)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (С₁-С₆)алкилгетероарил, (С₂-С₆)алкениларил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, (С₂-С₆)алкиниларил, (С₂-С₆)алкинилгетероарил, (C₁-С₆)алкилциклоалкил, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные алкоксигруппы включают в виде примера метокси, этокси, фенокси и т.п.

Термин «(С₁-С₆)алкилалкокси» относится к (С₁-С₆)алкильным группам, имеющим алкоксизаместитель, включающий 2-этоксиэтил и т.п.

Термин «алкоксикарбонил» относится к группе -C(O)R, где R включает (С₁-С₆)алкил или арил, или гетероарил, или (С₁-С₆)алкиларил, или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

Термин «аминокарбонил» относится к группе -C(O)NRR', где каждый R, R' включает независимо водород или (С₁-С₆)алкил, или арил, или гетероарил, или (С₁-С₆)алкиларил, или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

Термин «ациламино» относится к группе -NHC(O)R', где каждый R, R' означает независимо водород или (С₁-С₆)алкил, или арил, или гетероарил, или (С₁-С₆)алкиларил, или (С₁-С₆)алкилгетероарил.

Термин «галоген» относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.

Термин «сульфонилокси» относится к группе -OSO₂-R, где R выбирают из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, замещенного галогенами, например группа - OSO₂-CF₃, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₈)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С₁-С₆)алкиларила или (C₁-С₆)алкилгетероарила, (С₂-С₆)алкениларила, (С₂-С₆)алкенилгетероарила, (С₂-С₆)алкиниларила, (С₂-С₆)алкинилгетероарила, (С₁-С₆)алкилциклоалкила, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкила.

Термин «сульфонил» относится к группе -SO₂R, где R выбирают из Н, арила, гетероарила, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкила, замещенного галогеном, например группа -SO₂-CF₃, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₈)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С₁-С₆)алкиларила или (С₁-С₆)алкилгетероарила, (С₂-С₆)алкениларила, (С₂-С₆)-алкенилгетероарила, (С₂-С₆)алкиниларила, (С₂-С₆)алкинилгетероарила, (С₁-С₆)алкилциклоалкила, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкила.

Термин «сульфинил» относится к группе -S(O)R, где R выбирают из Н, (C₁-С₆)-алкила, (С₁-С₆)алкила, замещенного галогенами, например группа -SO-CF₃, (С₂-С₆)-алкенила, (С₂-С₆)алкинила, (С₃-С₈)циклоалкила, гетероциклоалкила арила, гетероарила, (С₁-С₆)алкиларила или (С₁-С₆)алкилгетероарила, (С₂-С₆)алкениларила, (С₂-С₆)алкенилгетероарила, (С₂-С₆)алкиниларила, (С₂-С₆)алкинилгетероарила, (С₁-С₆)-алкилциклоалкила, (C₁-С₆)алкилгетероциклоалкила.

Термин «сульфанил» относится к группе -S-R, где R включает Н, (C₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный галогенами, например группа -S-CF₃, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-С₈)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (C₁-С₆)алкилгетероарил, (С₂-С₆)алкениларил, (С₂-С₆)-алкенилгетероарил, (С₂-С₆)алкиниларил, (С₂-С₆)алкинилгетероарил, (С₁-С₆)алкилциклоалкил, (C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.

Термин «сульфаниламино» относится к группе -NRSO₂R', где каждый R, R' включает независимо водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-С₈)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (С₁-С₆)алкилгетероарил, (С₂-С₆)алкениларил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, (С₂-С₆)алкиниларил, (С₂-С₆)алкинилгетероарил, (С₁-С₆)алкилциклоалкил, (C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил.

Термин «аминосульфонил» относится к группе -SO₂-NRR', где каждый R,R′ включает независимо водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-С₈)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (С₁-С₆)алкилгетероарил, (С₂-С₆)алкениларил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, (С₂-С₆)алкиниларил, (С₂-С₆)алкинилгетероарил, (С₁-С₆)алкилциклоалкил, (С₁-С₆)алкилгетероциклоалкил.

Термин «амино» относится к группе -NRR', где каждый R,R' означает независимо водород, (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂-С₆)алкинил, (С₃-C₈)-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С₁-С₆)алкиларил или (C₁-С₆)алкилгетероарил, (С₂-С₆)алкениларил, (С₂-С₆)алкенилгетероарил, (С₂-С₆)алкиниларил, (С₂-С₆)алкинилгетероарил, (С₁-С₆)алкилциклоалкил, (C₁-С₆)алкилгетероциклоалкил и где R и R' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.

Термин «замещенный или незамещенный»: если иное не ограничивается определением отдельного заместителя, то приведенные выше группы, такие как алкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил и гетероарил и т.д., могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкиларила, (С₁-С₆)алкилгетероарила, (С₂-С₆)алкенила, (С₂-С₆)алкинила, первичной, вторичной или третичной аминогруппы или четвертичных аммониевых фрагментов, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, нитро, сульфанила, сульфокси, сульфонила, сульфонамида, алкокси, тиоалкокси, тригалометила и т.п. В пределах данного изобретения подразумевается, что упомянутый термин «замещение» включает также случаи, когда соседние заместители подвергаются реакции замыкания цикла, в частности, когда вовлекаются вицинальные функциональные заместители, образуя таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, а также ацетали, тиоацетали, аминали, образованные замыканием цикла, например, с целью получения защитной группы.

Подразумевается, что выражение «фармацевтически приемлемые катионные соли или комплексы» определяет такие соли, как соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), алюминиевые соли, аммониевые соли и соли органических аминов, таких как метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, триэтиламин, морфолин, N-метил-D-глюкамин, N,N'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метилморфолин, пиперидин, бензатин (N,N'-дибензилэтилендиамин), холин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин), бенетамин (N-бензилфенетил-амин), диэтиламин, пиперазин, трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), прокаин, а также амины формулы -NR,R',R", где R, R', R" означают независимо водород, алкил или бензил. Особенно предпочтительными солями являются натриевые и калиевые соли.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли или комплексы» относится к солям или комплексам идентифицированных ниже соединений формулы I, которые сохраняют требуемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но без ограничения, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Упомянутые соединения могут быть также введены в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалисту в данной области, которые конкретно включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR, R', R"⁺ Z"^-, где R, R', R" означают независимо водород, алкил или бензил, и Z означает противоион, включающий хлорид, бромид, йодид, O-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой, как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат и дифенилацетат).

Термин «фармацевтически активное производное» относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечить прямо или косвенно активность, раскрытую в контексте.

Соединения формулы I по настоящему изобретению полезны в лечении и/или предупреждении заболеваний, выбранных из аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, системная анафилаксия или аллергические реакции, и воспалительных дерматозов, таких как атопический дерматит, экзема, аллергический контактный дерматит, и крапивницы, миозита, нейродегенеративных нарушений, таких как невропатическая боль, и других воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, множественный склероз, остеоартрит, и воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

В одном из вариантов воплощения изобретения соединения формулы (I) пригодны в качестве модуляторов, особенно антагонистов CRTH2. Следовательно, соединения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения и/или предупреждения нарушений, которые опосредованы активностью CRTH2. Упомянутое лечение включает модуляцию CRTH2, особенно ингибирование CRTH2, или антагонизирующий эффект CRTH2 у млекопитающих и, в частности, у человека. Модуляторы CRTH2 выбирают из группы, состоящей из антагониста или обратного агониста, частичного агониста и агониста CRTH2.

В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются антагонистами CRTH2.

В одном варианте модуляторы CRTH2 являются обратными агонистами CRTH2.

В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются частичными агонистами CRTH2.

В другом варианте воплощения изобретения модуляторы CRTH2 являются агонистами CRTH2.

Соединения формулы (I) пригодны для применения в качестве лекарственного средства.

Соединения формулы (I) включают также геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, их рацемические формы и таутомеры, а также фармацевтически приемлемые соли, где:

А означает или амин, выбранный из группы, состоящей из

или алкил, ацил, аминокарбонил, или другой заместитель, выбранный из группы, состоящей из

где каждый индекс n является целым числом, независимо выбранным из 0, 1, 2, 3 или 4; m означает или 1, или 2;

где

R⁷ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного (С₂-С₆)алкенила, замещенного или незамещенного (С₂-С₆)алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)гетероциклоалкила, карбоксила, циано, амино и гидроксила.

R⁸ выбирают из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного (С₁-С₆)алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила.

В выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (С₂-С₆)алкинила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)циклоалкила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила.

Примеры заместителя В включают этинил, пропинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, фенил, нафтил, пирролил, пиримидил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения В выбирают из группы замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)гетероциклоалкила и замещенного или незамещенного алкинила.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения В означает замещенную или незамещенную арильную группу (например, фенил). Согласно другому варианту воплощения изобретения упомянутая фенильная группа является монозамещенной в орто-, мета- или «пара-положении.

В другом варианте воплощения изобретения В означает (С₃-С₈)гетероциклоалкильную группу (например, пиперазинил, фурил или тиенил).

Согласно другому варианту воплощения изобретения В означает алкинильную группу (например, этинил или пропинил).

R¹ означает или водород, или замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил. В предпочтительном варианте R¹ означает водород.

R² выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C₁-С₆)-алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)циклоалкила и замещенного или незамещенного (С₃-С₈)гетероциклоалкила.

Примеры R² включают метил, этил, пропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил или морфолинил, фенил, нафтил 1, пирролил, пиримидил, хинолизинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, ксантенил или бензохинолил.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения R² выбирают из замещенной или незамещенной арильной группы (например, фенила).

Заместители в замещенном R² выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, тиоалкокси и тиоалкила.

В одном из вариантов воплощения изобретения R² необязательно является замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, тиоалкокси и тиоалкила.

Согласно другому варианту воплощения изобретения R² является монозамещенным в орто-, мета- или пара-положений. В одном из вариантов R² означает хлорфенил.

Согласно другому варианту воплощения изобретения R² является замещенным или незамещенным гетероарильной группой (например, пиридинилом или тиенилом).

Согласно другому варианту воплощения изобретения R² является замещенным или незамещенным (С₁-С₆)алкильной группой (например, метилом).

R³ выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного (C₁-С₆)-алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила, замещенного или незамещенного (С₃-С₈)циклоалкила и замещенного или незамещенного (С₃-С₈)гетероциклоалкила; где упомянутый замещенный или незамещенный арил, гетероарил, (С₃-С₈)циклоалкил или (С₃-С₈)гетероциклоалкил может быть конденсирован с одним или несколькими замещенными или незамещенными арильными, гетероарильными, (С₃-С₈)циклоалкильными или (С₃-С₈)гетероциклоалкильными группами и может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила, алкокси, арила, гетероарила, карбоксила, циано, галогена, гидрокси, амино, аминокарбонила, нитро, сульфокси, сульфонила, сульфонамида и тригало(С₁-С₆)алкила.

Примеры R³ включают метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, фенил, нафтил, фенантренил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, карбазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, бензо(2,1,3)оксадиазолил, бензо(1,2,5)оксадиазолил, бензо[1,3]диоксол, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тетразолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, 3,4-дигидро-1H-бензо[1,4]диазепин-2,5-дион, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, пиридазинил, пиримидил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, оксоланил, пирролидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиридил, имидазолидинил, 1,2,4-оксадиазолидинил, 1,2,5-оксадиазолидинил, 1,3,4-оксадиазолидинил, изоксазолидинил или морфолинил.

Согласно одному из вариантов воплощения изобретения R³ означает замещенную или незамещенную арильную группу (например, фенил или нафтил). Заместители в замещенном R³ выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила.

В одном из вариантов воплощения изобретения R³ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, гетероарила, арила, тиоалкокси и тиоалкила.

Примерами замещенной фенильной части являются 4-трифторметоксифенил, 3-метоксифенил, 4-хлорфенил, 3,5-диметилфенил, 2-бензамид или 2-бензойная кислота.

В другом варианте воплощения изобретения R³ означает замещенную или незамещенную гетероарильную группу (например, пиридил, хинолил, бензимидазолил, индолил, пиридазинил, пиразинил или 1,3,4-тиадиазолил). Примером замещенного бензимидазола является 2-этил-2H-бензимидазолил.

В другом варианте воплощения изобретения R³ означает арильную группу, конденсированную с (С₃-С₈)гетероциклоалкильной группой (например, 1,3-дигидро-бензимидазол-2-оном, 3,4-дигидро-1H-бензо[1,4]диазепин-2,5-дионом).

В другом варианте воплощения изобретения R³ означает замещенную или незамещенную (С₃-С₈)гетероциклоалкильную группу, конденсированную с замещенной или незамещенной арильной группой (например, 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин, 2,3-дегидробензо-1,4-оксазин, 2,3-дегидро-индол или дигидробензопирролодиазепин).

В другом варианте воплощения изобретения R³ означает замещенную или незамещенную (С₃-С₈)гетероциклоалкильную группу, конденсированную с замещенной или незамещенной арильной группой и с замещенной или незамещенной гетероарильной группой (например, дигидробензопирролодиазепин).

В другом варианте воплощения изобретения R³ означает замещенную или незамещенную алкильную группу (например, изопропил).

Согласно другому варианту воплощения изобретения заместители R² или R³ выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила, алкокси, циано, амино и галогена (например, метил, этил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, трет-бутокси, фенокси, хлор, фтор); где алкил, алкокси или арилокси являются необязательно замещенными галогеном (например, трифторметил, трифторметокси);

а также их изомеры и смеси для применения в качестве лекарственного средства.

Другой специфической подгруппой соединений формулы (I) являются соединения, имеющие формулу (I'), в соответствии с которой

А, В, R² и R³ имеют такие значения, как определено выше, и каждый

R¹ может быть независимо водородом или замещенным или незамещенным (С₁-С₆)алкилом.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения R¹ означает водород.

Специфической подгруппой формулы (I) и (I') являются соединения, имеющие формулы (Ia-Id), в соответствии с которыми

А, R² и R³ имеют такие значения, как определено выше, и

Z означает О или S.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I и соединений подгруппы формул (Ia)-(Id), содержащими остаток основания, такого как, например, первичный, вторичный или третичный амин или пиридильный остаток, являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как гидрохлоридная, гидробромидная, сульфатная или бисульфатная, фосфатная или гидрофосфатная, ацетатная, бенз