Способ предотвращения и лечения болезни печени с использованием антагонистов рецептора аденозина a2b

Способ предотвращения и лечения болезни печени с использованием антагонистов рецептора аденозина a2b

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 60/783575, зарегистрированной 17 марта 2006 года, которая во всей полноте включена в описание посредством ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам предотвращения и лечения болезни печени с использованием антагонистов рецептора аденозина А_2В. Данное изобретение находит применение в лечении и предотвращении поражения печени, вызванного злоупотреблением алкоголя, хирургическим вмешательством, вирусным гепатитом, приемом внутрь гепатотоксичных лекарственных средств, или других заболеваний печени. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, используемым в способе.

Уровень техники

Заболевание печени может быть различных видов, включающих, но не ограниченных ими, некроз, стеатоз, фиброз и холестаз. Другие виды заболевания печени могут являться результатом приема внутрь гепатотоксичных лекарственных средств, таких как химиотерапевтические и противораковые лекарственные средства, антибиотики, аналгезирующие средства, противорвотные средства и другие лекарственные препараты. Кроме того, хорошо известно, что злоупотребление алкоголем и лекарственными средствами также вызывает болезнь печени. Типичные причины, вызывающие заболевание печени, включают, но не ограничиваются ими, вирусный и алкогольный гепатит, болезнь Вильсона, гемохроматоз, стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (NASH).

Фиброз печени является общим аспектом многих, если не всех, заболеваний печени и характеризуется образованием рубцовой ткани в печени. Рубцевание развивается в результате устранения печенью клеточного повреждения, вызванного приемом внутрь гепатотоксинов, вследствие хронического воспаления печени или вследствие физического повреждения. Фиброз печени также может возникать в результате хирургического вмешательства и гепатотоксичной лекарственной терапии, т.е. реплантации, или репарации, или химиотерапии печени. Во многих случаях фиброз печени вызывает необратимое рубцевание ткани печени, состояние, которое обычно называют циррозом печени.

Недавними исследованиями обнаружено, что аденозин принимает участие в развитии и прогрессировании фиброза печени. Исследователи Chunn et al. (2006) Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 290(3): L579-87, выявили повышенный фиброз печени у мышей с недостаточностью аденозиндезаминазы (ADA). Мыши, используемые Chunn et al., генетически модифицированы генно-инженерными методами таким образом, что у них проявляется частичная ферментативная активность ADA и, тем самым, накапливается аденозин в течение продолжительного периода времени.

Аденозин является природным нуклеозидом, который проявляет свои биологические эффекты путем взаимодействия с семейством аденозиновых рецепторов, известных как А₁, А_2А, А_2В и А₃, все из которых модулируют важные физиологические процессы. Было показано, что среди различных рецепторов аденозиновые рецепторы А_2В модулируют синтез и высвобождение ангиогенных факторов и воспалительного цитокина и хемокинов и, как полагают, указанные рецепторы в большей степени вовлекаются в развитие воспалительных состояний посредством их участия в активации, вазодилятации и регуляции роста клеток (см. публикации Adenosine A_2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45: 198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19: 148-153).

К удивлению, исследователями было обнаружено, что антагонисты аденозиновых рецепторов А_2В являются также пригодными в предотвращении и лечении болезни печени. Таким образом, создание способа лечения и/или предотвращения болезни печени путем введения соединений, которые являются потенциальными, полностью или частично избирательными, антагонистами А_2В, т.е. соединениями, которые ингибируют аденозиновые рецепторы А_2В, является желательным.

Сущность изобретения

В одном варианте осуществления изобретения способ разработан для лечения и предотвращения болезни печени путем введения терапевтически эффективного количества антагониста рецепторов аденозина А_2В нуждающемуся в этом млекопитающему. Болезнь печени может приобретать вид некроза, фиброза, холестаза, цирроза, вирусного и алкогольного гепатита, болезни Вильсона, гемохроматоза, стеатоза и неалкогольного стеатогепатита (NASH), или болезнь печени может быть результатом хирургического вмешательства или лекарственной терапии гепатотоксическим средством, т.е. реплантации, или репарации, или химиотерапии печени.

Во втором варианте осуществления изобретения способ разработан с целью уменьшения гепатотоксических побочных эффектов химиотерапии или лучевой терапии путем введения терапевтически эффективного количества антагониста аденозиновых рецепторов А_2В млекопитающему, подвергающемуся такому лечению.

В другом варианте осуществления изобретения способ разработан для лечения и предотвращения болезни печени путем введения млекопитающему при необходимости терапевтически эффективного количества антагониста аденозиновых рецепторов А_2В, имеющего структуру формулы I или формулы II:

Формула 1	Формула 2

где

R¹ и R² независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или группы -D-E, в которой D является ковалентной связью или алкиленом и группа Е означает необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил при условии, что, когда D является ковалентной связью, Е не может быть алкокси;

R³ означает водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил;

Х означает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен;

Y является ковалентной связью или алкиленом, у которого один атом углерода может быть необязательно заменен на -О-, -S- или -NH-, и необязательно замещен гидрокси, алкокси, необязательно замещенным амино, или -COR, в котором R является гидрокси, алкокси или амино;

и

Z означает необязательно замещенный моноциклический арил или необязательно замещенный моноциклический гетероарил; или

Z является водородом, когда Х означает необязательно замещенный гетероарилен, и Y является ковалентной связью.

В другом варианте осуществления изобретения созданы фармацевтические препараты, включающие терапевтически эффективное количество антагониста аденозиновых рецепторов А_2В и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Препарат предпочтительно предназначен для орального введения.

Одной предпочтительной группой соединений формулы I и II является группа, в которой R¹ и R² независимо означают водород, необязательно замещенный низший алкил или группу -D-E, в которой D является ковалентной связью или алкиленом и Е означает необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил, особенно группа, в которой R³ является водородом.

В указанной выше группе первый предпочтительный класс соединений включает такие соединения, у которых R¹ и R² независимо означают низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, предпочтительно н-пропил, и Х означает необязательно замещенный фенилен. В данном классе предпочтительным подклассом соединений является подкласс, в котором Y является алкиленом, включая алкилен, у которого атом углерода заменен кислородом, предпочтительно -О-СН₂-, более предпочтительно, когда кислород является точкой соединения с фениленом. В данном подклассе предпочтительно, когда Z означает необязательно замещенный оксадиазол, особенно необязательно замещенный [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, особенно [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным пиридилом.

Второй предпочтительный класс соединений включает такие cоединения, у которых Х означает необязательно замещенный 1,4-пиразолен. В данном классе предпочтительным подклассом соединений является подкласс, в котором Y является ковалентной связью или алкиленом, особенно низшим алкиленом, и Z означает водород, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил или необязательно замещенный оксадиазол. В данном подклассе один предпочтительный вариант осуществления изобретения включает соединения, у которых R¹ является низшим алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, и R² является водородом. Более предпочтительный вариант осуществления изобретения включает такие соединения, у которых Y означает -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z означает необязательно замещенный фенил, или Y означает -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z означает необязательно замещенный оксадиазол, особенно 3,5-[1,2,4]-оксадиазол, или Y означает -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z означает необязательно замещенный пиридил. В данном подклассе также предпочтительными являются соединения, у которых R¹ и R² независимо означают низший алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, особенно н-пропил. Более предпочтительными являются такие соединения, у которых Y является ковалентной связью, -(СН₂)- или -СН(СН₃)- и Z означает водород, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, в частности соединения, где Y является ковалентной связью и Z является водородом.

Дополнительной подгруппой предпочтительных соединений является подгруппа, в которой R³ означает замещенную алкильную группу формулы -CHR⁴OR⁵, так что соединения имеют структуру формулы III:

где

R⁴ является водородом или метилом; и

R⁵ является -C(O)R, где R независимо означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или

R⁵ является -P(O)(OR⁶)₂, где R⁶ означает водород или низший алкил, необязательно замещенный фенилом или гетероарилом;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В настоящее время предпочтительные соединения, используемые в изобретении, включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:

1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-бензилпиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-бутил-8-(1-{[3-фторфенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-пропил-8-[1-(фенилэтил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-бутил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-метил-3-втор-бутил-8-пиразол-4-ил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-циклопропилметил-3-метил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-диметил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-метил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-{1-[(3-трифторметилфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-этил-3-метил-8-{1-[(3-фторфенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(2-метоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]этил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(4-карбоксифенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

2-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-(1,3,7-тригидропурин-8-ил))пиразолил]-2-фенилуксусную кислоту;

8-{4-[5-(2-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(3-метоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-{4-[5-(4-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметокси]фенил}-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-н-бутил-8-[1-(6-трифторметилпиридин-3-илметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-3-ил}метил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}бензойную кислоту;

1,3-дипропил-8-(1-{[6-(трифторметил)-(3-пиридил)метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1,3-дипропил-8-{1-[(3-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил)метил]пиразол-4-ил}-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

6-{[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-1,3,7-тригидропурин-8-ил)пиразолил]метил}пиридин-2-карбоновую кислоту;

3-этил-1-пропил-8-[1-(2-пиридилметил)пиразол-4-ил]-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[5-(4-хлорфенил)изоксазол-3-ил]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

8-(1-{[3-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)]метил}пиразол-4-ил)-3-этил-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-пропил-8-(1-{[6-(трифторметил)-(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

1-(циклопропилметил)-3-этил-8-(1-{[6-(трифторметил)-(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

3-этил-1-(2-метилпропил)-8-(1-{[6-(трифторметил)-(3-пиридил)]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-2,6-дион;

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилацетат;

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метил 2,2-диметилпропаноат;

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-1,3,7-тригидропурин-7-ил]метилбутаноат; и

[3-этил-2,6-диоксо-1-пропил-8-(1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}пиразол-4-ил)-(1,3,7-тригидропурин-7-ил)]метилдигидрофосфат.

Краткое описание рисунков

Фигура 1 графически иллюстрирует уровни мРНК подтипов AdoR в HHSC. Тотальную РНК, выделенную из HHSC, подвергали ПЦР-анализу в режиме реального времени RT-PCR. Относительные уровни транскриптов AdoR представлены в виде процентов транскрипта β-актина. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=4). Nd означает не определены.

На фигуре 2 представлены данные влияния агонистов и антагониста AdoR на накопление сАМР в HHSC. (A) Кривые зависимости концентрация-ответ CGS-21680 (CGS, кружочек) и NECA в отсутствие (квадрат) или присутствии (треугольник) антагониста рецептора А_2В 8-(1-{[5-(4-хлорфенил)-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)]метил}пиразол-4-ил)-1-пропил-1,3,7-тригидропурин-2,6-диона (соединение(1)) (1 мкМ). (В) Отсутствие влияния СРА (1 мкМ) и IB-MECA (IМ, 1 мкМ) на индуцированное форсколином (Fsk, 10 мкМ) накопление сАМР в клетке. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=6 в А и n=5 в В).

На фигуре 3 графически изображено влияние аденозина (А) и NECA (B) на высвобождение IL-6 клетками HHSC. Клетки обрабатывали растворителем, аденозином и NECA в отсутствие или в присутствии соединения (1) в течение 24 ч. Среды от обработанных клеток собирали и концентрации IL-6 определяли, используя метод ELISA. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=3). ^∗: р<0,05 по сравнению с контролем; #: р<0,05 по сравнению с клетками, обработанными NECA (10 мкМ) в В.

На фигуре 4 представлены данные влияния NECA на уровни мРНК α-актина гладких мышц (А) и α-1 проколлагена (В), определенного с использованием RT-PCR. HHSC инкубировали с NECA (10 мкМ) в течение 1 ч. Клетки, инкубированные с растворителем, использовали в качестве контроля. Уровни экспрессии мишеневой мРНК приводили к уровням β-актина. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=4 в А, и n=5 в В). ^∗: р<0,05 по сравнению с контролем.

Фигура 5 иллюстрирует влияние NECA на продукцию коллагена клетками HHSC. Клетки обрабатывали растворителем, NECA в отсутствие или в присутствии соединения (1) или антитела против IL-6 в течение 24 ч. Среды от обработанных клеток собирали и концентрации коллагена определяли, используя анализ с Sirco1-пробой на коллаген. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=4-6). ^∗: р<0,05 по сравнению с контролем; #: р<0,05 по сравнению с клетками, обработанными NECA (10 мкМ).

Фигура 6 иллюстрирует влияние антагониста рецептора А_2В на уровни AST в плазме мышей ADA ^-⁄-. Плазму мыши собирали в EDTA и активность AST определяли, используя Infinity^TM AST-анализ. Данные представлены как средние величины ± SEM (n=6-8). ^∗: р<0,05 по сравнению с мышами ADA ⁺, обработанными растворителем (ADA+V); #: р<0,05 по сравнению с мышами ADA ^-⁄- , обработанными растворителем (ADA-⁄-V).

Подробное описание изобретения

Определения и общие параметры

Как используют в настоящем описании, следующие слова и фразы обычно предназначены иметь значения, изложенные ниже, кроме случаев, когда контекст, в котором их употребляют, указывает иное.

Термин “алкил” относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.

Термин “замещенный алкил” относится к:

1) алкильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители необязательно также могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

2) алкильной группе, как определено выше, углеводородная цепь которой прервана 1-10 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбирают из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила. Все заместители могут быть необязательно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

3) алкильной группе, как определено выше, которая имеет как 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, так и углеводородная цепь которой прервана 1-10 атомами, как определено выше.

Термин “низший алкил” относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется группами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и тому подобное.

Термин “замещенный низший алкил” относится к низшему алкилу, как определено выше, имеющему от 1 до 5 заместителей, предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, как определено выше, углеводородная цепь которой прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено для замещенного алкила, или низшей алкильной группе, как определено выше, которая имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и также углеводородная цепь которой прервана 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, как определено выше.

Термин “алкилен” относится к дирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Этот термин иллюстрируется группами, такими как метилен (-СН_2-), этилен (-СН₂-СН₂-), изомеры пропилена (например, -СН₂СН₂СН₂- и -СН(СН₃)СН₂-) и тому подобное.

Термин “низший алкилен” относится к дирадикальной разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, предпочтительно имеющей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.

Термин “замещенный алкилен” относится к:

(1) алкиленовой группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2; или

(2) алкиленовой группе, как определено выше, углеводородная цепь которой прервана 1-20 атомами, независимо выбранными из кислорода, серы и NR_a-, где R_a выбирают из водорода, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила и гетероциклила, или групп, выбранных из карбонила, карбоксиэфира, карбоксиамида и сульфонила; или

(3) алкиленовой группе, как определено выше, которая имеет как 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как определено выше, и углеводородная цепь которой также прервана 1-20 атомами, как определено выше. Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-СН(Cl)-), аминоэтилен (-CH(NH₂)CH₂-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH₂-), изомеры 2-карбоксипропилена (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), этоксиэтил (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), этилметиламиноэтил (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) и тому подобное.

Термин “аралкил” относится к арильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где арил и алкилен определены в описании выше. “Необязательно замещенный аралкил” относится к необязательно замещенной арильной группе, ковалентно связанной с необязательно замещенной алкиленовой группой. Такие аралкильные группы представлены бензилом, фенилэтилом, 3-(4-метоксифенил)пропилом и тому подобное.

Термин “алкокси” относится к группе R-O, где R означает необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил или R является группой -Y-Z, в которой Y означает необязательно замещенный алкилен, и Z означает необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил; или необязательно замещенный циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил определены в описании выше. Предпочтительными алкоксигруппами являются необязательно замещенный алкил-О-, и они включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, трифторметокси и тому подобное.

Термин “алкилтио” относится к группе R-S, где R является группой, определенной для алкокси.

Термин “алкенил” относится к монорадикальной разветвленной или неразветвленной ненасыщенной углеводородной группе, предпочтительно имеющей от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющей 1-6, предпочтительно 1, двойную связь (винил). Предпочтительные алкенильные группы включают этенил или винил (-СН=СН₂), 1-пропилен или аллил (-СН₂СН=СН₂), изопропилен (-С(СН₃)=СН₂), бицикло[2.2.2]гептен и тому подобное. В случае, когда алкенил соединен с атомом азота, двойная связь не может быть альфа относительно азота.

Термин “низший алкенил” относится к алкенильной группе, как определено выше, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.

Термин “замещенный алкенил” относится к алкенильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “алкинил” относится к монорадикалу ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 10 атомов углерода и даже более предпочтительно от 2 до 6 атомов углерода, и имеющему, по меньшей мере, 1 и предпочтительно 1-6 участков ненасыщенной ацетиленовой (тройной связь) связи. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-СН=СН), пропаргил (или проп-1-ин-3-ил, -СН₂С=СН) и тому подобное. В случае когда алкинил соединен с азотом, двойная связь не может быть альфа относительно азота.

Термин “замещенный алкинил” относится к алкинильной группе, как определено выше, имеющей 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “аминокарбонил” относится к группе -С(О)NRR, где каждая R-группа означает независимо водород, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил или где обе R-группы соединены вместе с образованием гетероциклической группы (например, морфолино). Если не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “ациламино” относится к группе -NRC(O)R, где каждый R означает независимо водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Если не ограничено определением, все заместители могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “ацилокси” относится к группам -О(О)С-алкил, -О(О)С-циклоалкил, -О(О)С-арил, -О(О)С-гетероарил и -О(О)С-гетероциклил. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены алкилом, карбокси, карбоксиалкилом, аминокарбонилом, гидрокси, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “арил” относится к ароматической карбоциклической группе из 6-20 атомов углерода, включающей одно кольцо (например, фенил), или множество колец (например, бифенил), или множество конденсированных (слитых) колец (например, нафтил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.

Термин “арилен” относится к дирадикалу арильной группы, как определено выше. Данный термин иллюстрируется группами, такими как 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 1,2-фенилен, 1,4′-бифенилен и тому подобное.

Если не ограничено определением для арильного или ариленового заместителя, такие арильные или ариленовые группы могут необязательно быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “арилокси” относится к группе арил-О-, где арильная группа определена выше, и включает необязательно замещенные арильные группы, также определенные выше.

Термин “арилтио” относится к группе R-S-, где R является группой, определенной для арила.

Термин “амино” относится к группе -NH₂.

Термин “замещенный амино” относится к группе -NRR, где каждый R независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, карбоксиалкила (например, бензилоксикарбонил), арила, гетероарила и гетероциклила, при условии, что обе R-группы не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y означает необязательно замещенный алкилен и Z означает алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “карбоксиалкил” относится к группам -С(О)О-алкил или -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоалкил определены в описании, и они могут необязательно быть замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF₃, амино, замещенным амино, циано или -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “циклоалкил” относится к карбоциклическим группам, состоящим из 3-20 атомов углерода, включающим одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры из одного кольца, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или структуры из множества колец, такие как адамантанил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3- триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил), или карбоциклические группы, которые конденсированы с арильной группой, например индан, и тому подобное.

Термин “замещенный циклоалкил” относится к циклоалкильным группам, имеющим 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей и предпочтительно 1, 2 или 3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “галоген” относится к фтору, брому, хлору и йоду.

Термин “ацил” означает группу -C(O)R, где R означает водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил.

Термин “гетероарил” относится к радикалу, произведенному от ароматической циклической группы (т.е. полностью ненасыщенной), имеющему 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, по меньшей мере, в одном кольце. Такие гетероарильные группы могут иметь одно кольцо (например, пиридил или фурил) или множество конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазолил или бензотиенил). Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, [1,2,4]оксадиазол, [1,3,4]оксадиазол, [1,2,4]тиадиазол, [1,3,4]тиадиазол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и тому подобное, а также N-оксидные и N-алкоксипроизводные азота, содержащие гетероарильные соединения, например пиридин-N-оксидпроизводные.

Термин “гетероарилен” относится к дирадикалу гетероарильной группы, как определено выше. Данный термин иллюстрируется группами, такими как 2,5-имидазолен, 3,5-[1,2,4]оксадиазолен, 2,4-оксазолен, 1,4-пиразолен и тому подобное. Например, 1,4-пиразолен представлен формулой:

где А означает точку присоединения.

Если только не ограничено определением для заместителя гетероарила или гетероарилена, такие гетероарильные или гетероариленовые группы могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO₂-алкила, SO₂-арила и -SO₂-гетероарила. Если не ограничено определением, все заместители могут необязательно быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF₃, амино, замещенного амино, циано и -S(O)_nR, где R означает алкил, арил или гетероарил и n равно 0, 1 или 2.

Термин “гетероаралкил” относится к гетероарильной группе, ковалентно связанной с алкиленовой группой, где гетероарил и алкилен определены в описании. “Необязательно замещенный гетероаралкил” о