Бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения

Бензимидазольные производные, фармацевтическая композиция на их основе и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, в частности новому конденсированному бициклическому гетероарильному соединению или его фармакологически приемлемлемой соли, которое обладает гипогликемическим эффектом или лечит и/или предупреждает нарушение метаболизма углеводородов или липидов или заболевание, опосредованное рецептором, активируемым пероксисомным пролифератором (PPAR)γ.

Настоящее изобретение относится также к терапевтическому и/или профилактическому средству против диабета (в частности, диабета типа II), гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе натощак, кахексии, псориаза, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гипертензии, панкреатита, синдрома поликистоза яичников, жировой дистрофии печени (жирная печень), неалкогольного стеатогепатита (NASH), гестационного сахарного диабета, воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурекимии, метаболического синдрома или тому подобного, которое обладает эффектом улучшения метаболизма углеводов или липидов, эффектом улучшения инсулинорезистентности, противовоспалительным эффектом или эффектом ингибирования роста раковых клеток, терапевтическому средству и/или профилактическому средству, содержащему новое конденсированное бициклическое гетероарильное соединение или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента.

Предпосылки создания изобретения

В последние годы число пациентов с метаболическим синдромом, таким как диабет типа II, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия или атеросклеротическое заболевание, увеличивалось по всему миру по таким причинам, как изменения стиля жизни. Пациенты с метаболическим синдромом подвержены многократно повышенному риску болезни коронарных артерий, церебрального инфаркта и внутримозгового кровоизлияния, а также хроническим осложнениям, таким как нефропатия, нейропатия и ретинопатия. Увеличение числа пациентов с осложнениями было основной причиной роста затрат на лечение (непатентный документ 1).

Последние исследования показали, что лиганды, действующие на PPARγ, полезны для предупреждения или ослабления симптомов патологии, вызываемой метаболическим синдромом, таким как диабет типа II, гиперинсулинемия, дислипидемия, ожирение, гипертензия, атеросклеротическое заболевание или инсулинорезистентность (непатентный документ 2). Лиганды, действующие на PPARγ, ингибируют продукцию воспалительных цитокинов (непатентные документы 3 и 4) и, индуцируя апоптоз, ингибируют рост раковых клеток (непатентный документ 5). Таким образом, лиганды полезны также для предупреждения или ослабления симптомов воспалительного заболевания или рака. Конкретные примеры лигандов, действующих на PPARγ, включают пиоглитазон (непатентный документ 6) и розиглитазон (непатентный документ 7), входящие в класс тиазолидиндионовых лекарственных средств, уже используемых в медицине для лечения диабета типа II. Указанные тиазолидиндионовые лекарственные средства имеют побочные эффекты, такие как удерживание жидкости, увеличение массы тела и увеличение рисков заболевания сердца. Следовательно, существовала потребность в разработке безопасных фармацевтических препаратов (патентный документ 1). Многие исследователи занимаются сейчас исследованиями и разработкой фармацевтических препаратов с целью предотвратить инсулинорезистентность, заболевания, вызываемые воспалением или тому подобным, или метаболический синдром или улучшить их симптоматику путем выявления лигандов, активирующих или ингибирующих PPARα, PPARγ или PPARδ (непатентный документ 8).

Непатентный документ 1: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56 (2004).

Непатентный документ 2: Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435 (2002).

Непатентный документ 3: Nature, 391, 79-82 (1998).

Непатентный документ 4: Nature, 391, 82-86 (1998).

Непатентный документ 5: Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405 (2000).

Непатентный документ 6: Chem. Pharm. Bull., 39, 1440-1445 (1991).

Непатентный документ 7: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184 (1994).

Патентный документ 1: WO 2004/014308.

Непатентный документ 8: Annual Report in Medicinal Chemistry, 38, 71-80 (2003).

Раскрытие сущности изобретения

Проблемы, решаемые изобретением

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования по созданию терапевтических и/или профилактических средств против нарушений метаболизма углеводов или липидов или заболеваний, опосредованных рецептором, активируемым пероксисомным пролифератором (PPAR) γ. В результате авторы обнаружили, что конденсированные бициклические гетероарильные соединения, имеющие определенную химическую структуру, обладают превосходным гипогликемическим эффектом или обладают эффектом улучшения метаболизма углеводов или липидов, эффектом ослабления симптомов инсулинорезистентности или эффектом ослабления симптомов так называемого метаболического синдрома, такого как артериосклероз, гипертензия, сердечно-сосудистое нарушение или их осложнения, или патологии, вызываемой различными воспалениями. Авторы обнаружили также, что указанные соединения являются лигандами, действующими на PPARγ, и поэтому обладают эффектом ингибирования роста раковых клеток. Указанные результаты исследований привели к созданию настоящего изобретения.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются новые конденсированные бициклические гетероарильные соединения или их фармакологически приемлемые соли, которые полезны в качестве терапевтических или профилактических средств против метаболического синдрома, в частности заболеваний, таких как диабет (в частности, диабет типа II), гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе (IGT), инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе натощак (IFG), гипертензия, жирная печень, неалкогольный стеатогепатит (NASH), диабетические осложнения (такие как ретинопатия, нефропатия или нейропатия), артериосклероз, гестационный сахарный диабет (GDM) или синдром поликистоза яичников (PCOS), воспалительного заболевания (такого как остеоартрит, боль или воспалительный энтерит), акне, солнечной эритемы, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, язвенного колита, болезни Крона, болезни коронарных артерий, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного нарушения, нарушения периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания (такого как системная красная волчанка, хронический ревматизм, синдром Шегрена, системный склероз, смешанная соединительнотканая болезнь, болезнь Хашимото, болезнь Крона, язвенный колит, идеопатическая болезнь Аддисона, мужское бесплодие, синдром Гудпасчера, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, тяжелая псевдопаралитическая миастения, полимиозит, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Бехчета или CREST синдром), панкреатита, кахексии, рака (такого как рак желудка, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы или рак печени), лейкоза, саркомы (такой как липосаркома), остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера, гиперурикемии, сухих глаз или тому подобного.

Средства для решения проблемы

Настоящее изобретение относится к

(1) Соединению общей формулы (I):

[Формула 1]

[где R¹ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, C₆-C₁₀ арильную группу, которая может быть замещенной 1-5 группами, независимо выбранными из группы заместителей (a), гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей (a), или C₃-C₆ циклоалкильную группу,

R² представляет собой C₁-C₆ алкильную группу,

R³ представляет собой C₆-C₁₀ арильную группу, которая может быть замещенной 1-5 группами, независимо выбранными из группы заместителей (a), или гетероциклическую группу, которая может быть замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из группы заместителей (a),

Q представляет собой группу, представленную формулой =CH-, или атом азота и

группа заместителей (a) представляет собой группу, состоящую из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ гидроксиалкильной группы, C₁-C₆ галогенированной алкильной группы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C₂-C₇ алкилкарбонильной группы, C₂-C₇ алкоксикарбонильной группы, гидроксигруппы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы, C₂-C₇ алкилкарбонилоксигруппы, C₂-C₇ алкоксикарбонилоксигруппы, аминогруппы, C₂-C₇ алкилкарбониламиногруппы, C₂-C₇ алкоксикарбониламиногруппы, C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппы, 4-морфолинильной группы и ди-(C₁-C₆ алкил)аминогруппы],

или его фармакологически приемлемой соли.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие соединения:

(2) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 1-этилпропильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы и аминогруппы, или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу;

(3) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 1-этилпропильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-метилфенильную группу, 4-амино-3,5-диметилфенильную группу или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу;

(4) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу;

(5) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов (1)-(4), где R² представляет собой метильную группу и Q представляет собой группу, представленную формулой =CH-;

(6) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов (1)-(5), где R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора и/или карбоксильной группой(ами);

(7) соединение или его фармакологически приемлемая соль по любому из пунктов (1)-(5), где R³ представляет собой 3-карбоксилфенильную группу или 3-карбоксил-5-фторфенильную группу;

(8) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 1-этилпропильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной 1-3 группами, независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы и аминогруппы, или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу, R² представляет собой метильную группу, R³ представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 атомами фтора и/или карбоксильной группой(ами), и Q представляет собой группу, представленную формулой =CH-, или атом азота;

(9) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 1-этилпропильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3,4-диметилфенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-метокси-4-метилфенильную группу, 4-амино-3,5-диметилфенильную группу или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу, R² представляет собой метильную группу, R³ представляет собой 3-карбоксилфенильную группу или 3-карбоксил-5-фторфенильную группу и Q представляет собой группу, представленную формулой =CH-, или атом азота;

(10) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где R¹ представляет собой 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-метилфенильную группу или 2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ильную группу, R² представляет собой метильную группу, R³ представляет собой 3-карбоксилфенильную группу или 3-карбоксил-5-фторфенильную группу и Q представляет собой группу, представленную формулой =CH-;

(11) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где соединением, имеющим общую формулу (I), является

3-{[6-(3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-[6-(3-хлорфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-илметокси]бензойная кислота,

3-{[6-(4-хлор-3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(4-амино-3,5-диметилфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(1-этилпропокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[1-метил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-этилфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-метоксифенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-({1-метил-6-[3-(трифторметокси)фенокси]-1H-бензимидазол-2-ил}метокси)бензойная кислота,

3-{[6-(2,5-дифторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3,4-диметилфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-метокси-4-метилфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[3-метил-5-(4-метилфенокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-фтор-5-{[3-метил-5-(4-метилфенокси)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метокси}бензойная кислота или

3-{[5-(3,4-диметилфенокси)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил]метокси}бензойная кислота;

(12) соединение или его фармакологически приемлемая соль по пункту (1), где соединением, имеющим общую формулу (I), является

3-{[6-(3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-[6-(3-хлорфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-илметокси]бензойная кислота,

3-{[6-(4-хлор-3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[1-метил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2,5-дифторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота или

3-{[6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота;

(13) соединение по пункту (1), где соединением, имеющим общую формулу (I), является

3-{[6-(3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-[6-(3-хлорфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-илметокси]бензойная кислота,

3-{[6-(4-хлор-3-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(3-хлор-4-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2-фторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[1-метил-6-(4-метилфенокси)-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота,

3-{[6-(2,5-дифторфенокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота или

3-{[6-(2,3-дигидро-1-бензофуран-6-илокси)-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота;

(14) фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(15) фармацевтическая композиция по пункту (14) для снижения глюкозы в крови, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(16) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения диабета, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(17) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения диабета типа II, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(18) фармацевтическая композиция по пункту (14) для активации PPARγ, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(19) фармацевтическая композиция по пункту (14) для улучшения метаболизма углеводов или липидов, для ослабления симптоматики инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(20) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения заболевания, вызываемого метаболическим синдромом, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(21) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе натощак, гипертензии, жирной печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичников, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(22) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(23) фармацевтическая композиция по пункту (14) для лечения и/или предупреждения акне, солнечной эритемы, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, язвенного колита, болезни Крона, болезни коронарных артерий, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного нарушения, нарушения периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, лейкоза, саркомы или сухих глаз, содержащая соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(24) активатор/модулятор PPARγ, содержащий соединение по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(25) применение соединения по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции;

(26) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для снижения глюкозы в крови;

(27) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения диабета;

(28) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения диабета типа II;

(29) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для активации PPARγ;

(30) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для улучшения метаболизма углеводов или липидов, для ослабления симптоматики инсулинорезистентности, для ингибирования воспаления или для ингибирования роста раковых клеток;

(31) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения заболевания, вызываемого метаболическим синдромом;

(32) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения гипергликемии, гиперлипидемии, ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе натощак, гипертензии, жирной печени, неалкогольного стеатогепатита, диабетических осложнений, артериосклероза, атеросклероза, гестационного сахарного диабета или синдрома поликистоза яичников;

(33) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения воспалительного заболевания, рака, остеопороза, инволюционного остеопороза, нейродегенеративного заболевания, болезни Альцгеймера или гиперурикемии;

(34) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения акне, солнечной эритемы, псориаза, экземы, аллергического заболевания, астмы, пептической язвы, язвенного колита, болезни Крона, болезни коронарных артерий, артериосклероза, атеросклероза, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, макулярного отека, диабетической нефропатии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярного нарушения, нарушения периферического кровообращения, аутоиммунного заболевания, панкреатита, кахексии, лейкоза, саркомы или сухих глаз;

(35) применение по пункту (25), где фармацевтическая композиция является активатором/модулятором PPARγ;

(36) способ снижения глюкозы в крови, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному;

(37) способ активации PPARγ, содержащий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному;

(38) способ улучшения метаболизма углеводов или липидов, ослабления симптоматики инсулинорезистентности, ингибирования воспаления или ингибирования роста раковых клеток, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному;

(39) способ лечения и/или предотвращения заболевания, содержащий введение фармакологически эффективного количества соединения по любому из пунктов (1)-(13) или его фармакологически приемлемой соли теплокровному животному;

(40) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является диабет;

(41) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является диабет типа II;

(42) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является заболевание, вызываемое метаболическим синдромом;

(43) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, нарушенная толерантность к глюкозе натощак, гипертензия, жирная печень, неалкогольный стеатогепатит, диабетические осложнения, артериосклероз, атеросклероз, гестационный сахарный диабет или синдром поликистоза яичников;

(44) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является воспалительное заболевание, рак, остеопороз, инволюционный остеопороз, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера или гиперурикемия;

(45) способ по пункту (39), где указанным заболеванием является акне, солнечная эритема, псориаз, экзема, аллергическое заболевание, астма, пептическая язва, язвенный колит, болезнь Крона, болезнь коронарных артерий, артериосклероз, атеросклероз, диабетическая ретинопатия, диабетическая макулопатия, макулярный отек, диабетическая нефропатия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярное нарушение, нарушение периферического кровообращения, аутоиммунное заболевание, панкреатит, кахексия, лейкоз, саркома или сухие глаза; и

(46) способ по любому из пунктов (36)-(45), где указанным теплокровным животным является человек.

"C₁-C₆ алкильная группа" в настоящем изобретении является неразветвленной или разветвленной алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов. Примеры такой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2-метилбутильную группу, неопентильную группу, 1-этилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 4-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 1-метилпентильную группу и 3,3-диметилбутильную группу. Группа представляет собой предпочтительно 1-этилпропильную группу для R¹ и предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкильную группу, имеющую 1-4 углеродных атома (C₁-C₄ алкильную группу), более предпочтительно метильную группу или этильную группу (C₁-C₂ алкильную группу) и еще более предпочтительно метильную группу для других заместителей.

"C₃-C₆ циклоалкильная группа" в настоящем изобретении представляет собой циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу или циклогексильную группу, предпочтительно циклопентильную группу.

"Атом галогена" в настоящем изобретении является атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода. Предпочтительно атом галогена представляет собой атом фтора или атом хлора.

"C₁-C₆ гидроксиалкильная группа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой гидроксигруппа присоединена к указанной выше "C₁-C₆ алкильной группе". Данная группа представляет собой, например, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу или гидроксипропильную группу и является предпочтительно группой, в которой гидроксигруппа присоединена к неразветвленной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-4 углеродных атома (C₁-C₄ алкильной группой, замещенной гидроксигруппой), более предпочтительно гидроксиметильной группой или 2-гидроксиэтильной группой и еще более предпочтительно гидроксиметильной группой.

"C₁-C₆ галогенированная алкильная группа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₆ алкильной группе". Примеры такой группы включают трифторметильную группу, трихлорметильную группу, дифторметильную группу, дихлорметильную группу, дибромметильную группу, фторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-хлорэтильную группу и 2-фторэтильную группу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₄ алкильной группе" (C₁-C₄ галогенированную алкильную группу), более предпочтительно группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₂ алкильной группе" (C₁-C₂ галогенированную алкильную группу), и еще более предпочтительно трифторметильную группу.

"C₂-C₇ алкилкарбонильная группа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой указанная выше "C₁-C₆ алкильная группа" присоединена к карбонильной группе. Примеры такой группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, пентаноильную группу, пивалоильную группу, валерильную группу и изовалерильную группу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой указанная выше "C₁-C₄ алкильная группа” присоединена к карбонильной группе (C₂-C₅ алкилкарбонильную группу), более предпочтительно ацетильную группу или пропионильную группу (C₂-C₃ алкилкарбонильную группу) и еще более предпочтительно ацетильную группу.

"C₁-C₆ алкоксигруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой указанная выше "C₁-C₆ алкильная группа” присоединена к атому кислорода и является неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой, содержащей 1-6 углеродных атомов. Примеры такой группы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу и 2-метилбутоксигруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую 1-4 углеродных атома (C₁-C₄ алкоксигруппу), и более почтительно метоксигруппу или изопропоксигруппу.

"C₂-C₇ алкоксикарбонильная группа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой указанная выше "C₁-C₆ алкоксигруппа" присоединена к карбонильной группе. Примеры такой группы включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и пентоксикарбонильную группу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой указанная выше "C₁-C₄ алкоксигруппа" присоединена к карбонильной группе (C₂-C₅ алкоксикарбонильную группу), более предпочтительно метоксикарбонильную группу или этоксикарбонильную группу (C₂-C₃ алкоксикарбонильную группу) и еще более предпочтительно метоксикарбонильную группу.

"C₁-C₆ галогенированная алкоксигруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₆ алкоксигруппе". Примеры такой группы включают трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, дифторметоксигруппу, фторметоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трихлорэтоксигруппу, 2-бромэтоксигруппу, 2-хлорэтоксигруппу и 2-фторэтоксигруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₄ алкоксигруппе" (C₁-C₄ галогенированную алкоксигруппу), более предпочтительно группу, в которой одинаковые или разные 1-5 указанных выше "атомов галогена" присоединены к указанной выше "C₁-C₂ алкоксигруппе" (C₁-C₂ галогенированную алкоксигруппу), и еще более предпочтительно трифторметоксигруппу.

"C₂-C₇ алкилкарбонилоксигруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой указанная выше "C₂-C₇ алкилкарбонильная группа” присоединена к атому кислорода. Примеры такой группы включают ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу и изобутирилоксигруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой указанная выше "C₂-C₅ алкилкарбонильная группа” присоединена к атому кислорода (C₂-C₅ алкилкарбонилоксигруппу), более предпочтительно ацетоксигруппу или пропионилоксигруппу (C₂-C₃ алкилкарбонилоксигруппу) и еще более предпочтительно ацетоксигруппу.

"C₂-C₇ алкоксикарбонилоксигруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой указанная выше "C₂-C₇ алкоксикарбонильная группа” присоединена к атому кислорода. Примеры такой группы включают метоксикарбонилоксигруппу, этоксикарбонилоксигруппу, пропоксикарбонилоксигруппу, изопропоксикарбонилоксигруппу, бутоксикарбонилоксигруппу и изобутоксикарбонилоксигруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой указанная выше "C₂-C₅ алкоксикарбонильная группа” присоединена к атому кислорода (C₂-C₅ алкоксикарбонилоксигруппу), более предпочтительно метоксикарбонилоксигруппу или этоксикарбонилоксигруппу (C₂-C₃ алкоксикарбонилоксигруппу) и еще более предпочтительно метоксикарбонилоксигруппу.

"C₂-C₇ алкилкарбониламиногруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одна карбонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₆ алкильной группой" присоединена к аминогруппе. Примеры такой группы включают ацетамидогруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу и бутилкарбониламиногруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой одна карбонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₄ алкильной группой" присоединена к аминогруппе (C₂-C₅ алкилкарбониламиногруппу), и более предпочтительно ацетамидогруппу или этилкарбониламиногруппу (C₂-C₃ алкилкарбониламиногруппу).

"C₂-C₇ алкоксикарбониламиногруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одна карбонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₆ алкоксигруппой" присоединена к аминогруппе. Примеры такой группы включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, бутоксикарбониламиногруппу, изобутоксикарбониламиногруппу и втор-бутоксикарбониламиногруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой карбонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₄ алкоксигруппой" присоединена к аминогруппе (C₂-C₅ алкоксикарбониламиногруппу), более предпочтительно метоксикарбониламиногруппу или этоксикарбониламиногруппу (C₂-C₃ алкоксикарбониламиногруппу) и еще более предпочтительно метоксикарбониламиногруппу.

"C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одна сульфонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₆ алкильной группой" присоединена к аминогруппе. Примеры такой группы включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу и бутилсульфониламиногруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой одна сульфонильная группа с присоединенной к ней указанной выше "C₁-C₄ алкильной группой" присоединена к аминогруппе (моно-C₁-C₄ алкилсульфониламиногруппу), более предпочтительно метилсульфониламиногруппу или этилсульфониламиногруппу (моно-C₁-C₂ алкилсульфониламиногруппу) и еще более предпочтительно метилсульфониламиногруппу.

"Ди-(C₁-C₆ алкил)аминогруппа" в настоящем изобретении представляет собой группу, в которой одинаковые или разные две указанные выше "C₁-C₆ алкильные группы" присоединены к аминогруппе. Примеры такой группы включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, динеопентиламиногруппу, дигексиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пентиламиногруппу, N-изопентил-N-метиламиногруппу, N-этил-N-пропиламиногруппу, N-этил-N-изопропиламиногруппу, N-бутил-N-этиламиногруппу и N-этил-N-изопентиламиногруппу. Данная группа представляет собой предпочтительно группу, в которой одинаковые или разные две указанные выше "C₁-C₄ алкильные группы" присоединены к аминогруппе (ди-(C₁-C₄