Способ получения макроциклических соединений

Способ получения макроциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка заявляет преимущество предварительной заявки на патент США №60/659,696, зарегистрированной 8 марта 2005 г.

Предпосылки создания изобретения

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения макроциклических соединений, применимых в качестве агентов для лечения вирусных инфекций гепатита С (HCV).

2. Вспомогательная информация

Макроциклические соединения нижеследующей формулы (I) и способы их получения известны из Tsantrizos и др., патент США №6,608,027 B1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США №2003/0224977 A1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США №2005/0075279 A1, Llinas Brunet и др., заявка на патент США №2005/0080005 A1, Brandenburg и др., заявка на патент США №2005/0049187 А1 и Samstag и др., U.S. заявка на патент США №2004/0248779 А1:

в которых

W является СН или азотом,

L⁰ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, галоид(C₁-C₆)алкилом, (C₁-C₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, гидроксигруппой или N(R²³)₂, где каждый из R²³ независимо является Н, (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

L¹, L² независимо друг от друга являются водородом, галоидом, (С₁-С₄)алкилом, -O-(С₁-С₄)алкилом или -S-(С₁-С₄)алкилом (сера находится в любой окисленной форме), или

L⁰ и L¹ или L⁰ и L² могут быть ковалентно связаны, образуя вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл, где одна или две (в случае 5- или 6-членного цикла) -СН₂-группы, не связанные непосредственно друг с другом, могут быть независимо заменены на -О- или NR^a, где R^a является водородом или (С₁-С₄)алкилом и где упомянутый цикл необязательно моно- или дизамещен (С₁-С₄)алкилом,

R² является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, галоид(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)тиоалкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, (С₂-С₇)алкокси(С₁-С₆)алкилом, (С₆)- или (С₁₀)арилом или Het, где Het является пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем упомянутые циклоалкил, арил или Het замещены R⁶, где R⁶ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷ или NH-C(O)-NH-R⁷, где каждый из R⁷ независимо является водородом, (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом, или R⁶ является NH-C(O)-OR⁸, где R⁸ является (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

R³ является гидроксигруппой, NH₂ или группой формулы -NH-R⁹, где R⁹ является (С₆)- или (С₁₀)арилом, гетероарилом, -C(O)-R¹⁰, -C(O)-NHR¹⁰ или -C(O)-OR¹⁰, где R¹⁰ является (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

D является ненасыщенной алкиленовой цепью, включающей от 5 до 10 атомов,

R⁴ является водородом или одним, двумя или тремя заместителями у любого из атомов углерода в указанной цепи D, каковой заместитель независимо выбран из (С₁-С₆)алкила, галоид(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, гидроксигруппы, галоида, аминогруппы, оксогруппы, тиогруппы и (С₁-С₆)тиоалкила, и

А является амидом формулы -C(O)-NH-R¹¹, где R¹¹ выбран из (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₆)- или (С₁₀)арила, (С₇-С₁₆)арилалкила и SO₂R^11A где R^11A является (C₁-C₈)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)циклоалкилом,

или

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

Соединения формулы (I) раскрываются в вышеупомянутых патентных документах как активные агенты для лечения вирусных инфекций гепатита С (HCV). Раскрываемые способы получения этих соединений включают большое число стадий синтеза. Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке практичного и экономичного процесса, обеспечивающего эффективное производство данных соединений с минимальным количеством стадий синтеза и с достаточным конечным выходом продукта.

Краткое описание изобретения

Было обнаружено, что соединения формулы (I), описанные выше, могут быть получены более эффективным образом, если синтез осуществляют с помощью нижеследующего процесса замещения в качестве ключевой стадии синтеза, заключающегося в том, что макроциклическое соединение формулы (3) взаимодействует с сульфонилзамещенным соединением формулы QUIN

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой, соединение формулы (I) необязательно осуществляют снятие защитной группы в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (I), в котором А является карбоксильной группой, а в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), необязательно осуществляют реакцию сочетания данного соединения с сульфамидом формулы R^11ASO₂NH₂ в присутствии подходящего агента для сочетания, такого как карбодиимидные реагенты, тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ТБТУ) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (ГАТУ), с целью получения соединения формулы (I), в котором А является -C(O)-NH-SO₂R^11A.

В данном способе также не происходит инверсии конфигурации при гидроксильной группе пролинового фрагмента, что дополнительно упрощает данный способ и минимизирует проблемы стереоконтроля, причем хинолиновый структурный элемент вводят в молекулу к концу процесса, минимизируя таким образом потери дорогостоящего промежуточного соединения.

Подробное описание изобретения

Определение используемых терминов и соглашений.

Терминам, которые специально не определены в контексте, следует приписывать такие значения, которые были бы им приписаны специалистом в соответствующей области в свете настоящего раскрытия и контекста. Если обратное не оговорено специально, в настоящем описании изобретения нижеследующие термины принимают указанные значения и соблюдаются нижеследующие соглашения.

В группах, радикалах или остатках, определенных ниже, обозначение количества атомов углерода часто предшествует группе. Например, (С₁-С₆)алкил означает алкильную группу или радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Как правило, для групп, содержащих две или более подгруппы, группа, названная последней, содержит положение, по которому радикал образует связь, например, "тиоалкил" означает одновалентный радикал формулы HS-алкил-. За исключением специально оговоренных ниже случаев, имеют силу общепринятые определения терминов и предполагаются и достигаются стандартные стабильные валентности атомов во всех формулах и группах.

Термин "(С₁-С₆)алкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает ациклические, неразветвленные или разветвленные алкильные заместители, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, бутил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил и 1,1-диметилэтил.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает циклоалкильный заместитель, содержащий от трех до шести атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "ненасыщенная алкиленовая цепь", как он употребляется в контексте, означает двухвалентный алкенильный заместитель, получаемый путем удаления одного атома водорода от каждого конца моно- или полиненасыщенного неразветвленного или разветвленного алифатического углеводорода, и включает, например -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-CH=СН- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-СН₂-.

Термин "(С₁-С₆)алкоксигруппа", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает заместитель (С₁-С₆)алкил-O-, в котором алкил отвечает вышеприведенному определению, содержащий до шести атомов углерода. Алкоксигруппа включает метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 1-метилэтоксигруппу, бутоксигруппу и 1,1-диметилэтоксигруппу. Последний заместитель обычно известен как трет-бутоксигруппа.

Термин "(С₃-С₆)циклоалкоксигруппа", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает заместитель (С₃-С₆)циклоалкил-О-, содержащий от 3 до 6 атомов углерода.

Термин "(С₂-С₇)алкокси(С₁-С₆)алкил", как он употребляется в контексте, означает заместитель (С₂-С₇)алкил-O-(С₁-С₆)алкил, в котором алкил отвечает вышеприведенному определению, содержащий до шести атомов углерода.

Термин "галоидалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, обозначает ациклические, неразветвленные или разветвленные алкильные заместители, в которых один или более атомов водорода замещены галоидом, выбранным из брома, хлора, фтора или йода.

Термин "тиоалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, обозначает ациклические, разветвленные или неразветвленные алкильные заместители, содержащие тиольную (HS) группу в качестве заместителя. Примером тиоалкильной группы является тиопропил, например, HS-CH₂-CH₂-CH₂-.

Термин "(С₆)- или (С₁₀)арил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает или ароматическую моноциклическую систему, содержащую 6 атомов углерода, или ароматическую бициклическую систему, содержащую 10 атомов углерода. Например, арил включает фенильную или нафтильную систему циклов.

Термин "(С₇-С₁₆)арилалкил", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает арил, как он определен выше, связанный через алкильную группу, причем алкил отвечает вышеприведенному определению и содержит от 1 до 6 атомов углерода. Арилалкил включает, например, бензил и бутилфенил.

Термин "Het", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает одновалентный заместитель, получаемый удалением атома водорода от пяти-, шести- или семичленного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, содержащего атомы углерода и от одного до четырех кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры подходящих гетероциклов включают тетрагидрофуран, тиофен, диазепин, изоксазол, пиперидин, диоксан, морфолин, пиримидин или

.

Термин "Het" также включает гетероцикл, как он определен выше, конденсированный с одним или более другими циклами, буде они являются гетероциклами или карбоциклами, каждый из которых может быть насыщенным или ненасыщенным. Один из подобных примеров включает тиазоло[4,5-b]пиридин. Термин "гетероарил", как он употребляется в контексте, хотя и входит в общем в объем термина "Het", в точности означает ненасыщенный гетероцикл, в котором двойные связи формируют ароматическую систему. Подходящий пример гетероароматической системы включает хинолин, индол, пиридин,

, , , , ,

, или .

Термин "оксогруппа" означает группу (=O) с двойной связью, присоединенную в качестве заместителя.

Термин "тиогруппа" означает группу (=S) с двойной связью, присоединенную в качестве заместителя.

Как правило, подразумеваются все таутомерные формы и все изомерные формы и смеси химической структуры или соединения, будь то индивидуальные геометрические изомеры, или оптические изомеры, или рацемические или нерацемические смеси изомеров, если только конкретная стереохимия или изомерная форма не указаны специально в названии соединения или в структуре.

Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир", как он употребляется в контексте сам по себе или в сочетании с другим заместителем, означает сложные эфиры соединения формулы I, в котором любые карбоксильные группы молекулы, но предпочтительно концевые карбоксильные группы, заменены на алкоксикарбонильную группу

,

в которой остаток R сложного эфира выбран из алкила (например, метила, этила, н-пропила, трет-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), алкоксиацила (например, ацетоксиметила), арилалкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила), необязательно замещенного галогеном, (С₁-С₄)алкилом или (С₁-С₄)алкоксигруппой. Другие подходящие сложные эфиры, которые могут выступать в качестве пролекарств, приведены в монографии "Design of Prodrugs", под ред. Bundgaard H., Elsevier (1985). Такие фармацевтически приемлемые сложные эфиры обычно гидролизуются in vivo при введении млекопитающему и преобразуются в кислотную форму соединения формулы I.

В вышеописанных сложных эфирах любой алкильный остаток преимущественно содержит, если иное не оговорено специально, от 1 до 16 атомов углерода, в частности, от 1 до 6 атомов углерода. Любой присутствующий в таких сложных эфирах арильный остаток преимущественно содержит фенильную группу.

В частности, сложные эфиры могут быть (С₁-С₁₆)алкиловым сложным эфиром, незамещенным бензиловым сложным эфиром или бензиловым сложным эфиром, замещенным по крайней мере одним галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, нитрогруппой или трифторметилом.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", как он употребляется в контексте, включает соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых оснований. Примеры подходящих оснований включают холин, этаноламин и этилендиамин. Соли Na⁺, K⁺ и Ca⁺ также рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения (см. также "Pharmaceutical Salts", Birge S.M. и др., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).

Нижеследующие химические соединения могут быть обозначены приводимыми аббревиатурами:

Аббревиатура	Название химического соединения
MeCN	ацетонитрил
Boc	трет-бутоксилкарбонил
ДАБЦО	1,4-диазабицикло[2.2.2]октан
ДБУ	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДЦК	1,3-дициклогексилкарбодиимид
ДЦГА	дициклогексиламин
MeCl2	хлористый метилен
ДИПЭА	диизопропилэтиламин или основание Хюнига
ДМАП	диметиламинопиридин
ДМФ	N,N-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
ДМТММ	хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолина
ЭДК	гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
ГАТУ	гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
ГБТУ	гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония
ГОАТ	1-гидрокси-7-азабензотриазол
ГОБТ	1-гидроксибензотриазол
i-PrOH	изопропиловый спирт
ДМОК	3,7-диметил-3-октанат калия
МЦГ	метилциклогексан
МП	4-метил-2-пентанон
НМП	1 -метил-2-пирролидинон
ЭГН	2-этилгексаноат натрия
ТБТУ	тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
ТГФ	тетрагидрофуран
ТГМФ	трис(гидроксиметил)фосфин
ТГМФХ	хлорид тетракис(гидроксиметил)фосфония

Варианты осуществления изобретения

Если иное не оговорено специально, в нижеприведенных схемах синтеза всем замещающим группам в химических формулах следует приписывать те же значения, что и в формуле (I). Реагенты, используемые в нижеприведенных схемах синтеза, или могут быть получены описанным в настоящей заявке способом, или, если они не описаны в настоящей заявке, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены из коммерчески доступных веществ с помощью известных в соответствующей области способов. Некоторые исходные вещества, например, могут быть получены с помощью способов, описанных в международных заявках на изобретение WO 00/59929, WO 00/09543 и WO 00/09558, в патенте США US 6323180 В1 и в патенте США US 6608027 В1.

Оптимальные условия взаимодействия и время взаимодействия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если иное не оговорено специально, растворители, температуры, давления и другие условия взаимодействий для получения оптимальных результатов в данной конкретной реакции, могут быть легко подобраны специалистом, обладающим стандартными знаниями в соответствующей области. Как правило, течение реакции может быть отслежено, если это необходимо, при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а промежуточные соединения и продукты могут быть очищены при помощи хроматографии на силикагеле и/или путем перекристаллизации.

I. Общий многостадийный способ синтеза

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения его объектом является общий многостадийный способ синтеза для получения соединений формулы (I). Более конкретно, объектом настоящего изобретения в данном варианте его осуществления является способ получения соединения нижеследующей формулы (I)

в котором

W является СН или азотом,

L⁰ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, галоид(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, гидроксигруппой или N(R²³)₂, где каждый из R²³ независимо является водородом, (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

L¹, L² независимо друг от друга являются водородом, галоидом, (С₁-С₄)алкилом, -O-(С₁-С₄)алкилом или -S-(С₁-С₄)алкилом (сера находится в любом окисленном состоянии), или

L⁰ и L¹ или L⁰ и L² могут быть ковалентно связаны, образуя вместе с двумя атомами углерода, к которым они присоединены, 4-, 5- или 6-членный карбоцикл, где одна или две (в случае 5- или 6-членного цикла) -СН₂-группы, не связанные непосредственно друг с другом, могут быть независимо друг от друга заменены на -O- или NR^a, где R^a является водородом или (С₁-С₄)алкилом, причем упомянутый цикл необязательно содержит один или два (С₁-С₄)алкильных заместителя.

R² является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, галоид(С₁-С₆)алкилом, (С₁-С₆)тиоалкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, (С₂-С₇)алкокси(С₁-С₆)алкилом, (С₆)- или (С₁₀)арилом или Het, где Het является пяти-, шести- или семичленным насыщенным или ненасыщенным гетероциклом, содержащим от одного до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем упомянутые циклоалкил, арил или Het замещены R⁶, где R⁶ является водородом, галоидом, (С₁-С₆)алкилом, (С₃-С₆)циклоалкилом, (С₁-С₆)алкоксигруппой, (С₃-С₆)циклоалкоксигруппой, NO₂, N(R⁷)₂, NH-C(O)-R⁷ или NH-C(O)-NH-R⁷, где каждый R⁷ независимо является водородом, (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом, или R⁶ является NH-C(O)-OR⁸, где R⁸ является (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

R³ является гидроксигруппой, NH₂ или группой формулы -NH-R⁹, где R⁹ является (С₆)- или (С₁₀)арилом, гетероарилом, -C(O)-R¹⁰, -C(O)-NHR¹⁰ или -C(O)-OR¹⁰, где R¹⁰ является (С₁-С₆)алкилом или (С₃-С₆)циклоалкилом,

D является ненасыщенной алкиленовой цепью, содержащей от 5 до 10 атомов,

R⁴ является водородом или одним, двумя или тремя заместителями у любого из атомов углерода в указанной цепи D, каковой заместитель независимо выбран из (С₁-С₆)алкила, галоид(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, гидроксигруппы, галоида, аминогруппы, оксогруппы, тиогруппы и (С₁-С₆)тиоалкила, и

А является амидом формулы -C(O)-NH-R¹¹, где R¹¹ выбран из (C₁-C₈)алкила (C₃-С₆)циклоалкила, (С₆)- или (С₁₀)арила, (С₇-С₁₆)арилалкила и SO₂R^11A, где R^11A является (С₁-С₈)алкилом, (С₃-С₇)циклоалкилом или (C₁-C₆)алкил(С₃-С₇)циклоалкилом,

или

А является карбоновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.

Указанный способ включает следующие стадии:

(i) в том случае, когда R=PG, где PG является защитной группой, способ включает циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (2) и дальнейшее снятие защитной группы в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3) или, в тех случаях, когда R=H, циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (3)

,

где A, D, R³ и R⁴ принимают указанные для вышеприведенной формулы (I) значения, R является водородом или PG, где PG является защитной группой, n является целым числом от 0 до 2, и D¹=D-(n+2),

(ii) в том случае, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (3), способ необязательно включает снятие защитной группы с соединения формулы (3) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3), в котором А является карбоксильной группой, и

(iii) взаимодействие соединения формулы (3) с соединением формулы QUIN, где R³, R⁴, D, A, L⁰, L¹, L², W и R² принимают указанные для вышеприведенной формулы (I) значения, a R является (С₁-С₆)алкилом, (С₆)- или (С₁₀)арилом или гетероарилом, с целью получения соединения формулы (I)

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (I), способ необязательно включает снятие защитной группы с соединения формулы (I) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (I), где А является карбоксильной группой, и в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), способ необязательно включает реакцию сочетания данного соединения с сульфамидом формулы R^11ASO₂NH₂ в присутствии подходящего агента для сочетания, такого как карбодиимидные агенты, ТБТУ и ГАТУ, с целью получения соединения формулы (I), где А является -C(O)-NH-SO₂R^11A

II. Индивидуальные стадии синтеза

В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения его объектом являются индивидуальные стадии вышеописанного общего многостадийного способа синтеза, а также индивидуальные промежуточные соединения, используемые на этих стадиях. Данные индивидуальные стадии и промежуточные соединения по настоящему изобретению подробно описаны ниже. Все замещающие группы в нижеописанных стадиях соответствуют определениям, данным при вышеприведенном описании общего многостадийного способа.

Стадия (i)

Данная стадия направлена на циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора с целью получения соединения формулы (2), где R = защитная группа, и последующее снятие защитной группы с соединения формулы (2) в соответствующих условиях с целью получения соединения формулы (3), или, в тех случаях, когда R=H, на циклизацию диенового соединения формулы (1) в присутствии подходящего катализатора, что непосредственно приводит к соединению формулы (3)

Подходящие катализаторы для стадии циклизации включают катализаторы на основе рутения, а также широко используемые катализаторы на основе молибдена (катализаторы Шрока и модифицированные катализаторы Шрока), а также катализаторы на основе вольфрама. Например, любой из хорошо известных катализаторов на основе рутения, используемых в реакциях метатезиса олефинов, такой как катализатор Граббса (первого и второго поколения), катализатор Ховейда (первого и второго поколения) и катализатор Нолана, может быть использован при соответствующей корректировке условий реакции, как это может быть необходимо для осуществления реакции закрытия цикла в зависимости от конкретного выбранного катализатора.

Подходящие рутениевые катализаторы для стадии циклизации включают, например, соединения формул А, Б, В, Г или Д

, ,

, ,

в которых

Х¹ и Х² независимо друг от друга представляют собой анионный лиганд,

L¹ представляет собой нейтральный электронно-донорный лиганд, который связан с атомом рутения и необязательно связан с фенильной группой, и

L² представляет нейтральный электронно-донорный лиганд, который связан с атомом рутения, и

R⁵ выбран из одного или более заместителей в бензольный цикл, причем каждый заместитель независимо выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, галоид(С₁-С₆)алкила, HS-(С₁-С₆)алкила, НО-(С₁-С₆)алкила, перфтор(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, гидроксила, галоида, нитрогруппы, иминогруппы, оксогруппы, тиогруппы или арила,

и в которых Х² и L² вместе необязательно могут образовывать хелатообразующий бидентатный лиганд.

В более конкретном варианте осуществления настоящего изобретения рутениевый катализатор является соединением формулы (А-1) или (А-2):

,

в которых

L¹ является тризамещенной фосфиновой группой формулы PR₃, в которой R выбран из (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₈)циклоалкила,

L² является тризамещенной фосфиновой группой формулы PR₃, в которой R выбран из (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₈)циклоалкила, или L² является группой формулы А или Б

где

R⁷ и R⁸ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₆-С₁₂)арил и (C₆-C₁₂)арил(C₁-С₆)алкил, и

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или (С₁-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₆-С₁₂)арил и (С₆-С₁₂)арил(С₁-С₆)алкил, каждый из которых необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из водорода, (С₁-С₆)алкила, галоид(С₁-С₆)алкила, HS-(С₁-С₆)алкила, НО-(С₁-С₆)алкила, перфтор(С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₁-С₆)алкоксигруппы, гидроксила, галоида, нитрогруппы, иминогруппы, оксогруппы, тиогруппы или арила,

Х¹ и Х² независимо друг от друга представляют собой атом галогена,

R⁵ представляет собой водород или нитрогруппу, и

R⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения рутениевый катализатор выбран из

,

где Ph является фенилом и Mes является 2,4,6-триметилфенилом.

Катализаторы на основе рутения пригодные для стадии метатезиса с закрытием цикла, такие как приведенные выше, являются хорошо известными катализаторами, которые могут быть получены путем хорошо известных синтетических методик. Например, см. следующие ссылки, содержащие примеры подходящих катализаторов на основе рутения:

Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 1998, 17, 2758,

J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 1996, 118, 9606,

J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; 1999, 64, 7202,

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012; 2002, 41, 4038,

Патенты США 5811515, 6306987 В1, и 6608027 В1.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в растворителе при температуре в интервале от, приблизительно, 20°С до, приблизительно, 120°С. Может быть применен любой растворитель, который подходит для реакции метатезиса с закрытием цикла. Примеры подходящих растворителей включают алканы, такие как н-пентан, н-гексан или н-гептан, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол, хлорированные углеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан или дихлорэтан, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 3-метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир, метиловый спирт, диоксан, этилацетат и трет-бутилацетат.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в условиях, когда мольное соотношение диенового соединения (1) и катализатора находится в пределах от 1000:1 до 100:1, предпочтительно, от 500:1 до 110:1, в особенности, от 250:1 до 150:1.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют в условиях, когда соотношение диенового соединения (1) и растворителя находится в пределах от 1:400 по массе до 1:25 по массе, предпочтительно, от 1:200 по массе до 1:50 по массе, в особенности, от 1:150 по массе до 1:75 по массе.

В другом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения реакцию закрытия цикла осуществляют при добавлении катализатора порциями в количестве от 2 до 6, предпочтительно, 3-5 порциями.

Специалист в соответствующей области без труда может оптимизировать стадию циклизации путем подбора и регулирования соответствующих условий, подходящих для конкретного выбранного катализатора реакции закрытия цикла. Например, в зависимости от выбранного катализатора предпочтительным может быть осуществление стадии циклизации при высокой температуре, например, выше чем 90°С, хотя также возможно осуществление взаимодействия при более низких температурах при добавлении активатора, такого как галогенид меди (CuX, где Х является галоидом), в реакционную смесь.

В конкретном варианте осуществления данной стадии соединение формулы (1) растворяют в обезгаженном органическом растворителе (таком как толуол или дихлорметан) до концентрации ниже, приблизительно, 0,02 М, затем обрабатывают катализатором на основе рутения, таким как катализатор Ховейда, при температуре от, приблизительно, 40°С до, приблизительно, 110°С вплоть до завершения взаимодействия. Часть металлического рутения или весь рутений можно удалить из реакционной смеси путем обработки подходящим поглотителем тяжелых металлов, таким как ТГМФ или другими агентами, способными захватывать тяжелые металлы. Реакционную смесь затем промывают водой, органический слой отделяют и промывают. Полученный органический раствор может быть обесцвечен, например, добавлением активированного угля с последующим фильтрованием.

В одном из вариантов осуществления данной стадии пролиновый кольцевой атом кислорода в формуле (1) защищают защитной группой (где R=PG) в любое время до стадии циклизации, используя общепринятые методики. Может быть использована любая подходящая для кислорода защитная группа, включая, например, ацетат, бензоат, пара-нитробензоат, нафтоаты, галоидацетат, метоксиацетат, фенилацетат, феноксиацетат, пивалат, кротонат, метилкарбонат, метоксиметилкарбонат, этилкарбонат, галогенкарбонат, пapa-нитрофенилкарбонат, триизопропилсилил, триэтилсилил, диметилизопропил, диэтилизопропил, диметилтексилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, трибензилсилил, трет-бутоксиметоксифенилсилил, трет-бутоксидифенилсилил и т.д. После стадии циклизации защитную группу PG в соединении (2) удаляют, используя обычные условия снятия защиты, подходящие для снятия данной конкретной защитной группы, как может быть легко понято любым специалистом в данной области, с целью получения соединения (3).

В другом варианте осуществления данной стадии может быть желательна очистка раствора диенового соединения формулы (1) прежде стадии метатезиса с закрытием цикла с целью удаления возможных примесей, которые могли бы ингибировать реакцию циклизации, из реакционной смеси. Могут быть применены общепринятые способы очистки, хорошо известные специалисту в соответствующей области. В одном из предпочтительных вариантов осуществления данной стадии раствор диенового соединения очищают посредством обработки окисью алюминия, например, активированной окисью алюминия, до того, как его используют в стадии циклизации.

Стадия (ii)

В тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой в формуле (3), например, карбоксильной сложноэфирной группой, до перехода к следующей стадии соединение формулы (3) может быть необязательно подвергнуто снятию защитной группы (гидролизу) с целью получения соответствующей карбоновой кислоты в свободной форме. Гидролиз может быть осуществлен в обычных условиях гидролиза, известных в соответствующей области. В конкретном варианте осуществления, например, этерифицированное соединение формулы (3) растворяют в органическом растворителе, таком как ТГФ, и добавляют подходящий гидролизующий агент, такой как моногидрат гидроксида лития (LiOH·H₂O) или гидроксид натрия (NaOH), с последующим добавлением воды. Получаемый таким образом раствор перемешивают при температуре от, приблизительно, 35°С до, приблизительно, 50°С. В конце реакции раствор охлаждают и отбирают органический слой. Подходящий растворитель, такой как этанол, добавляют к органическому слою и устанавливают pH в пределах от, приблизительно, pH 5 до, приблизительно, pH 6. Смесь затем нагревают до температуры от, приблизительно, 40°С до, приблизительно, 50°С, по достижении данной температуры добавляют воду и перемешивают раствор, вследствие чего соединение формулы (3) начинает осаждаться. После полного осаждения раствор охлаждают до комнатной температуры и соединение формулы (3) собирают посредством фильтрования, промывают и сушат.

Стадия (iii)

Данная стадия состоит в способе получения соединения формулы (I), включающем взаимодействие соединения формулы (3) с соединением формулы QUIN с целью получения соединения формулы (I)

и, в тех случаях, когда А является защищенной карбоксильной группой, необязательное снятие защитной группы с соединения формулы (I) в соответствующих условиях, с целью получения соединения формулы (I), в котором А является карбоксильной группой, а в тех случаях, когда А является карбоксильной группой в конечном соединении формулы (I), необязательное сочетание этого соединения с сульфамидом формул