Способ получения (2s,4s)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот

Способ получения (2s,4s)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот

Реферат

Изобретение относится к способу получения производных (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов ангиотензин конвертирующего фермента (АПФ).

Анализ патентных данных показал, что из числа серусодержащих ингибиторов АПФ наиболее активными являются соединения, отвечающие общей формуле (I):

где R₁=H или COAlk(Ar), R₂=H или Alk, A - остаток циклической альфа-аминокислоты (или ее эфира), n=1 или 2.

Первым среди препаратов такой серии был каптоприл - (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин (US 4,046,899; US 4,105,766; BE 861,454) (формула II):

Последующие исследования в поиске антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ были направлены на замену природной аминокислоты L-пролина в формуле (I) на синтетические циклические аминокислоты гетероциклического ряда. Среди них производные 1,3-оксазолидина (US 4,321,392), пиразолина (US 4,211,786; US 4,266,065), 1,3-тиазолидина (US 4,282,235; US 4,283,407), пипеколина (US 4,154,840; SU 1,838,298), хиназолина (US 4,537,967), индола (US 4,599,357), азепина и бензазепина (US 5,650,408; US 5,856,476).

Из указанной группы соединений наиболее близким к заявляемым соединениям по своей структуре является метиаприл-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота - эффективное средство, обладающее антигипертензивным действием (SU 1,838,298) (формула III):

Метиаприл является производным синтетической аминокислоты (6-метил-пипеколиновой) и индивидуальным оптическим изомером, что определяет технологические трудности при его производстве и существенно повышает стоимость самого препарата.

Технической задачей и положительным результатом заявляемого способа является поиск новых и доступных в синтетическом отношении потенциальных антигипертензивных веществ, ингибиторов АПФ, соединений общей формулы I, где в качестве фрагмента A используются производные 6-оксо-гексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты.

Найдено, что взаимодействие L-аспарагина с серией альдегидов RCH=O (где R - насыщенные алифатические, ароматические и жирноароматические заместители, содержащие от 4 до 8 атомов углерода) проходит при 25°C в течение 10-15 ч при смешении исходных реагентов в воде или в водно-метанольном растворе в присутствии эквивалентного количества гидроксида натрия или калия и приводит к образованию производных (2S,4S)-2-алкил-(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (IV) с выходами 80-95%.

Соединения (IV) в чистом виде не выделялись, а к их водным или водно-метанольным растворам добавлялся хлорангидрид 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты в количестве от 1:1 до 1:1.5 моль % от массы исходного L-аспарагина.

Ацилирование соединений (IV) хлорангидридом 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты проходит при 0-5°C в течение 1 ч и завершается через 5-10 ч при 25°C образованием (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот (V) с выходами 45-60%.

Положительным результатом предлагаемого способа является то, что конечный продукт получается оптически чистым, а в основе его синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения. Более подробно предлагаемый Способ раскрывается на следующих примерах.

Пример 1. К раствору 5 г L-аспарагина и 2.8 г KOH калия в 50 мл воды добавляют 3.45 г изовалерианового альдегида и смесь выдерживают при 20°C в течение 10 ч. Выход 2-изобутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты 90-95%. Спектр ЯМР ¹H (D₂O/KOD), м.д.: 0.92 д (6H, J=6.8 Гц, Me ₂CH), 1.52 м (2H, Me₂CHСH ₂), 1.81 м (1H, Me₂СHCH₂), 2.28-2.62 (2Н, ABX-система, J_AB=17.5 Гц, H-5), 3.56 д.д (1H, ABX-система, J_AX=11.5 Гц, J_BX=5.0 Гц H-4); 4.81 т (1H, J=6.0 Гц, H-2).

Пример 2. Аналогичен примеру 1, только вместо изовалерианового альдегида используют 4.25 г бензальдегида, а в качестве растворителя используют 50 мл смеси вода-метанол, 9:1. Выход 2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 85-90%. Спектр ЯМР ¹H (D₂O/KOD), м.д.: 2.38-2.65 (2H, ABX-система, J_AB=17.5 Гц, H-5), 3.62 д.д (1H, ABX-система, J_AX=12.0 Гц, J_BX=5.0 Гц H-4); 5.19 с (1H, H-2), 7.37-7.42 м (5H, Ar).

Пример 3. Аналогичен примеру 1, только вместо изовалерианового альдегида используют 5.35 г гидрокоричного альдегида, а в качестве растворителя используют 50 мл смеси вода-метанол, 4:1. Выход 2-(2-фенилэтил)-6-оксо-гексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 80-85%.

Пример 4. К раствору 2-изобутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 1, добавляют 2.8 г NaHCO₃ и смесь охлаждают до 0-5°C. При этой температуре к раствору добавляют 6.6 г хлорангидрида 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты. Смесь выдерживают при температуре 0-5°C в течение 1 ч, а затем при 20°C в течение 5 ч, нейтрализуют до pH 7 добавлением 0.1 М раствора HCl, органический слой экстрагируют этилацетатом, сушат Na₂SO₄, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток кристаллизуют добавлением смеси бензол-гексан, 1:1. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-изо-бутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 7.95 г (60%). Найдено, %: C, 50.94; H, 6.67; N, 8.52. C₁₄H₂₂N₂O₅S. Вычислено, %: C, 50.89; H, 6.71; N, 8.48. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), м.д.: 0.86 д (6H, J=6.5 Гц, Me ₂CH), 0.88 т (2H, J=6.7 Гц, Me₂CHCH ₂), 1.58 м (1H, Me₂CHCH₂), 2.30 с (3H, MeCO), 2.41-2.58 (2H, ABX-система, J_AB=16.0 Гц, H-5), 2.74 м (2H, CH₂CO), 2.98 м (2H, CH₂S), 4.81 д.д. (1H, ABX-система, J_AX=10.0 Гц, J_BX=5.0 Гц, H-4), 5.65 д.т (1H, J₁=7.0, J₂=5.1 Гц, H-2), 8.42 д (1H, J=5.1 Гц, NHCO), 12.51 уш. с (1H, COOH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), м.д.: 22.01, 22.93 (Me ₂CH), 24.02 (Me₂ CH), 24.09 (CH₂S), 30.61 (MeCO), 31.53 (C-5), 34.00 (CH₂CO), 44.37 (Me₂CHCH ₂), 51.63 (C-4), 59.64 (C-2), 167.52 (C-6), 170.09 (CH₂ CO), 172.88 (COOH), 195.65 (MeCO).

Пример 5. Аналогичен примеру 4, только вместо 6.6 г добавляется 10.0 г хлорангидрида 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты. Выход 3-(3-ацетил-тиопропионил)-2-изо-бутил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 8.25 г (65%). Добавление большего количества хлорангидрида не влияет на увеличение выхода целевого продукта.

Пример 6. Аналогичен примеру 4, только используется водно-метанольный раствор 2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 2 и перед экстракцией целевого продукта этилацетатом, метанол удаляют при пониженном давлении. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-фенил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 6.35 г (46%). Найдено, %: C, 54.79; H, 5.23; N, 8.04. C₁₆H₁₈N₂O₅S. Вычислено, %: C, 54.85; H, 5.18; N, 7.99. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), м.д.: 2.30 с (3H, MeCO), 2.38-2.55 (2H, ABX-система, J_AB=17.0 Гц, H-5), 2.97 м (2H, CH₂CO), 3.03 м (2H, CH₂S), 4.48 д.д (1H, ABX-система, J_AX=9.5 Гц, J_BX=6.0 Гц, H-4), 6.90 с (1H, H-2), 7.29-7.38 м (5H, Ar), 8.90 д (1H, J=5.6 Гц, NHCO), 12.39 уш. с (1H, COOH).

Пример 7. Аналогичен примеру 5, только используется водно-метанольный раствор 2-(2-фенилэтил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты, полученной по примеру 3. Выход (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-фенил-этил-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты - 7.5 г (50%). Найдено, %: C, 57.07; H, 5.90; N, 7.37. C₁₈H₂₂N₂O₅S. Вычислено, %: C, 57.13; H, 5.86; N, 7.40. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), м.д.: 1.83 м (2H, PhCH₂ CH ₂), 2.29 с (3H, MeCO), 2.47-2.61 м (2Н, ABX-система, J_AB=16.5 Гц, H-5), 2.74 м (2H, CH₂CO), 2.96 м (2H, PhCH ₂CH₂), 3.01 м (2H, CH₂S), 4.89 д.д (1H, ABX-система, J_AX=8.0 Гц, J_BX=5.5 Гц, H-4), 5.64 д.т (1H, J₁=7.2, J₂=5.0 Гц, H-2), 7.16-7. 28 м (5H, Ar), 8.48 д (1H, J=5.0 Гц, NHCO), 12.49 уш. с (1H, COOH).

Таким образом, положительный результат данного способа заключается в том, что конечные продукты являются оптически чистыми, а в основе их синтеза используются природные или коммерчески доступные соединения.

Способ получения (2S,4S)-3-(3-ацетилтиопропионил)-2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот, включающий ацилирование хлорангидридом 3-ацетилмеркаптопропионовой кислоты 2-алкил(арил)-6-оксогексагидропиримидин-4-карбоновых кислот, отличающийся тем, что в основе синтеза целевого продукта используют природную аминокислоту L-аспарагин и алифатические, ароматические или жирно-ароматические альдегиды, содержащие от 4 до 8 атомов углерода, при этом получают соединения формулы: где R=изо-C₄H₉, CH₂CH₂C₆H₅, C₆H₅, указанные в формуле заместители означают:изо-C₄H₉ - изобутил; CH₂CH₂C₆H₅ - фенилэтил; C₆H₅ - фенил.