Биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам

Биологически доступная для перорального применения кофейная кислота, относящаяся к противоопухолевым лекарственным средствам

Иллюстрации

Показать все

Реферат

В данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке США № 60/744105, поданной 31 марта 2006, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Правительство США обладает правом на настоящее изобретение в силу финансирования Национальным институтом здравоохранения, грант под номером СА 101936.

В целом настоящее изобретение относится к лечению связанных с пролиферацией клеток заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Более конкретно, изобретение относится к кофейной кислоте и ее аналогам, полезным для лечения связанных с пролиферацией клеток заболеваний, таких как злокачественное новообразование, способам синтеза данных соединений и способам лечения, использующих данные соединения.

Соединение AG490 является ингибитором киназы, который ингибирует янус-киназу 2/переносчик сигнала и активатор транскрипции-3 (Jak2/STAT3) сигнального пути. AG490 принадлежит к группе соединений, определяемой родоначальным природным продуктом - кофейной кислотой и ее природными производными, подобным бензиловому эфиру кофейной кислоты.

Направленное ингибирование Jak2/STAT3-пути с помощью аналогов кофейной кислоты, таких как AG490, ингибирует рост опухолевых клеток и повышает восприимчивость к апоптическому стимулу, таким образом, ингибиторы данного пути, вероятно, представляют собой потенциальные лекарственные средства для лечения злокачественного новообразования (Catlett-Falcone et al, 1999; Alas and Bonavida, 2003; Burdelya et al, 2002). AG490 не может рассматриваться как лекарственная молекула из-за ее нестабильности в биологических матрицах (кровь, ткани и т.д.) и недостатка активности (Kondo et al, 2007; Burdelya et al, 2002; Meydan et al, 1996; Constantin et al, 1998). Опосредованная или непосредственная рецептором активация Jak2/STAT3-пути с помощью таких стимуляторов, как EGF, scr и IL-6 (многочисленных интерлейкинов и цитокинов), промотируя сохранение пролиферации и ангиогенеза опухолей человека (Bharti et al, Verma et al, Kerr et al), требует более активных и более стабильных ингибиторов, чем AG490, чтобы иметь потенциал в качестве противоопухолевых лекарственных средств.

Сигнальный путь Jak2/STAT3 участвует в развитии различных злокачественных новообразований. STAT3 конститутивно активируется в карциноме поджелудочной железы, мультиформной глиобластоме и плоскоклеточной карциноме головы и шеи, в числе прочих, и было показано, что его активация действует на экспрессию VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), ангиогенез, рост опухоли и метастаз in vivo. По этой причине STAT3 может быть превосходной мишенью для разработки лекарственного средства (Yu and Jove, 2004). В настоящее время не существует эффективных ингибиторов.

AG490, аналог кофейной кислоты, иногда называют тирфостином. В патенте США № 6426366 и публикации заявки на патент США 2003/0013748 описаны соединения, которые имеют структурную аналогию с AG490.

AG490, однако, обладает ограниченной активностью при исследовании на животных и должен применяться в высоких концентрациях (~50-100 мкМ) для достижения ингибирования Jak2/STAT3 передачи сигнала и противоопухолевых эффектов. Такая низкая активность AG490 является неудовлетворительной, чтобы служить основанием для клинического исследования данного соединения при лечении злокачественного новообразования (Burdelya et al, 2002; Meydan et al, 1996; Constantin et al, 1998). Таким образом, существует потребность в лекарственных средствах, которые проявляют сильное антипролиферативное действие посредством подобного механизма при низких терапевтических концентрациях.

В настоящем изобретении преодолеваются недостатки известного уровня техники путем обеспечения соединений, которые проявляют улучшенные фармакологические профили (например, биостабильность, биодоступность, повышенное проникновение в ткани, улучшенные фармакокинетики, увеличенную активность), если сравнивать с AG490 и другими соединениями, которые структурно родственны кофейной кислоте; данные соединения блокируют опосредованную IL-6 активацию Jak2/STAT3 при низких микромолярных концентрациях и тормозят связанную с ним последующую антиапоптотическую, ангиогенную и способствующую пролиферации передачу сигнала. Настоящее изобретение включает соединения, которые имеют применение в качестве противоопухолевых и/или химиотерапевтических лекарственных средств, способы синтеза данных соединений и способы применения данных соединений для лечения пациентов со злокачественным новообразованием.

В данном изобретении раскрыты соединения нового класса, которые ингибируют фосфорилирование Jak2 и STAT3 и многие связанные с ними последующие мишени. Они также эффективно ингибируют рост опухоли in vitro и in vivo. В отличие от AG490, соединения настоящего изобретения, например аналоги кофейной кислоты с циклоалкильными заместителями (см. ниже), проявляют высокую активность против различных видов злокачественного новообразования, включая опухоли поджелудочной железы, такие как Colo357-FG, опухоли мозга, такие как U87-MG, D54, U251, и линии стволовых опухолевых клеток мультиформной глиобластомы и опухолей головы и шеи, включая линии опухолевых клеток плоскоклеточной карциномы. Данные соединения ингибируют как IL-6, EGF стимулированную, так и конститутивную STAT3 активацию, подавляя экспрессию Bcl-2, Bcl-XL, сурвивина и Mcl-I и индуцируя апоптоз, все при низких микромолярных концентрациях.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям со структурной формулой, представленной в таблице 1.

Таблица 1

Примеры различных типов аналогов кофейной кислоты.

В некоторых аспектах изобретения химические структуры, представленные в таблице 1, можно охарактеризовать следующим образом: R₁ представляет собой -H или цианогруппу, и R₂ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₃-C₇циклоалкил; X₁ представляет собой галоген, и R₃ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₃-C₇циклоалкил, C₆-C₁₀арил или C₇-C₁₀аралкил; X₂ представляет собой галоген, и R₄ представляет собой гидрокси или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀ацилокси; X₃ представляет собой галоген или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси; R₅ представляет собой -H или цианогруппу, и R₆ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил, C₃-C₇циклоалкил, C₁-С₁₀ацилокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₀аралкил; X₄ представляет собой галоген или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси; R₇ представляет собой -H или цианогруппу; R₈ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил, C₃-С₇циклоалкил, C₁-С₁₀ацилокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₀аралкил; X₅ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси; R₉ представляет собой -H или цианогруппу; R₁₀ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил, C₃-С₇циклоалкил, C₁-С₁₀ацилокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₀аралкил; A представляет собой -C(O)- или -S(O₂)-; X₆ представляет собой галоген или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси; R₁₁ представляет собой гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил, C₃-С₇циклоалкил, C₁-С₁₀ацилокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₀аралкил; R₁₂ представляет собой циклододецил, имидазоил или циклогексенил; R₁₃ представляет собой -H или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил, C₃-С₇циклоалкил, C₁-С₁₀ацилокси, C₆-С₁₀арил или C₇-С₁₀аралкил; X₇ представляет собой галоген или гетероатом-замещенный или гетероатом-незамещенный C₁-С₁₀алкил или C₁-С₁₀алкокси; R₁₄ представляет собой

Другие аспекты настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые соли, гидраты, амин-N-оксиды, имин-N-оксиды, таутомеры и оптические изомеры соединений, описанных выше и на всем протяжении данного описания.

В определенных вариантах осуществления R₂ может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В дополнительных вариантах осуществления R₃ может представлять собой фенил, бензил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще дополнительных вариантах осуществления X₁ или X₂ может представлять собой -F, -Cl, -Br или -I. Кроме того, в дополнительных вариантах осуществления R₄ может представлять собой гидрокси, ацетокси или 2,2-диметилпропионилокси. Кроме того, в еще дополнительных вариантах осуществления X₃ или X₄ может представлять собой метокси, -F, -Cl, -Br или -I. В нескольких вариантах осуществления R₆ или R₈ может представлять собой метил или циклопропил. В определенных аспектах X₅ может представлять собой метил или ацетоксиметил.

Соединения, представленные в таблице 2, представляют собой конкретные примеры соединений, обеспечиваемых данным изобретением.

Таблица 2

Дополнительные примеры аналогов кофейной кислоты

Несколько соединений в таблице 2 представлены в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Изобретение обеспечивает все возможные стереоизомеры любого из соединений, представленных в таблице 2 выше, а также всех описанных в данном описании. В нескольких вариантах осуществления предоставленное соединение будет представлять собой один энантиомер, по существу свободный от других стереоизомеров. В других вариантах осуществления соединение будет представлять собой смесь различных стереоизомеров, где каждый стереоизомер имеет аналогичную молекулярную формулу. В определенных данных вариантах осуществления изобретение обеспечивает рацемическую смесь с данной молекулярной формулой.

В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение формулы:

где A представляет собой -C(O)- или -SO₂-. В определенных вариантах осуществления R₁ представляет собой циклододецил,

В нескольких из таких вариантов осуществления X₁, X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, алкил, алкоксил, ацетоксил, алкилацетоксил, -OH, тригалогенметил или -NO₂; Y₁ представляет собой галоген, -OH или -NO₂; и R₂ выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкиларила, галогена, водорода, -OH, -NO₂, простого тиоэфира, амино, -SH, или -NH₂; R₃ представляет собой

где Z₃ может представлять собой двухвалентный алкил; и где m₁ равен 1, 2, 3 или 4; и R₄ может представлять собой водород, -CN, замещенный амин, -CH₂S-алкил, алкил или -CH₂N₃. В нескольких из данных вариантов осуществления R₅ и R₆, каждый независимо, представляет собой

моносахарид, производное моносахарида, полисахарид, производное полисахарида, арил или аралкил; Z выбирают из группы, состоящей из -NH, -S- и -О-, и X₅ и X₆, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, высшего алкила, низшего алкила, циклоалкила, циклоарилалкила, аралкила, арила, алкоксила, гидроксила, гидроксилалкила, сложного алкилового эфира, сложный алкиловый эфир-алкила, алкилацетоксила или арилоксила; при условии, что если R₄ представляет собой -CN, замещенный амин, -CH₂S-алкил, алкил или -CH₂N₃, то R₁ выбирают из группы, состоящей из циклододецила,

В дополнительных вариантах осуществления R₃ представляет собой

где X₅ или X₆ представляет собой высший алкил, гидроксил, арил, алкоксил, арилоксил, циклоалкил, циклоарилалкил, аралкил, сложный алкиловый эфир, сложный алкиловый эфир-алкил, алкилацетокси или арилоксил.

В конкретных вариантах осуществления Z₃ может представлять собой -C₂H₄-. В нескольких примерах X₁, X₂, X₃ и X₄, каждый независимо, представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH₃, метокси или алкилацетоксил. В дополнительных вариантах осуществления X₅ или X₆ независимо представляет собой водород, циклопропил, циклобутил, -CH₃, -CH₂OH, циклопентил, -CH₂OAc, -CH₂OC(O)C(CH₃)₃, -CH₂C₆H₅, циклогексил или арил.

В других вариантах осуществления R₅ представляет собой аралкил, имеющий структуру:

и

арил, имеющий структуру:

где m равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, и где X₅ и X₆, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, и где R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁, каждый независимо, выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, алкокси, -OH, тригалогенметила и -NO₂.

Способ лечения связанного с пролиферацией клеток заболевания, включающий введение субъекту количества первого соединения, эффективного для лечения связанного с пролиферацией клеток заболевания, где первое соединение представляет собой кофейную кислоту, бензиловый эфир кофейной кислоты или одно из соединений по настоящему изобретению, такое как соединение согласно таблице 1 или соединение, представленное в таблице 2.

В другом аспекте настоящее изобретение касается способа лечения связанного с пролиферацией клеток заболевания, включающего введение терапевтически значимого количества первого соединения по настоящему изобретению субъекту. Субъектом может быть млекопитающее, и млекопитающим может быть человек. Первое соединение может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или наполнитель. Связанное с пролиферацией клеток заболевание может представлять собой злокачественное новообразование. Злокачественное новообразование может представлять собой меланому, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак легкого, гепатокарциному, ретинобластому, астроцитому, глиобластому, лейкоз, рак крови, мозга, кожи, глаза, языка, десны, нейробластому, рак головы, шеи, молочной железы, поджелудочной железы, почки, кости, тестикулярный рак, рак яичника, мезотелиому, рак шейки матки, желудочно-кишечного тракта, лимфому, рак толстой кишки или мочевого пузыря.

Связанное с пролиферацией клеток заболевание может представлять собой ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, остеоартрит, лейомиому, аденомы, липомы, гемангиомы, фибромы, окклюзию сосуда, рестеноз, атеросклероз, пренеопластическое поражение, карциному in situ, внутриротовую волосистую лейкоплакию или псориаз и различные формы псориаза, включая псориатический артрит, другие воспалительные состояния кожи, такие как крапивница, экзема, атопический дерматит, анулярная гранулема, ангиома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, злокачественная меланома, себорейный дерматит, розовые угри, другие сверхактивные аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный артрит, хронический активный гепатит, тиреоидит Хашимото, волчанка, заболевания соединительной ткани, смешанные заболевания соединительной ткани и воспалительные заболевания нервной системы, такие как воспалительный лейкоэнцефалит.

В определенных вариантах осуществления активация STAT3 уменьшается в клетках субъекта. В клетках субъекта может снижаться экспрессия c-myc. Первое соединение может вводиться в комбинации с терапевтически значимым количеством второго соединения. Второе соединение может представлять собой соединение против злокачественного новообразования. Первое соединение может вводиться в комбинации с хирургической операцией, лучевой терапией или генной терапией.

Любой вариант осуществления, обсуждаемый в данном описании в отношении одного аспекта изобретения, равным образом применяется к другим аспектам изобретения, если не указано конкретно.

Используемый в данном описании термин «приблизительно» указывает, что величина включает стандартное отклонение ошибки для прибора или способа, используемого для определения величины. При использовании термина «или» в формуле изобретения подразумевается «и/или», если только прямо не указано, что относится к только одному варианту или варианты являются взаимоисключающими, хотя раскрытие говорит в пользу того, что определение относится только к одному варианту и к «и/или». Используемое сочетание со словом «содержащий» или другими словоформами в формуле изобретения, подразумевается «один или более», если не указано конкретно. Термины «содержать», «иметь» и включать» являются допускающими изменения глаголами-связками. Любые формы и время одного или нескольких из данных глаголов, такие как «содержит», «содержащий», «имеет», «имеющий», «включать» и «включающий» также являются допускающими изменения. Например, любой способ, который «содержит», «имеет» или «включает» одну или несколько стадий, не ограничивается тем, что имеет только одну или несколько таких стадий, а также охватывает другие не указанные стадии. Аналогично, любое средство, которое «содержит», «имеет» или «включает» одну или несколько характерных черт, не ограничивается тем, что имеет только одну или несколько таких характерных черт, а также охватывает другие не указанные характерные черты.

Термины «ингибирующий», «уменьшающий» или «предотвращающий» или любые варианты данных терминов, когда используются в формуле изобретения и/или описании, включают любое измеримое снижение или полное ингибирование для достижения желаемого результата.

Термин «эффективный», как термин, используемый в описании и/или формуле изобретения, подразумевает достаточный для достижения желаемого, ожидаемого или предполагаемого результата.

Как используется в данном описании, «преимущественно один энантиомер или по существу свободный от других оптических изомеров» подразумевает, что соединение содержит по меньшей мере 95% одного энантиомера или, более предпочтительно, по меньшей мере 98% одного энантиомера или, наиболее предпочтительно, по меньшей мере 99% одного энантиомера.

Другие объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из последующего подробного описания. Следует понимать, однако, что подробное описание и любые конкретные представленные примеры, хотя и показывающие конкретные варианты осуществления изобретения, даны только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации, не отходя от сущности и объема изобретения, станут очевидными специалисту в данной области из данного детального описания.

Следующие чертежи составляют часть настоящего описания и включены для дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Изобретение может быть более понято по соотнесению с одним или несколькими из данных чертежей в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленных в данном описании.

Фиг.1: Ингибирование конститутивно активируемого STAT3 в клетках Colo357-FG с помощью WP1066 и WP1193. Вестерн-блоттинги фосфорилированного STAT3 по Tyr705 и общего STAT3.

Фиг.2: Кривая доза-эффект для WP1193 в присутствии различных линий клеток. Величины представляют собой среднее±стандартное отклонение трех экспериментов.

Фиг.3: Кривая доза-эффект для WP1145 в присутствии различных линий клеток.

Фиг.4: Кривая доза-эффект для WP1163 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.5: Кривая доза-эффект для WP1164 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.6: Кривая доза-эффект для WP1164 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.7: Кривая доза-эффект для WP1166 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.8: Кривая доза-эффект для WP1167 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.9: Кривая доза-эффект для WP1168 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.10: Кривая доза-эффект для WP1169 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.11: Кривая доза-эффект для WP1229 в присутствии линий клеток U87 и FG.

Фиг.12: Кривая доза-эффект для WP1229 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.13: Кривая доза-эффект для WP1146 в присутствии линии клеток U87. Величины представляют собой среднее±стандартное отклонение трех экспериментов.

Фиг.14: Кривая доза-эффект для WP1267 в присутствии линии клеток Colo357-FG. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.15: Кривая доза-эффект для WP1267 в присутствии линии клеток U87. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.16: Кривая доза-эффект для WP1268 в присутствии линии клеток Colo357-FG. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.17: Кривая доза-эффект для WP 1268 в присутствии линии клеток U87. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.18: Кривая доза-эффект для WP1269 в присутствии линии клеток U87. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.19: Кривая доза-эффект для WP1269 в присутствии линии клеток Colo357-FG. Величины представляют собой среднее±ст.откл. (планки погрешностей) трех экспериментов.

Фиг.20: Кривая доза-эффект для WP1282 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.21: Кривая доза-эффект для WP 1282 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.22: Кривая доза-эффект для WP1283 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.23: Кривая доза-эффект для WP1283 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.24: Кривая доза-эффект для WP1284 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.25: Кривая доза-эффект для WP1284 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.26: Кривая доза-эффект для WP1285 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.27: Кривая доза-эффект для WP1285 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.28: Кривая доза-эффект для WP1286 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.29: Кривая доза-эффект для WP1286 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.30: Кривая доза-эффект для WP1293 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.31: Кривая доза-эффект для WP1293 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.32: Кривая доза-эффект для WP 1302 в присутствии линии клеток U87.

Фиг.33: Кривая доза-эффект для WP1302 в присутствии линии клеток Colo357-FG.

Фиг.34: Соединение WP1193 более активно, чем WP 1066, ингибирует фосфорилирование STAT3. График демонстрирует зависимость выживаемости (% от контроля) от концентрации в микромолярных единицах.

I. Настоящее изобретение

Предшествующие исследования продемонстрировали, что цитокиновые пути, которые активируют факторы транскрипции (например, NF-kB, STAT3), не регулируются или активируются посредством генетических повреждений или аутокринных/паракринных механизмов в разнообразных типах опухолей (Hallek et al., 1998; Hideshima et al., 2002). Данные пути вносят вклад в онкогенность и развитие злокачественного новообразования. В настоящем изобретении были синтезированы новые соединения, и с помощью in vitro-скрининга было обнаружено, что данные соединения могут блокировать опосредованную IL-6 активацию STAT3 при низких концентрациях (~1 мкM). По сравнению с AG490 данные соединения являются значительно более активными (в 20-50 раз) в клетках опухоли в отношении ингибирования Jak2/STAT3-сигнального пути в обработанных IL-6 клетках. Данные соединения также индуцируют апоптоз в большом диапазоне солидных и гематологических опухолевых клеток при концентрациях, которые соответствуют их ингибирующей активности Jak2/STAT3-пути. В настоящем изобретении раскрываются соединения, которые инактивируют гены и сигнальные пути, важные для выживаемости и развития опухолевой клетки, и данные соединения могут использоваться одни или в комбинации с другими агентами для лечения злокачественного новообразования.

II. Химические определения

Используемый в данном описании термин «амино» означает -NH₂; термин «нитро» означает -NO₂; термин «галоген» обозначает -F, -Cl, -Br или -I; термин «меркапто» означает -SH; термин «циано» означает -CN; термин «силил» означает -SiH₃, и термин «гидрокси» означает -OH.

«Алкан» относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду, в большинстве случаев имеющему общую формулу C_nH_2n+2. «Алкил» относится к одновалентной группе, полученной из алкана при отщеплении атома водорода от любого атома, соответственно имеющей формулу -C_nH_2n+1 в большинстве случаев. Алкильные группы либо с неразветвленной (нормальной), либо с разветвленной цепью могут быть замещены дополнительной ациклической алкильной, циклоалкильной или циклической алкильной группами. Алкильная группа может быть гетероатом-замещенной или гетероатом-незамещенной, см. ниже. Предпочтительно, алкильная группа имеет 1-12 атомов углерода. Более предпочтительно, она представляет собой низший алкил, имеющий 1-7 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атомов углерода. Высший алкил имеет 8 или более атомов углерода. «Двухвалентный алкил» относится к двухвалентной группе, полученной из алкана при отщеплении двух атомов водорода либо от одного и того же атома углерода (например, метилeн, этилиден, пропилиден), либо от различных атомов углерода (например -C₂H₄-).

«Циклоалкан» относится к насыщенным моноциклическим углеводородам с боковыми цепями или без них.

«Циклоалкил» относится к одновалентной группе, полученной из циклоалкана при отщеплении атома водорода от кольцевого атома углерода.

Термин «гетероатом-замещенный», когда используется для изменения класса органических радикалов (например, алкил, арил, ацил и т.д.), означает, что один или более одного атома водорода данного радикала заменено гетероатомом или содержащей гетероатом группой. Примеры гетероатомов и содержащих гетероатом групп включают гидрокси, циано, алкокси, =О, =S, -NO₂, -N(CH₃)₂, амино или -SH. Конкретные замещенные гетероатомом органические радикалы определены более подробно ниже.

Термин «гетероатом-незамещенный», когда используется для изменения класса органических радикалов (например, алкил, арил, ацил и т.д.), означает, что ни один из атомов водорода данного радикала не является замененным гетероатомом или содержащей гетероатом группой. Замещение атома водорода атомом углерода или содержащей только атомы углерода и водорода группой не является достаточным для получения гетероатом-замещенной группы. Например, группа -C₆H₄C≡CH является примером незамещенной гетероатомом арильной группы, в то время как -C₆H₄F является примером гетероатом-замещенной арильной группы. Конкретные гетероатом-замещенные органические радикалы определены более подробно ниже.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nалкил» относится к алкилу, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, все из которых являются неароматическими, 3 или более атомов водорода и ни одного гетероатома. Например, гетероатом-незамещенный C₁-C₁₀алкил имеет 1-10 атомов углерода. Группы -CH₃, циклопропилметил, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ и -CH₂C(CH₃)₃, все являются примерами гетероатом-незамещенных алкильных групп.

Термин «гетероатом-замещенный C_nалкил» относится к алкилу, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, все из которых являются неароматическими, 0, 1 или более одного атома водорода и по меньшей мере один гетероатом, где каждый гетероатом независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Например, гетероатом-замещенный C₁-C₁₀алкил имеет 1-10 атомов углерода. Следующие группы являются примерами гетероатом-замещенных алкильных групп: трифторметил, -CH₂F, -CH₂Cl, -CH₂Br, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₂CH₃, -CH₂OCH(CH₃)₂, -CH₂OCH₂CF₃, -CH₂OCOCH₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, -CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂NHCH₂CH₂CH₃, -CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂OCH(CH₂)₂, -CH₂NHCH(CH₂)₂, -CH₂CH₂NHCH(CH₂)₂, -CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂F, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂Br, -CH₂CH₂I, -CH₂CH₂OH, CH₂CH₂OCOCH₃, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCH₂CH₃, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂, -CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃ и -CH₂Si(CH₃)₃.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nциклоалкил» относится к циклоалкилу, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, все из которых являются неароматическими, 3 или более атомов водорода и ни одного гетероатома. Например, гетероатом-незамещенный C₃-C₁₀циклоалкил имеет 3-10 атомов углерода. Группы -CH(CH₂)₂(циклопропил), циклобутил, циклопентил и циклогексил, все являются примерами гетероатом-незамещенных циклоалкильных групп.

Термин «гетероатом-замещенный C_nциклоалкил» относится к циклоалкилу, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, все из которых являются неароматическими, 0, 1 или более одного атома водорода и по меньшей мере один гетероатом, где каждый гетероатом независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Например, гетероатом-замещенный C₃-C₁₀циклоалкил имеет 3-10 атомов углерода.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nалкенил» относится к радикалу, имеющему линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую структуру, в дополнение, имеющему по меньшей мере одну неароматическую углерод-углеродную двойную связь, но ни одной углерод-углеродной тройной связи, в сумме n атомов углерода, три или более атома водорода и ни одного гетероатома. Например, гетероатом-незамещенный C₂-C₁₀алкенил имеет 2-10 атомов углерода. Гетероатом-незамещенные алкенильные группы включают -CH=CH₂, -CH=CHCH₃, -CH=CHCH₂CH₃, -CH=CHCH₂CH₂CH₃, -CH=CHCH(CH₃)₂, -CH=CHCH(CH₂)₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃, -CH₂CH=CHCH(CH₃)₂, -CH₂CH=CHCH(CH₂)₂ и -CH=CH-C₆H₅.

Термин «гетероатом-замещенный C_nалкенил» относится к радикалу, имеющему один неароматический атом углерода как место присоединения по меньшей мере одной неароматической углерод-углеродной двойной связи, но ни одной углерод-углеродной тройной связи, в дополнение, имеющему линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую структуру, кроме того, имеющему в сумме n атомов углерода, 0, 1 или более одного атома водорода и по меньшей мере один гетероатом, где каждый гетероатом независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Например, гетероатом-замещенный C₂-C₁₀алкенил имеет 2-10 атомов углерода. Группы -CH=CHF, -CH=CHCl и -CH=CHBr, все являются примерами гетероатом-замещенных алкенильных групп.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nалкинил» относится к радикалу, имеющему линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую структуру, в дополнение, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, в сумме n атомов углерода, по меньшей мере один атом водорода и ни одного гетероатома. Например, гетероатом-незамещенный C₂-C₁₀алкинил имеет 2-10 атомов углерода. Группы -C≡CH, -C=CCH₃ и -C≡CC₆H₅ являются примерами гетероатом-незамещенных алкинильных групп.

Термин «гетероатом-замещенный C_nалкинил» относится к радикалу, имеющему один неароматический атом углерода как место присоединения по меньшей мере одной неароматической углерод-углеродной тройной связи, в дополнение, имеющему линейную или разветвленную, циклическую или ациклическую структуру и имеющему в сумме n атомов углерода, 0, 1 или более одного атома водорода и по меньшей мере один гетероатом, где каждый гетероатом независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Например, гетероатом-замещенный C₂-C₁₀алкинил имеет 2-10 атомов углерода. Группа -C≡CSi(CH₃)₃ является примером гетероатом-замещенной алкинильной группы.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nарил» относится к радикалу, имеющему один атом углерода как место присоединения, где атом углерода является частью структуры ароматического кольца, содержащего только атомы углерода, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, 5 или более атомов водорода и ни одного гетероатома. Например, гетероатом-незамещенный C₆-C₁₀арил имеет 6-10 атомов углерода. Примеры гетероатом-незамещенных арильных групп включают фенил, метилфенил, (диметил)фенил, -C₆H₄CH₂CH₃, -C₆H₄CH₂CH₂CH₃, -C₆H₄CH(CH₃)₂, -C₆H₄CH(CH₂)₂, -C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃, -C₆H₄CH=CH₂, -C₆H₄CH=CHCH₃, -C₆H₄C=CH, -C₆H₄C=CCH₃, нафтил, хинолил, индолил и радикал, полученный из бифенила. Термин «гетероатом-незамещенный арил» включает карбоциклические арильные группы, биарильные группы и радикалы, полученные из полициклических конденсированных углеводородов (PAH).

Термин «гетероатом-замещенный C_nарил» относится к радикалу, имеющему либо один ароматический атом углерода, либо один ароматический гетероатом как место присоединения, в дополнение, имеющему в сумме n атомов углерода, по меньшей мере один атом водорода и по меньшей мере один гетероатом, кроме того, где каждый гетероатом независимо выбирают из группы, состоящей из N, O, F, Cl, Br, I, Si, P и S. Например, гетероатом-незамещенный C₆-C₁₀гетероарил имеет 6-10 атомов углерода. Термин «гетероатом-замещенный арил» включает гетероарильные и гетероциклические арильные группы. Он также включает все группы, полученные из следующих соединений, включающих: пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, триазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримид и подобные. Дополнительные примеры гетероатом-замещенных арильных групп включают группы: -C₆H₄F, -C₆H₄Cl, -C₆H₄Br, -C₆H₄I, -C₆H₄OH, -C₆H₄OCH₃, -C₆H₄OCH₂CH₃, -C₆H₄OCOCH₃, -C₆H₄OC₆H₅, -C₆H₄NH₂, -C₆H₄NHCH₃, -C₆H₄NHCH₂CH₃, -C₆H₄CH₂Cl, -C₆H₄CH₂Br, -C₆H₄CH₂OH, -C₆H₄CH₂OCOCH₃, -C₆H₄CH₂NH₂, -C₆H₄N(CH₃)₂, -C₆H₄CH₂CH₂Cl, -C₆H₄CH₂CH₂OH, -C₆H₄CH₂CH₂OCOCH₃, -C₆H₄CH₂CH₂NH₂, -C₆H₄CH₂CH=CH₂, -C₆H₄CF₃, -C₆H₄CN, -C₆H₄C=CSi(CH₃)₃, -C₆H₄COH, -C₆H₄COCH₃, -C₆H₄COCH₂CH₃, -C₆H₄COCH₂CF₃, -C₆H₄COC₆H₅, -C₆H₄CO₂H, -C₆H₄CO₂CH₃, -C₆H₄CONH₂, -C₆H₄CONHCH₃, -C₆H₄CON(CH₃)₂, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, пиримидил, пиразинил и имидазоил.

Термин «гетероатом-незамещенный C_nаралкил» относится к радикалу, имеющему один насыщенный атом углерода как место присоединения, в дополнение, имеющий в сумме n атомов углерода, где по меньшей мере 6 ато