Макролидные производные

Макролидные производные

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым макролидным производным, их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Предпосылки изобретения

Матриксная металлопротеиназа (далее обозначена как MMP) представляет собой цинк-зависимую эндопептидазу, которая функционирует внеклеточно (см. Непатентный документ 1). MMP расщепляет внеклеточный матрикс (EMC) (например, эластин, коллаген, желатин, ламинин и фибронектин), что является существенно важным, в основном, для сохранения структуры эластичных волокон или тканей in vivo в физиологических условиях, и обладает функцией, способствующей ремоделированию нормальной ткани или восстановлению поврежденной ткани. Кроме того, в физиологических условиях количество мРНК и белка или ферментативная активность MMP контролируются различными механизмами так, чтобы не было чрезмерного разложения внеклеточного матрикса. Что касается эндогенного ферментного ингибитора MMP, к настоящему времени известен тканевый ингибитор металлопротеиназы (TIMP).

С другой стороны, было известно, что в патологических условиях онкогенного ангиогенеза, хронического ревматоидного артрита, утолщения внутренней оболочки сосудов, атеросклероза сосудов, геморрагического инсульта, острого инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, аневризмы, раковых метастазов, респираторного дистресс-синдрома взрослых, астмы, интерстициального фиброза легких, хронического риносинусита, бронхита или хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) механизмы контроля активации MMP не работают, и состояние заболевания обостряется из-за избыточного разложения EMC (см. Непатентные документы 1 и 2). Следовательно, если контрольные механизмы против активации MMP можно было бы восстановить до нормального состояния, это было бы полезным для лечения вышеуказанных заболеваний.

MMP имеет изоферменты 20 типов или более. В частности, доказано, что мРНК, белок и активность MMP-9 (Желатиназа B), имеющая молекулярную массу 92 кДа, индуцируются при вышеуказанных заболеваниях. Известно, что MMP-9 не только расщепляет EMC, такой как коллаген типа IV и эластин, но также обостряет воспалительную ответную реакцию путем расщепления цитокинов (например, интерлейкина (IL)-1β, IL-8, фактора некроза опухоли (TGF)-β) с последующим усилением активности указанных цитокинов. Кроме того, MMP расщепляет эндогенные ингибиторы протеазы (например, ингибитор протеазы фактора ткани, α 1-антитрипсин и α 1-антихиморипсин), активирует каскады протеазы и, таким образом, еще более обостряет состояние заболевания.

Как правило, COPD представляет собой заболевание, характеризующееся обструктивным нарушением вентиляции, которое может быть вызвано бронхитом, эмфиземой или и тем и другим. В GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), который представляет собой международное руководство по лечению COPD, определено, что “COPD представляет собой заболевание, которое характеризуется ограничением потока вдыхаемого воздуха, которое не может быть полностью обратимым, и ограничение потока вдыхаемого воздуха обычно является прогрессирующим и связано с аномальным воспалительным ответом легкого на вредные частицы или газы”. Это дает основание предположить, что улучшение воспалительного ответа может привести к каузальной терапии.

Эмфизема при COPD представляет собой симптом, при котором стенки альвеол разрушаются и микроструктура альвеол становится полой. Эмфизема снижает скорость газообмена и эластическую тягу всего легкого, и в результате функция легкого подавляется. Было известно, что в развитии эмфиземы большое участие принимают MMP-9 и MMP-12, высвобождаемые из клеток-резидентов или вновь образующихся инфильтрующих воспалительных клеток в легком (например, альвеолярные макрофаги и нейтрофилы), которые активируются при курении, загрязнении воздуха, вредными газами или т.п. (см. Непатентный документ 3).

MMP-9 продуцируется и активируется в клетках, вовлеченных в эмфизему, таких как нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки, воспалительными стимулами, такими как TNF α (фактор некроза опухоли) и IL-1 (интерлейкин-1). Сообщалось о том, что количество MMP-9 у пациентов с COPD увеличивалось соответственно снижению легочной функции. (См. Непатентный документ 4)

Что касается существующей в настоящее время фармакотерапии, дилататоры дыхательных путей (антихолинергическое средство, агонист рецептора β2 и т.д.) имеют широкое клиническое применение, демонстрируя эффект улучшения QOL у пациентов, но все же они являются неудовлетворительными.

В качестве способа специфического снижения функций MMP-9, рассматривается способ ингибирования активности фермента и способ ингибирования продукции мРНК MMP-9 и белка, связанного с воспалительным ответом. Что касается ингибитора фермента, к настоящему времени были обнаружены некоторые соединения, известные из предшествующего уровня техники, которые были испытаны для онкогенного ангиогенеза, метастазов, хронического обструктивного легочного заболевания (COPD) или т.п. Однако они пока не используются на практике в качестве лекарственного средства. В частности, ингибитор фермента пока не используют на практике в качестве лекарственного средства, поскольку существуют опасения, связанные с побочными эффектами на скелетные мышцы при его продолжительном введении.

Что касается антибиотика, имеющего макролидный скелет (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин), были сообщения о противовоспалительной активности in vitro.

Кроме того, сообщалось, что рокситромицин обладает действием по ингибированию продукции MMP-9 (см. Непатентный документ 3), значение концентрации, обеспечивающей 50%-ное ингибирование (ИК50), составляет 10 мкМ или больше, но этого недостаточно для лекарственного средства, которое активно лечит вышеуказанные заболевания. Кроме того, поскольку рокситромицин обладает сильной антибактериальной активностью, возникают проблемы, такие как желудочно-кишечные расстройства с изменениями кишечной флоры, при его длительном введении, развитие резистентных бактерий и т.п. С этой точки зрения, применение макролидного производного, которое обладает антибактериальной активностью, для вышеуказанных заболеваний ограничено. А именно на самом деле нет каких-либо примеров полного разграничения антибактериальной активности от других типов активности, которые требуются (ингибирующая активность в отношении продукции MMP-9 или подобная активность).

Кроме того, известна область, в которой используют азитромицин для лечения нейтрофил-доминирующих неинфекционных воспалительных заболеваний, включая COPD (см. Патентный документ 1), но антибактериальная активность не была отдельно обособлена.

Есть сообщения о соединении, где происходит дериватизация гидроксигруппы в 2'-положении дезозамина, связанного с 5-положением антибиотика на основе эритромицина (см. Патентный документ 2 и Непатентный документ 6), но отсутствует какое-либо описание, касающееся отделения антибактериальной активности от ингибирующей активности в отношении продукции MMP-9.

Патентный документ 1: WO 02/087596

Патентный документ 2: Выложенная патентная заявка Японии № 55-151598

Непатентный документ 1: Circ. Res., 90:520-530 (2003)

Непатентный документ 2: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 28, 12-24 (2003)

Непатентный документ 3: Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 1, 437-446 (2002)

Непатентный документ 4: Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 602-609 (2002)

Непатентный документ 5: Mediator of Inflammation, 13, 313-319 (2004)

Непатентный документ 6: Heterocycles, Vol. 31, No. 2, 305-319 (1990)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в обеспечении макролидных производных, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена.

Средства решения задач

Авторы настоящего изобретения провели разносторонние исследования для определения макролидных соединений, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена. В прошлом исследования, связанные с дериватизацией антибиотиков на основе эритромицина, были сфокусированы на усилении антибактериальной активности. Исследования дериватизации, проведенные авторами настоящего изобретения, были сфокусированы на заместителе по дезозамину, связанному в 5-положении, который считается существенным для развития антибактериальной активности, в частности на гидроксигруппе в 2-положении, при этом исследования проводились ограниченно, в основном для получения пролекарства или введения защитной группы, из-за трудностей, связанных с ее химическим преобразованием. Соответственно, были обнаружены соединения, которые обладают сильной ингибирующей активностью в отношении продукции MMP-9 и у которых антибактериальная активность отдельно обособлена, таким образом, было создано настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение включает:

(1) соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

где двойная линия, включая пунктирную линию, представляет собой простую связь или двойную связь,

R¹ и R², каждый независимо, представляет собой

• атом водорода,

• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода”, где группа заместителей 1 включает атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, циклическую алкильную группу, содержащую 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, и аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода,

• алкильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, фталимидной группы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, морфолиногруппы, аралкилоксигруппы, содержащей от 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы и группы, представленной формулой:

-NHCO₂-(CH₂)_n-R³¹,

где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6, R³¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”,

• циклическую алкенильную группу, содержащую от 4 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из “оксогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,

• группу, представленную формулой:

-CO₂-(CH₂)_n-R³¹,

где n и R³¹ имеют значения, определенные выше,

• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,

• алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или

• арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, или

R¹ и R² представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:

-(CH₂)_p-Y-(CH₂)_q-,

где p и q, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, Y представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой:

-CR³⁹R⁴⁰-,

где R³⁹ и R⁴⁰, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, карбоксигруппу или алкоксикарбонильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода,

или группу, представленную формулой:

-NR²¹-,

где R²¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,

R³ представляет собой

• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, аралкилоксигруппы, содержащей от 7 до 12 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, гидроксигруппы, фталимидной группы, алкилсульфониламиногруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, метансульфонилоксигруппы, толуолсульфонилоксигруппы, арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, гетероарильной группы, незамещенной или замещенной 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, группы, представленной формулой:

-CO-N(-(CH₂)_l-R³⁶)-(CH₂)_m-R³²,

где l и m, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6, R³⁶ и R³², каждый независимо, представляет собой “атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, и группы, представленной формулой:

-NR⁴¹R⁴²,

где R⁴¹ и R⁴², каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или R⁴¹ и R⁴² представляют собой циклическую структуру, представленную формулой, которая образована вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан:

-(CH₂)_s-W-(CH₂)_t-,

где s и t, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, W представляет собой атом кислорода, группу, представленную формулой:

-CR⁴³R⁴⁴-,

где R⁴³ и R⁴⁴, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, карбоксигруппу или алкоксикарбонильную группу, содержащую 2 до 7 атомов углерода,

или группу, представленную формулой:

-NR⁴⁵-,

где R⁴⁵ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,

• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, оксогруппы и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”,

• арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из группы заместителей 1, или

• гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 группой(группами), выбранной из группы заместителей 1,

R⁴ представляет собой

• атом водорода,

• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, где группа заместителей 2 включает атом галогена, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, гидроксигруппу, цианогруппу, аминосульфонильную группу, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), и гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями),

• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2,

• алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, или

• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,

Z представляет собой группу, представленную формулой:

-CR⁵R⁶-,

группу, представленную формулой:

-C(=O)-,

группу, представленную формулой:

-C(=N-NH₂)-,

группу, представленную формулой:

-C(=N-OR¹²)-,

где R¹² представляет собой атом водорода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, винилкарбонильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями),

группу, представленную формулой:

-NR¹⁴-CH₂-,

где R¹⁴ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или бензилоксикарбонильную группу, и последний дефис обозначает связь с атомом углерода в 8-положении формулы (I),

или группу, представленную формулой:

-CH₂-NR¹⁴-,

где R¹⁴ имеет значение, определенное выше, и последний дефис обозначает связь с атомом углерода в 8-положении формулы (I),

один из R⁵ и R⁶ представляет собой атом водорода, тогда как другой представляет собой группу, представленную формулой:

-NR¹³R¹⁵,

где R¹³ и R¹⁵, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или R¹³ и R¹⁵ представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, образованное вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан,

или группу, представленную формулой:

-OR¹²,

где R¹² имеет значение, определенное выше,

R⁷ представляет собой атом водорода, при условии, что двойная линия, включая пунктирную линию, ограничена значением, представляющим собой двойную связь, гидроксигруппу или группу, представленную формулой:

-OR²²,

где R²² представляет собой “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую 2 до 6 атомов углерода, или алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода”, которая является незамещенной или замещена 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, оксогруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкенильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, алкинильной группы, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, цианогруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, гидроксигруппы, нитрогруппы, карбоксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, арильной группы и гетероарильной группы”,

R⁸ представляет собой атом водорода или гидроксигруппу,

R⁷ и R⁸ могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (II), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан:

где R³⁵ представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу, гетероарильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 гетероарильной группой (группами), замещенной 1-3 гетероарильной группой (группами), алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или аминогруппу, замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, которые замещены 1-3 арильной группой (группами) или гетероарильной группой (группами), или циклическую структуру, представленную формулой (III), которая образована вместе с атомами углерода, с которым каждый из них связан:

или R⁷, R⁸ и указанный выше Z вместе могут представлять собой циклическую структуру, представленную формулой (IV):

R⁹ представляет собой атом водорода,

R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу, группу, представленную формулой:

-OR²³,

где R²³ представляет собой арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), или гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями),

группу, представленную формулой:

-OCO-R²⁴,

где R²⁴ представляет собой циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, или группу, представленную формулой:

-(CH₂)_j-D-(CH₂)_k-R²⁵,

где D представляет собой связь, гетероатом или группу, представленную формулой:

-NHCO₂-,

R²⁵ представляет собой атом водорода, арильную группу, незамещенную или замещенную 1-5 необязательным заместителем (заместителями), гетероарильную группу, незамещенную или замещенную 1-3 необязательным заместителем (заместителями), циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце и быть замещенной 1-5 необязательной группой (группами), группу, представленную формулой:

-NR³⁷R³⁸,

где R³⁷ и R³⁸, каждый независимо, представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода или “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,

группу, представленную формулой:

-NHCOR³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:

-NHSO₂R³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, или группу, представленную формулой:

-NHCONHR³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, и j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6,

группу, представленную формулой:

-OCO₂R²⁴,

где R²⁴ имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:

-OCO-NR³⁷R³⁸,

где R³⁷ и R³⁸ имеют значения, определенные выше, или группу, представленную формулой (V):

где R²⁹ представляет собой атом водорода, R³⁰ представляет собой гидроксигруппу, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алканоилоксигруппу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, замещенную 1-3 аминогруппой (группами), незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, цианометилоксигруппу, аралкилоксигруппу, содержащую от 7 до 12 атома (атомов) углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную 1-3 гетероарильной группой (группами), или карбамоилоксигруппу, или R²⁹ и R³⁰ вместе могут образовывать оксогруппу,

R⁹ и R¹⁰ вместе могут образовывать оксогруппу,

A представляет собой атом кислорода или группу, представленную формулой:

-NMe-,

при условии, что исключается следующее: соединение, в котором R³ представляет собой бензильную группу или аллильную группу и А представляет собой атом кислорода, соединение, в котором R³ представляет собой метильную группу, R⁴ и R⁹ представляют собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R⁷ и R⁸ представляют собой гидроксигруппу, R¹⁰ представляет собой группу, представленную формулой (V), и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой 2-гидроксиэтильную группу, R³ представляет собой метильную группу, R⁴ представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -NMe-CH₂-, R⁷ и R⁸ представляют собой гидроксигруппу, R⁹ представляет собой атом водорода, R¹⁰ представляет собой гидроксигруппу и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R¹ представляет собой метильную группу, R² представляет собой 2-гидроксиэтильную группу, R³ представляет собой метильную группу, R⁴ представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -NMe-CH₂-, R⁷ и R⁸ представляют собой гидроксигруппу, R⁹ представляет собой атом водорода, R¹⁰ представляет собой группу, представленную формулой (V), R²⁹ представляет собой атом водорода, R³⁰ представляет собой гидроксигруппу и А представляет собой группу, представленную формулой -NMe-, соединение, в котором R¹ и R² представляют собой метильную группу, R³ представляет собой метильную группу, R⁴ представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R⁷ и R⁸ представляют собой гидроксигруппу, R⁹ представляет собой атом водорода, R¹⁰ представляет собой группу, представленную формулой (V), R²⁹ представляет собой атом водорода, R³⁰ представляет собой метоксигруппу и А представляет собой атом кислорода, и соединение, в котором R¹ и R² представляют собой метильную группу, R³ представляет собой аминофенильную группу, R⁴ представляет собой атом водорода, Z представляет собой группу, представленную формулой -C(=O)-, R⁷ и R⁸ представляют собой гидроксигруппу, R⁹ представляет собой атом водорода, R¹⁰ представляет собой группу, представленную формулой (V), R²⁹ представляет собой атом водорода, R³⁰ представляет собой метоксигруппу и А представляет собой атом кислорода.

(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте(1),

где двойная линия, включая пунктирную линию, представляет собой простую связь,

R⁴ представляет собой

• атом водорода,

• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, где группа заместителей 2 включает атом галогена, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, гидроксигруппу, цианогруппу, аминосульфонильную группу и “арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атома (атомов) углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, арильной группы, гетероарильной группы и нитрогруппы”,

• алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2,

• алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из группы заместителей 2, или

• алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода,

R¹² представляет собой атом водорода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена и аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода”, винилкарбонильную группу, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, или “арильную группу или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атомов углерода”, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,

R¹³ и R¹⁵, каждый независимо, представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, или “арильную группу или аралкильную группу, содержащую от 7 до 12 атома (атомов) углерода”, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, или R¹³ и R¹⁵ представляют собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, образованное вместе с атомом азота, с которым каждый из них связан,

R²³ представляет собой “арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,

R²⁴ представляет собой циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, незамещенную или замещенную 1-5 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, или группу, представленную формулой:

-(CH₂)_j-D-(CH₂)_k-R²⁵,

где D представляет собой связь, гетероатом или группу, представленную формулой:

-NHCO₂-,

R²⁵ представляет собой атом водорода, “арильную группу, гетероарильную группу или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может включать от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”, группу, представленную формулой:

-NR³⁷R³⁸,

где R³⁷ и R³⁸, каждый независимо, представляет собой атом водорода, аминогруппу, незамещенную или замещенную 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или “алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, арильную группу или гетероарильную группу”, незамещенную или замещенную 1-3 группой (группами), выбранной из “атома галогена, аминогруппы, незамещенной или замещенной 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, включая от 1 до 3 гетероатома (атомов) в кольце, гидроксигруппы, алкильной группы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода, и нитрогруппы”,

группу, представленную формулой:

-NHCOR³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, группу, представленную формулой:

-NHSO₂R³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, или группу, представленную формулой:

-NHCONHR³⁷,

где R³⁷ имеет значение, определенное выше, j и k, каждый независимо, представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 6.

(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (1) или (2),

где A представляет собой группу, представленную формулой:

-NMe-,

(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (3),

где R³ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, замещенную аминогруппой, которая является незамещенной или замещена 1 или 2 алкильными группами, содержащими 1-6 атом (атомов) углерода, или алкильной группой, содержащей 1-6 атом (атомов) углерода.

(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в пункте (3),

где R³ представляет собой метильную группу.

(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанное выше в любом из пунктов (3)-(5),

где R¹ и R², каждый независимо, представляет собой

• атом водорода,

• алкильную группу, содержащую 1-6 атом (атомов) углерода, незамещенную или замещенную 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из “арильной группы, незамещенной или замещенной 1-5 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, гетероарильной группы незамещенной или замещенной 1-3 заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей 1, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы, содержащей от 2 до 7 атомов углерода”,

• алкильную группу, содержащу