Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов

Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки:

Данная заявка заявляет приоритет и преимущество предварительной заявки США №60/894829, озаглавленной как «Способы получения и очистки и S(-) Прамипексол», поданной 14 марта 2007 г., и предварительной заявки США №60/894814, озаглавленной как «Способы энантиомерной очистки хиральных соединений», поданной 14 марта 2007 г., содержание которых полностью включено в этот документ путем ссылки.

Государственные капиталовложения: Не производятся

Стороны по совместному исследовательскому соглашению: Не применяются

Включение путем ссылки материала, представленного на компакт-диске: Не применяется

Предпосылки создания изобретения

1. Область техники, к которой относится изобретение: Не установлена

2. Описание предшествующего уровня техники

Соединение 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол представляет собой синтетическое аминобензотиазольное производное, (6S)-энантиомер которого, обычно известный как прамипексол и коммерчески доступный под торговым наименованием Mirapex®, представляет собой сильнодействующий дофаминовый агонист (агонист дофаминовых рецепторов) и, таким образом, имитирует эффекты дофамина как нейромедиатора. Также было показано, что прамипексол обладает как нейропротективной активностью, так и дофаминергической активностью предположительно через ингибирование перекисного окисления липидов, через нормализацию митохондриального метаболизма и/или через детоксификацию кислородных радикальных групп. Следовательно, прамипексол может иметь полезность в качестве ингибитора каскадов гибели клеток и потери жизнеспособности клеток, наблюдаемых при нейродегенеративных заболеваниях, и показан для лечения болезни Паркинсона, кластерных головных болей, синдрома усталых (беспокойных) ног и биполярного расстройства, где лишь небольшие ежедневные дозы, необходимые пациентам и переносимые пациентами, активизируют дофаминовые рецепторы. Кроме того, окислительный стресс может быть вызван увеличением кислородных и других свободных радикальных групп и связан с фатальным нейродегенеративным расстройством, амиотрофическим латеральным склерозом (ALS). ALS представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, в котором участвуют моторные нейроны коры головного мозга, стволовой части мозга и спинного мозга. Приблизительно 10% всех пациентов, страдающих ALS, представляют собой наследственные (семейные) случаи, 20% которых имеют мутации супероксиддисмутазного (SOD-1) гена. Фермент SOD-1 может играть решающую роль в патогенезе и в прогрессировании семейного амиотрофического латерального склероза (FALS). Недавние исследования также связывают преждевременную гибель нейронов, сопутствующую ALS, с мутировавшими митохондриальными генами, которые приводят к нарушениям функционирования путей получения энергии в митохондриях.

Нейропротекторная активность обоих энантиомеров прамипексола имеет типичные терапевтические дозы, которые, как полагают, находятся в диапазоне от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 1500 мг/день. Однако, для агонистического эффекта прамипексола на D₂-семейство дофаминовых рецепторов необходимы лишь терапевтические дозы, которые находятся в диапазоне между 0,5 и 5,0 мг/день, и имеются сообщения о нежелательных побочных реакциях, вызванных даже этими относительно низкими дозами. Например, ввод продукта Boehringer Ingelheim в Mirapex® устанавливает максимально переносимую дозу для людей 4,5 мг/день, и было показано, что доза прамипексола даже такая низкая, как 1,5 мг, вызывает сонливость у людей. Токсичность однократной дозы прамипексола после перорального введения была изучена на грызунах, собаках, обезьянах и людях. У грызунов смерть наступала при дозах 70-105 мг/кг и выше, что эквивалентно дозе для человека 7-12 мг/кг или приблизительно 500-850 мг для индивидуума весом 70 кг (~150 фунтов). У собак рвота возникала при 0,0007 мг/кг и выше, тогда как обезьяны показывали значительное возбуждение при 3,5 мг/кг. Для человеческих субъектов исходная однократная доза прамипексола более чем 0,20 мг была непереносимой. Все виды показывали признаки токсичности, соответствующие чрезмерным фармакодинамическим реакциям на прамипексол, что связано с дофаминергическим агонизмом.

Таким образом, клиническое применение прамипексола в качестве антиоксиданта, целенаправленного на митохондрии, маловероятно, поскольку высокие дозы, необходимые для нейропротективного действия или для антиокислительного действия/митохондриальной нормализации, не достижимы вследствие высокого сродства дофаминового рецептора, ассоциированного с (6S)-энантиомером. В противоположность тому, (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин является эффективным нейропротектантом, целенаправленным на митохондрии, который проявляет превосходные антиокислительные свойства при введении без нежелательных побочных эффектов. Таким образом, пациенты смогут переносить более высокие дозы (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, и будет возможным достижение больших концентраций в головном мозге, в спинном мозге и в митохондриях, что повысит степень, в которой могут быть снижены окислительный стресс и/или митохондриальная дисфункция. Нейропротективный эффект композиций этого раскрытия также может быть извлечен, по меньшей мере, частично из способности (6R)-энантиомера прамипексола предотвращать гибель нейрональных клеток посредством, по меньшей мере, одного из трех механизмов. Прежде всего, (6R)-энантиомер прамипексола может быть способен снижать образование реакционноспособных кислородных частиц в клетках с нарушенным получением энергии в митохондриях. Во вторых, (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин может частично восстанавливать сниженный потенциал митохондриальной мембраны, который имеет корреляцию с болезнью Альцгеймера, с болезнью Паркинсона, с болезнью Гантингтона и с амиотрофическим латеральным склерозом. В третьих, (6R)-энантиомер прамипексола может блокировать пути апоптотической гибели клеток, которые получаются по фармакологическим моделям болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Гантингтона, заболеваний, связанных с амиотрофическим латеральным склерозом, и митохондриального нарушения. Высокие дозы (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина, необходимые для достижения таких нейропротективных эффектов, как правило, требуют высокочистых препаратов (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина с учетом верхнего предела примеси (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина (0,5 мг - 5,0 мг).

Способы получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола с использованием реакции простого алкилирования были впервые описаны в патентах США №4843086 и 4886812. Были описаны другие варианты получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, которые включают восстановительное аминирование, а не простое алкилирование, и, соответственно, дают смесь R- и S-оптических изомеров без прямого средства для дополнительной очистки оптических изомеров. Эти известные способы для получения 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола являются дорогостоящими, трудоемкими и используют гидридные восстанавливающие агенты, которые несут в себе угрозы для обеспечения безопасности. Более того, в настоящее время нет известных способов для прямого синтеза чистого (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина из диамина. Следовательно, R-изомер должен быть синтезирован в виде смеси оптических изомеров, который очищают дорогостоящими и требующими больших затрат времени способами, в которых могут быть использованы другие «проблематичные» вещества. Кроме того, известные способы, включающие деаминирование, приводят к потере энантиомерной чистоты, а способы, полезные для разделения оптических изомеров из смесей, не достигают цели получения хирально и химически чистых препаратов R-энантиомера или S-энантиомера.

Краткое изложение сущности изобретения

Варианты осуществления изобретения, представленные в данном описании, относятся к способу получения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, включающему стадии: нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин общей формулы (1):

где

R₁ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, каждая из которых имеет 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом вышеупомянутые фенильные кольца могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена;

R₂ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;

R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-7 атомами углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом фенильное кольцо может быть замещено атомами фтора, хлора или брома;

R₄ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; и

по меньшей мере, один или R₁, R₂, R₃ или R₄ представляет собой водород в органическом растворителе; и

алкилсульфонат или алкилгалогенид в растворителе с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина.

В различных вариантах осуществления алкилсульфонат может иметь общую формулу (11):

где

R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу; и

Z представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу. В конкретных вариантах осуществления Х может представлять собой пропильную группу и в некоторых вариантах осуществления алкилсульфонат может представлять собой пропилсульфонат, выбранный из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций. В других вариантах осуществления алкилгалогенид может иметь общую формулу (12):

где

R' представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродов, или циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, аллильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода, или бензильную, хлорбензильную, фенильную или фенилалкильную группу; и

Х представляет собой любой галогенид, включающий, например, фтор, хлор, бром или йод.

В конкретных вариантах осуществления Х может представлять собой пропильную группу, и в некоторых вариантах осуществления алкилгалогенид может представлять собой пропилгалогенид, выбранный из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.

Хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин различных вариантов осуществления может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть хирально чистым, по меньшей мере, на приблизительно 99,9%.

Химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина различных вариантов осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,99%.

В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6R)-энантиомером, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой хирально очищенный (6R)-энантиомер, и в конкретных вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолом, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6S)-энантиомером, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин представляет собой хирально очищенный (6S)-энантиомер, и в некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть энантиомерно обогащен (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолом, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В дополнительных других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой смесь (6R)-энантиомера и (6S)-энантиомера с соотношением (6R)-энантиомера к (6S)-энантиомеру от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.

Растворитель в различных вариантах осуществления может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилфосфорного триамида или их смесей или их гидратов, но не ограничен этим.

В некоторых вариантах осуществления стадии нагревания, взаимодействия и выделения, каждая независимо, включают перемешивание. В других вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от около 50°С до около 125°С. В дополнительных других вариантах осуществления стадия нагревания может дополнительно включать добавление алкилсульфоната или алкилгалогенида к подогретому 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамину. В других дополнительных вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов, и в некоторых вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов алкилсульфоната или алкилгалогенида. В конкретных вариантах осуществления стадия взаимодействия может быть проведена в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования реакционной смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка, но не ограниченных этим, и способ некоторых вариантов осуществления может включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия.

Другие варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, включающий стадии нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин общей формулы (1):

где

R₁ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, каждая из которых имеет 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом вышеупомянутые фенильные кольца могут быть замещены 1 или 2 атомами галогена;

R₂ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-4 атомами углерода;

R₃ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-7 атомами углерода, циклоалкильную группу, имеющую 3-7 атомов углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, алканоильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, фенилалкильную или фенилалканоильную группу, имеющую 1-3 атома углерода в алкильной части, при этом фенильное кольцо может быть замещено атомами фтора, хлора или брома;

R₄ представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-4 атомами углерода, алкенильную или алкинильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода; и

по меньшей мере, один или R₁, R₂, R₃ или R₄ представляет собой водород в органическом растворителе;

добавления к подогретому раствору пропилсульфоната или пропилгалогенида с образованием реакционной смеси; и

взаимодействия реакционной смеси.

В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.

Хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин в различных вариантах осуществления может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин является хирально чистым, по меньшей мере, на приблизительно 99,9%.

Химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина различных вариантов осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина может составлять более чем приблизительно 99,99%.

В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может быть обогащен (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых других вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может быть обогащен (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамином, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может представлять собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может включать смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, и хирально очищенный замещенный 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамин может включать смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В конкретных вариантах осуществления смесь может представлять собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления энантиомерно обогащенная смесь может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина с соотношением (6R)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина к (6S)-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамину от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.

В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из полярного или органического растворителя и полярного или органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов. В других вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание. В дополнительных других вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть проведены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В других дополнительных вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В конкретных вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. Различные варианты осуществления могут дополнительно включать стадию выделения хирально очищенного замещенного 4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдиамина, и в некоторых вариантах осуществления выделение может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка. В конкретных вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида.

Различные варианты осуществления изобретения также включают хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный способом, включающим стадии нагревания раствора, содержащего энантиомерно обогащенный 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол и пропилгалогенид или пропилсульфонат с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола. В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, но не ограничен этим, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид может быть выбран из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.

В различных вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол является хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.

Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в различных вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.

В конкретных вариантах осуществления энантиомерно обогащенный 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу более чем приблизительно 2:1.

В некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.

В различных вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание, и в некоторых вариантах осуществления стадии нагревания и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В других вариантах осуществления способ может дополнительно включать охлаждение реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В дополнительных других вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому энантиомерно обогащенному 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу, и в некоторых вариантах осуществления стадия добавления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. В конкретных вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида. В других дополнительных вариантах осуществления стадия взаимодействия может быть проведена в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В дополнительных вариантах осуществления стадия выделения может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка, и высушивания осадка.

Различные варианты осуществления изобретения включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол в органическом растворителе; добавления к подогретому раствору пропилсульфоната или пропилгалогенида с образованием реакционной смеси; и взаимодействия реакционной смеси в течение вплоть до приблизительно 12 часов. В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат может быть выбран из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.

Способ различных вариантов осуществления может давать в результате хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, который является хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.

Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в некоторых вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в некоторых других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,99%.

В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В дополнительных других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В некоторых вариантах осуществления смесь представляет собой рацемическую смесь. В других вариантах осуществления смесь может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.

Органический растворитель вариантов осуществления может быть выбран из органического растворителя и органического растворителя, смешанного с водой, и в некоторых вариантах осуществления органический растворитель может быть выбран из этанола, 1-пропанола, н-бутанола, дигидрофурана, диметилформамида, диметила, диметилацетамида, гексаметилтриамида фосфорной кислоты или их смесей или гидратов.

В различных вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут включать перемешивание, и в некоторых вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С. В некоторых вариантах осуществления способ может дополнительно включать стадию охлаждения реакционной смеси до температуры приблизительно 25°С после стадии взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления могут быть добавлены от приблизительно 1,0 до приблизительно 2,0 молярных эквивалентов пропилсульфоната или пропилгалогенида, и стадия добавления в конкретных вариантах осуществления может быть осуществлена в течение вплоть до приблизительно 2 часов. В дополнительных других вариантах осуществления способ может включать стадию выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, и в некоторых вариантах осуществления выделение может включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка и высушивания осадка.

Варианты осуществления изобретения дополнительно включают способ получения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола, включающий стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол; медленного добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому раствору в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.

В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.

Химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола в различных вариантах осуществления может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в конкретных вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.

В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В других вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол представляет собой (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин. В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, и хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может представлять собой смесь (6R)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина и (6S)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамина. В некоторых таких вариантах осуществления смесь может представлять собой рацемическую смесь. В других таких вариантах осуществления смесь может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола и (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с соотношением (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола к (6S)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолу от более чем приблизительно 1:4 до приблизительно 4:1.

В конкретных вариантах осуществления стадии нагревания, взаимодействия и охлаждения, каждая независимо, могут включать перемешивание. В других вариантах осуществления стадия выделения может включать охлаждение смеси до температуры приблизительно 25°С, и в дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может включать перемешивание реакционной смеси в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов. В дополнительных других вариантах осуществления стадия выделения может дополнительно включать одну или более стадий, выбранных из фильтрования смеси с отделением осадка, промывания осадка, и высушивания осадка. В различных вариантах осуществления стадии нагревания, добавления и взаимодействия, каждая независимо, могут быть выполнены при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С, и в некоторых вариантах осуществления стадия взаимодействия может включать перемешивание реакционной смеси в течение вплоть до приблизительно 12 часов при температуре от приблизительно 50°С до приблизительно 125°С.

Некоторые варианты осуществления изобретения включают хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол, полученный способом, включающим стадии нагревания раствора, содержащего 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол; медленного добавления пропилгалогенида или пропилсульфоната к подогретому раствору в течение от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 2 часов с образованием реакционной смеси; взаимодействия реакционной смеси; и выделения хирально очищенного 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола.

В некоторых вариантах осуществления пропилсульфонат выбирают из н-пропилтозилата, н-пропилметоксисульфоната и их комбинаций, и в других вариантах осуществления пропилгалогенид выбирают из н-пропилбромида, н-пропилхлорида, н-пропилфторида, н-пропилйодида и их комбинаций.

В различных вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 97%. В некоторых вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол может быть хирально чистым, по меньшей мере, более чем на приблизительно 99%, и в других вариантах осуществления хирально очищенный 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол является хирально чистым, по меньшей мере, приблизительно на 99,9%.

В различных других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола может составлять более чем приблизительно 99,9%, и в других вариантах осуществления химическая чистота 2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазола составляет более чем приблизительно 99,99%.

В некоторых вариантах осуществления 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол может представлять собой смесь (6R)-2,6-диамино-4,5,6,7-тетра