Лечение ожирения антагонистами мускаринового рецептора м1

Лечение ожирения антагонистами мускаринового рецептора м1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка притязает на преимущество Предварительной заявки США №60/805,066, поданной 16 июня 2006 и Предварительной заявки США №60/829,225, поданной 12 октября 2006, полные раскрытия которых включены в данное описание путем отсылки.

Заявление в отношении права на изобретение, сделанное при финансировании исследования и разработки из федерального бюджета

Неприменимо

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению ожирения и облегчению потери веса введением селективного антагониста M₁ мускаринового рецептора (M₁R) отдельно или в комбинации с антидепрессантом.

Уровень техники

Нейромедиатор ацетилхолин (ACh) взаимодействует с двумя типами рецепторов в мембранах эффекторных клеток: никотиновыми рецепторами (nAChR), которые являются лигандзависимыми ионными каналами, и мускариновыми рецепторами (mAChR), которые являются рецепторами, сопряженными с G белком. У млекопитающих идентифицировано пять подтипов mAChR, обозначаемых от M₁ до М₅. Мускариновый рецептор M₁ (M₁R) обнаружен и в центральной, и в периферической нервной системе, конкретно в коре головного мозга и симпатических ганглиях. Мускариновые эффекты, опосредованные M₁R, в большой степени были исследованы с помощью M₁R-селективных антагонистов, а в последнее время посредством создания M₁R-нулевых мышей.

Хотя в настоящее время не известны антагонисты mAChR, демонстрирующие абсолютную селективность к одному подтипу мускаринового рецептора, препараты пирензепин и телензепин проявляют высокое относительное сродство к M₁R и поэтому часто считаются M₁R-селективными. В Европе, Японии и Канаде для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки используется пирензепин. Телензепин был опробован в клинических испытаниях относительно тех же самых показаний. В терапевтических дозах они умеренно снижают секрецию кислоты желудочного сока и пепсина без ингибирования активности гладких мышц, как действуют неселективные антагонисты mAChR.

Существует некоторое количество оснований, позволяющих предположить, что подтип M₁R может быть вовлечен в определенные аспекты депрессивных расстройств и беспокойства. Прямая инъекция пирензепина в прилежащее ядро (центр удовольствия) в переднем мозге крыс приводит к увеличению времени плавания (обычная единица измерения антидепрессантной активности) в тесте принудительного плавания Порсолта (см. Chau, D.T., et al., Neuroscience, 2001, vol. 104, no. 3, pp.791-8). M₁R-нулевые мыши также показывают увеличенное время плавания в тесте плавания Порсолта, а также и увеличение общественных контактов в тесте «социального взаимодействия» (см. Miyakawa, Т., et al., J. Neurosci, 2001, vol. 21, no. 14, pp.5239-50).

В то время как пирензепин и телензепин являются структурно сходными с трициклическими антидепрессантами, такими как имипрамин, известно, что они оказывают психотропные эффекты при оральном приеме для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, в более ранних исследованиях на мышах и крысах систематическое введение пирензепина не смогло вызвать каких-либо поведенческих эффектов (см. Rogoz, Z., Skuza, G., Sowinska, H., Pol. J. Pharmacol Pharm, 1981, vol. 31, pp.615-26). Отсутствие подобных эффектов можно объяснить тем наблюдением, что пирензепин не обладает значительной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер у разных видов, включая грызунов и людей (см. Hammer, R., Koss, F.W., Scand. J. GastroenteroL, SuppL, 1979, vol. 14, no. 57, pp.1-6; Bymaster, F.P., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, vol. 267, no. 1, pp.16-24). По этой причине в вышеупомянутом исследовании влияния пирензепина в плавательном тесте Порсолта использовали прямую инъекцию вещества в мозг подопытных животных.

Другие также показали изменение метаболизма липидов и уменьшение жировых отложений в теле при использовании селективных антагонистов M₁R. См., например, Патент США №5,668,155. Однако было необходимо вводить антагонисты M₁R в заранее установленное время в течение 24-часового периода для достижения желаемых результатов. Более того, Bevan et al., Clinical Endocrinology (1991) 36:85-91 раскрывает введение пирензепина не страдающим ожирением пациентам и пациентам с ожирением, у которых был диагностирован инсулиннезависимый диабет (NIDDM). Bevan установил связь между временем введения пирензепина с временем приема пищи, но не раскрыл или не высказал предположения о способности пирензепина вмешиваться в липогенную чувствительность или о его применении в облегчении потери веса.

Существует необходимость в новых и эффективных лекарственных средствах для лечения ожирения и для облегчения потери веса. Настоящее изобретение предназначено для этой и других нужд.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет способы лечения ожирения, подавления аппетита, облегчения или способствования потере веса, облегчения или способствования сохранению желательного веса и предотвращения или уменьшения нежелательной прибавки веса введением терапевтически эффективного количества одного или больше селективных антагонистов M₁R. При применении настоящих способов один или больше селективных антагонистов M₁R могут быть введены без других фармакологических препаратов или в комбинации с другими фармакологическими препаратами, например с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста M₁R. В некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R могут быть введены совместно с одним или больше средствами от ожирения. В некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R, объединенных с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста M₁R, могут быть совместно введены с одним или больше средствами от ожирения.

Один или больше селективных антагонистов M₁R не нуждаются в том, чтобы их вводили в заранее установленное время в течение 24-часового периода. Эффективные результаты могут быть достигнуты без коррелирования введения одного или больше селективных антагонистов M₁R с пиком или самым низким уровнем в циркадном колебании гормона. Введение одного или больше селективных антагонистов M₁R не нуждается в коррелировании с конкретным временем суток или с приемом пищи. В некоторых вариантах осуществления введение одного или больше селективных антагонистов M₁R является назначенным на определенное время, для того чтобы коррелировать с приемом пищи, например до, во время или после приема пищи.

Соответственно, в первом аспекте изобретение предоставляет способы, способствующие потере веса или содействующие сохранению стабильного веса, способы, включающие введение индивидууму с ожирением или с избыточным весом, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или больше селективных антагонистов M₁R, для того чтобы осуществить потерю веса, посредством чего потеря веса стимулируется или обеспечивается сохранение стабильного веса.

В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R и одного или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R и одного или больше средств против ожирения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции содержат смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R, одного или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста M₁R и одного или больше средств против ожирения.

В другом аспекте изобретение предоставляет наборы, включающие смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R и одного или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста M₁R. В некоторых вариантах осуществления наборы включают смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R и одного или больше средств против ожирения. В некоторых вариантах осуществления наборы включают смесь терапевтически эффективных количеств одного или больше селективных антагонистов M₁R, одного или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, и одного или больше средств против ожирения.

Что касается вариантов для осуществления способов, фармацевтических композиций и наборов, в одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является выбранным из группы, состоящей из пирензепина, телензепина и их комбинаций. В одном варианте осуществления селективный антагонист M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер). В одном варианте осуществления селективный антагонист M₁R является пирензепином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R вводят без второго фармакологического препарата.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R вводят в комбинации или в сочетании с одним или больше антидепрессантами, помимо селективного антагониста M₁R. В одном варианте осуществления антидепрессант является выбранным из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина (SSRI) и селективного ингибитора обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI).

В одном варианте осуществления антидепрессант является SSRI. В одном варианте осуществления SSRI является выбранным из группы, состоящей из циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, пароксетина и сертралина. В одном варианте осуществления SSRI является выбранным из группы, состоящей из циталопрама, сертралина, пароксетина и флуоксетина.

В одном варианте осуществления антидепрессант является SNRI. В одном варианте осуществления SNRI является выбранным из группы, состоящей из милнаципрана, миртазапина, венлафаксина, дулоксетина, десвенлафаксина и сибутрамина. В одном варианте осуществления SNRI является венлафаксином.

Данные способы достигают эффективных результатов без требования введения средства от ожирения, например без необходимости введения препарата, снижающего аппетит. Однако в некоторых вариантах осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R вводят в комбинации с или в сочетании с одним или больше средствами против ожирения, например одним или больше препаратом, снижающим аппетит.

Кроме того, эффективные результаты могут быть достигнуты без назначенного на определенное время введения одного или больше селективных антагонистов M₁R. Совместное введение активных препаратов, включая антидепрессанты, средства против ожирения и препараты, снижающие аппетит, также дают эффективные результаты без назначенного на определенное время введения.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер), и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является флуоксетином (рацемический или оптический изомер).

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является флувоксамином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является сертралином или его S-энантиомером, золофтом.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является циталопрамом (или эсциталопрамом).

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является пароксетином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является венлафаксином (рацемический или оптический изомер).

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является десвенлафаксином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является дулоксетином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является сибутрамином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является милнаципраном.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является миртазапином.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и один или больше антидепрессантов, помимо селективного антагониста M₁R, является бупропионом.

В одном варианте осуществления один или больше селективных антагонистов M₁R является телензепином (рацемический или оптический изомер) и одно или больше средств против ожирения является фентермином.

В родственном аспекте изобретение предоставляет способы приготовления или применения медикамента для лечения ожирения, подавления аппетита, облегчения или способствования потере веса, облегчения или способствования сохранению желательного веса и предотвращения или снижения нежелательного привеса, медикамента, содержащего терапевтически эффективное количество одного или больше селективных антагонистов M₁R. Медикамент может также необязательно содержать один или больше антидепрессантов помимо селективного антагониста M₁R. Медикамент может также необязательно содержать одно или больше средств от ожирения. Варианты осуществления медикаментов являются такими, как описано здесь.

В некоторых вариантах осуществления способы и композиции изобретения включают комбинации фармакологических препаратов, изложенные здесь. В некоторых вариантах осуществления способы и композиции изобретения состоят по существу из комбинаций фармакологических препаратов, изложенных здесь.

Определения

Термин "страдающий ожирением" или "ожирение" относится к индивидууму, который имеет индекс массы тела (BMI) 30 кг/м² или больше вследствие избытка жировой ткани. Также ожирение может быть определено, исходя из содержания жира в теле: содержание жира в теле больше чем 25% для мужчины или содержание жира в теле больше чем 30% для женщины. "Патологически тучный" индивидуум имеет индекс массы тела больше чем 35 кг/м².

Термин "избыточный вес" относится к индивидууму, который имеет индекс массы тела 25 кг/м² или больше, но меньше чем 30 кг/м².

Термин "индекс массы тела" или "BMI" относится к измерению соотношения веса и роста, которое оценивает, соответствует ли вес индивидуума его росту. При использовании здесь индекс массы тела индивидуума вычисляют следующим образом: BMI = (фунты × 700) / (рост в дюймах)²

или BMI = (килограммы) / (рост в метрах)²

Термин "исходный вес тела" относится к весу тела, имеющемуся у индивидуума, в начале лечения.

При использовании здесь, "введение" означает оральное ("п/о") введение, введение как суппозитория, введение через местный контакт, внутривенное ("в/в"), внутрибрюшинное ("в/б"), внутримышечное ("в/м"), введение внутрь пораженных тканей, интраназальное или подкожное ("п/к") введение или имплантацию субъекту устройства с замедленным высвобождением, например осмотического мини-насоса. Введение выполняют любым путем, включая парентеральное и трансмукозальное (например, оральное, назальное, вагинальное, ректальное или чрескожное). Парентеральное введение включает, например, внутривенное, внутримышечное, внутриартериолярное, внутрикожное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрижелудочковое и внутричерепное введение. Другие способы доставки включают, но без ограничения, применение липосомальных рецептур, внутривенное вливание, трансдермальные пластыри и т.д.

Термины "системное введение" и "системно введенный" относятся к способу введения соединения или композиции млекопитающему для того, чтобы соединение или композиция доставлялась к местам в теле, включая места-мишени для фармацевтического действия, через систему кровообращения. Системное введение включает, но без ограничения, оральное, интраназальное, ректальное и парентеральное (т.е. иное, чем через пищеварительный тракт, такое как внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, чрескожное, подкожное) введение, с условием, что при использовании здесь системное введение не включает прямое введение в область мозга другими способами, чем через систему кровообращения, такими как интратекальная инъекция и внутричерепное введение.

Термин "совместно вводить" относится к одновременному присутствию двух активных веществ в крови индивидуума. Активные вещества, которые являются совместно введенными, могут быть доставленными одновременно или последовательно.

При использовании здесь термины "лечение" и "обработка" относятся к задержке начала, замедлению или обращению процесса (в противоположную сторону) или облегчению или предотвращению или болезни, или состояния, к которому термин применяется, или одного или больше симптомов такой болезни или состояния.

При использовании здесь термины "селективный антагонист мускаринового рецептора M₁" и "M₁R-селективный антагонист" относятся к антагонисту мускаринового ацетилхолинового рецептора, который показывает предпочтительное взаимодействие с подтипом M₁ мускаринового рецептора по сравнению с подтипами М₂ и М₃ мускаринового рецептора. Примеры M₁R-селективных антагонистов включают, но не ограничиваются, пирензепин и телензепин. Предпочтительное связывание не обязательно должно быть полным. Например, не смотря на сравнимое сродство для подтипов рецепторов M₁ и М₄, пирензепин классифицируют как M₁R-селективный антагонист.

Предпочтительное связывание M₁R-селективного антагониста можно измерить с помощью реакции конкурентного замещения. M₁R-селективный антагонист будет предпочтительно замещать известные M₁R-селективные лиганды (например, пирензепин и/или телензепин) по сравнению с известными М₂ (например, трипитрамин, химбацин, метоктрамин) и М₃ (например, дирифенацин, гексагидрозиладифенидол) селективными лигандами. Альтернативно, M₁R-селективный антагонист будет предпочтительно замещать неселективные мускариновые лиганды (например, хинуклидинил бензилат (QNB), N-метилскополамин (NMS)) из подтипа рецептора M₁ по сравнению с замещением неселективного мускаринового линганда из связывания с подтипами рецепторов М₂ и М₃. Относительные потенциальные возможности вытеснения радиомеченых конкурентов могут быть выражены в показателях концентрации, при которой 50% конкурента замещено (IC₅₀), или в показателях равновесной константы дисоциации (K_d). Значение IC₅₀ и/или равновесная константа диссоциации могут быть вычислены с помощью доступного программного обеспечения посредством ввода значений обнаруженного меченого лиганда в присутствии титрованных количеств немеченого тестового соединения (например, LIGAND (Munson, P.J., и Rodbard, D., Anal Biochem (1980) 107:220-39 или DATAPLOT, National Technical Information Services). M₁R-селективный антагонист будет иметь значение IC₅₀ или значение К_d для связывания с подтипом рецептора M₁, которое составляет по меньшей мере приблизительно в 3 раза меньше, предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 10 раз меньше и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 30 раз меньше, чем значение IC₅₀ или значение K_d для связывания с подтипами рецептора М₂ и М₃. Подходящие способы анализа радиолигандного связывания, использующие меченые NMS или QNB, раскрыты в Buckley, et al., Molecular Pharmacology (1989) 35:469-76 5 и Bolden, et al., JPharmacol Exp Ther. (1992) 260:576-80.

При использовании здесь термин "средство против ожирения" относится к фармацевтическому средству, первичное назначение которого влиять на потерю веса. Примеры средств против ожирения включают, но не ограничиваются, препараты, снижающие аппетит, агонисты дофамина, антагонисты Нз-гистамина, агонисты рецептора 5-НТ2с, агонисты бета-3 адренергического рецептора, агонисты холецистокинина, противоэпилептические средства, лептин, аналоги лептина и агонисты рецептора лептина, антагонисты и модуляторы рецептора нейропептида Y (NPY), агонисты рецептора пептида-YY (PYY), цилиарный нейротрофический фактор, агонисты бета-рецептора тироидного гормона, антагонисты каннабиоидного рецептора СВ1, антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона, ингибиторы панкреатической и желудочной липазы, агонисты рецептора меланокортина-4 и комбинации этого. При использовании здесь термин "средство против ожирения" специально исключает M₁R селективные мускариновые антагонисты и антидепрессанты.

При использовании здесь термин "препарат, снижающий аппетит" или "анорексический" взаимозаменяемо относится к фармацевтическому средству, главным предполагаемым эффектом которого является подавление аппетита. Препараты, снижающие аппетит, включают, но не ограничиваются, симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины хорошо известны и подробно рассматриваются, например, в Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11^th Ed., Brunton, Lazo и Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), Chapter 10, pp.237-263, которые таким образом включены в данное описание путем отсылки. При использовании здесь термины "препарат, снижающий аппетит" или "анорексический" специально исключает M₁R селективные мускариновые антагонисты и антидепрессанты.

При использовании здесь фраза "по существу состоящий из" относится к видам или разновидностям активных фармакологических средств, включенных в способ или композицию, а также к любым эксципиентам, неактивным в предполагаемой области применения способов или композиций. В некоторых вариантах осуществления фраза «по существу состоящий из» в явном виде исключает выполнение одного или более дополнительных активных веществ помимо M₁R-селективного антагониста и антидепрессанта. В некоторых вариантах осуществления дополнительные активные вещества, которые могут быть исключены, включают один или больше ингибитор пролактина, стимулятор пролактина, антагонист рецептора 5-НТ, агонист рецептора 5-НТ, антагонист рецептора NK-1 и/или ингибитор дипептидилпептидазы IV.

Термины "контролируемое высвобождение," "замедленное высвобождение," "отсроченное высвобождение" и "рассчитанное по времени высвобождение" имеют целью относиться взаимозаменяемо к любой рецептуре, содержащей лекарственное средство, в которой высвобождение лекарственного средства не является немедленным, т.е. при использовании рецептуры с "контролируемым высвобождением" оральное введение не приводит к немедленному высвобождению вещества в абсорбционный пул. Термины используются взаимозаменяемым образом с "непрямым высвобождением", как определено в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 21^st Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2006). Как обсуждалось здесь, непосредственное и ненепосредственное (непрямое) высвобождение могут быть определены кинетически отсылкой к следующему уравнению:

"Абсорбционный пул" означает раствор лекарственного средства, введенный в конкретное место абсорбции, и k_r, k_a и k_e являются константами скорости первого порядка для (1) высвобождения вещества из рецептуры, (2) абсорбции и (3) удаления соответственно. Для лекарственных форм с непосредственным высвобождением константа скорости для высвобождения вещества к_r является намного большей, чем константа скорости абсорбции k_a. Для лекарственных форм с не непосредственным высвобождением верным является противоположное, т.е., k_r<<k_a, так что скорость высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы является скорость-лимитирующей стадией в доставке лекарственного средства в область-мишень.

Термины "замедленное высвобождение" и "отсроченное высвобождение" используются в их обычном смысле, для обозначения рецептуры лекарственного средства, которая обеспечивает постепенное высвобождение вещества в течение продолжительного периода времени, например 12 часов или больше, и которая предпочтительно, хотя не необходимо, приводит по существу к устойчивым уровням вещества в крови в течение продолжительного периода времени.

При использовании здесь термин "задержанное высвобождение" относится к фармацевтическому препарату, который проходит через желудок незатронутым и растворяется в тонком кишечнике.

При использовании здесь "синергизм" или "синергический" взаимозаменяемым образом относится к совместным эффектам двух активных веществ, которые являются большими, чем их аддитивные эффекты. Синергизм также может быть достигнут посредством получения эффективного действия при комбинировании неэффективных доз двух активных веществ. Степень синергизма не зависит от статистической значимости.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 иллюстрирует действие телензепина (TZP) на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=9-10 на группу) внутрибрюшинно вводили телензепин в дозах 1,0 мг/кг, 3,0 мг/кг или 10,0 мг/кг, как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 15% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH.

Фигура 2 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного циталопрама (CIT) и совместно телензепина и циталопрама на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один циталопрам (25 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и циталопрам (25 мг/кг), как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "b показывает р<0,001 против CIT.

Фигура 3 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,001 против SRT. "b" показывает р<0,05 против TZP.

Фигура 4 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=10 на группу) орально вводили один телензепин (30 мг/кг), один сибутрамин (1,0 мг/кг) или совместно вводили телензепин (30 мг/кг) и сибутрамин (1,0 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. ** показывает р<0,01 против VEH. "аа" показывает р<0,01 против SBR.

Фигура 5 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 4 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули двух-трехмесячного возраста (n=11 на группу) вводили внутрибрюшинно один телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг), один венлафаксин (30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг) и венлафаксин (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 33% DMSO. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,01 против TZP. "b" показывает р<0,05 против VEN. "bb" показывает р<0,01 против VEN.

Фигура 6 иллюстрирует действие телензепина (TZP) на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=9-10 на группу) вводили внутрибрюшинно телензепин в дозах 1,0 мг/кг, 3,0 мг/кг или 10,0 мг/кг, как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 15% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH.

Фигура 7 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного циталопрама (CIT) и совместно телензепина и циталопрама на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один циталопрам (25 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и циталопрам (25 мг/кг), как описано в примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,01 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,001 против TZP. "b" показывает р<0,001 против CIT.

Фигура 8 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули трехмесячного возраста (n=10 на группу) внутрибрюшинно вводили один телензепин (3 мг/кг), один сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (3 мг/кг) и сертралин (10 мг/кг или 30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 37% DMSO. * показывает р<0,01 против VEH. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,001 против TZP. "b" показывает р<0,001 против SRT.

Фигура 9 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули четырехмесячного возраста (n=10 на группу) орально вводили один телензепин (30 мг/кг), один сибутрамин (1,0 мг/кг) или совместно вводили телензепин (30 мг/кг) и сибутрамин (1,0 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. *** показывает р<0,001 против VEH. "ааа" показывает р<0,001 против SBR.

Фигура 10 иллюстрирует действие одного телензепина (TZP), одного венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на общее потребление высоко жирной пищи голодными крысами в течение 24 часов. Самцам крыс линии Спраг-Доули двух-трехмесячного возраста (n=11 на группу) вводили внутрибрюшинно один телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг), один венлафаксин (30 мг/кг) или совместно вводили телензепин (1 мг/кг или 3 мг/кг) и венлафаксин (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 33% DMSO. ** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против TZP. "аа" показывает р<0,01 против TZP. "b" показывает р<0,05 против VEN. "bb" показывает р<0,01 против VEN.

Фигура 11 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), циталопрама (ОТ) и совместно телензепина и циталопрама на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного циталопрама (15 мг/кг) или совместно телензепина (3 мг/кг) и циталопрама (15 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "аа" показывает р<0,01 против CIT. "ааа" показывает р<0,001 против CIT. "b" показывает р<0,05 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.

Фигура 12 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), сертралина (SRT) и совместно телензепина и сертралина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного сертралина (15 мг/кг) или совместно введенных телензепина (3 мг/кг) и сертралина (15 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO (VEH1) или N-метил-2-пирролидон+DMSO+вода (1:2:2) ("NMP: DMSO: вода" или VEH2). * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против SRT. "аа" показывает р<0,01 против SRT. "ааа" показывает р<0,001 против SRT. "b" показывает р<0,05 против TZP. "bb" показывает р<0,01 против TZP. "bbb" показывает р<0,001 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.

Фигура 13 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), сибутрамина (SBR) и совместно телензепина и сибутрамина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцам крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) вводили орально один телензепин (1,0 мг/кг), один сибутрамин (0,3 мг/кг) или совместно введенные телензепин (1,0 мг/кг) и сибутрамин (0,3 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили воду. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. "а" показывает р<0,05 против SBR. "b" показывает р<0,05 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.

Фигура 14 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), венлафаксина (VEN) и совместно телензепина и венлафаксина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (3 мг/кг), одного велафаксина (30 мг/кг) или совместно введенных телензепина (3 мг/кг) и венлафаксина (30 мг/кг), как описано в Примерах ниже. Все активные вещества доставлялись в форме свободного основания. Контрольным крысам (VEH) вводили 10% DMSO. * показывает р<0,05 против VEH. ** показывает р<0,01 против VEH. *** показывает р<0,001 против VEH. "а" показывает р<0,05 против VEN. "аа" показывает р<0,01 против VEN. "ааа" показывает р<0,001 против VEN. "b" показывает р<0,05 против TZP. "bb" показывает р<0,01 против TZP. "bbb" показывает р<0,001 против TZP. Затененная площадь показывает интервал обработки.

Фигура 15 иллюстрирует действие хронического введения телензепина (TZP), фентермина (PUN) и совместно телензепина и фентермина на вес тела крыс при высокожирной диете. Самцы крыс линии Спраг-Доули приблизительно пятнадцатинедельного возраста (n=10 на группу) получали подкожное вливание одного телензепина (0,3 мг/кг), одного фентермина (4,0 мг/кг) или со