Способ получения d-(-)-n,n-диэтил-2-( -нафтокси)пропионамида высокой чистоты

Способ получения d-(-)-n,n-диэтил-2-( -нафтокси)пропионамида высокой чистоты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида (гербицид) высокой чистоты, в частности, из L-2-галогенпропионовой кислоты или (S)-(-)-2-галогенпропионовой кислоты. Изобретение дополнительно относится к агрохимическим композициям, содержащим высокочистый оптически активный D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид.

Уровень техники

N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид известен как напропамид, и его рацемическая смесь обычно продается под торговым наименованием "Девринол". Его используют для довсходовой борьбы с однолетними травами и широколистными сорняками во многих культурах и на плантациях.

Второй атом углерода при пропионамидной группе в напропамиде имеет атом водорода, метильную группу, нафтоксильную часть молекулы и карбоксамидную группу, образуя таким образом хиральный центр. Следовательно, молекула может существовать в двух хиральных стереоизомерах: D или (R) и L или (S)-изомеры.

Различные способы синтеза указанного соединения, о которых сообщается в литературе, как правило, имеют результатом различные смеси указанных изомеров, обычно рацемические смеси, и они трудно поддаются разделению.

Оба изомера D и L и/или их рацемические смеси соединения N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида имеют гербицидную активность. Однако есть сообщение (Chan et al., J. Agric. Food Chem., 23(5), 1008-1010, (1975)), о том, что (D)-изомер напропамида проявляет активность в 8 раз больше, чем (L)-изомер, и в 1,7-2 раза больше, чем их рацемическая смесь, по отношению к некоторым сорнякам. Таким образом, эффективные гербицидные композиции могут быть приготовлены с использованием приблизительно половины количества применяемого в настоящее время рацемического напропамида.

Описаны различные стратегии синтеза для получения оптически активного 2-арилпропионамида и его различных гомологов, как, например, (a) оптически активное основание для разделения рацематов, (b) разделение диастереомерных производных, как солей сложных эфиров, ангидридов, (c) биохимические методы (асимметричный гидролиз сложных эфиров или окисление ароматических углеводородов (T. Sugai and K. Mori, Agric. Bio. Chem., 48, 2501 (1984)) или (d) стереоспецифические реакции, где исходный материал имеет хиральный центр.

Есть сообщения о различных способах получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида. Опубликованные литературные источники, имеющие отношение к данному предмету рассмотрения, приведены ниже в хронологическом порядке. Однако точный химикат, а также хиральная чистота D-(-) продукта, полученного некоторыми из указанных способов, не раскрыты.

Патент США № 3480671 (1969) (Tilles et al.) описывает получение рацемического N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида из α-нафтола и N,N-диэтил-бромпропионамида в метаноле в качестве растворителя и с применением метоксида натрия.

Патент США 3718455 (1973) (Baker et al.) раскрывает способ получения D-изомера напропамида. Согласно этому способу разделение dl-2-(α-нафтокси)пропионовой кислоты имело результатом d-кислоту 90% чистоты и l-кислоту 85% чистоты. Способ дополнительно раскрывает превращение d-кислоты в хлорангидрид кислоты в DMF с применением фосгена. Хлорангидрид кислоты затем превращают в D-изомер N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида через амидирование с применением диэтиламина и триэтиламина в качестве кислотного акцептора. Молярный выход D-изомера N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида, который раскрыт в патенте, составляет 61%.

Получение этим способом давало продукт с низким общим выходом. Этот способ не был направлен на химическую или хиральную чистоту продукта. К тому же этот способ предусматривает технологию разделения, которая является дорогостоящей и требующей больших затрат времени. Следовательно, этот способ не подходит для коммерческого производства D-изомера N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида. James H.H Chan et al., J. Agric. Food Chem., 23(5), 1008-1010 (1975), раскрыта процедура для D-изомера напропамида. Способ предусматривает применение L(+) формы молочной кислоты в качестве исходного материала и затем превращение в сложный эфир и после последующих реакций в D-изомер напропамида. Этот способ предусматривает множество стадий, и общий выход является низким. Способ также зависит от доступности L(+) формы молочной кислоты, которая не является легкодоступной. Поэтому этот способ не подходит для крупномасштабного производства.

Патент США 3998880 (1976) (Simone et al.) описывает следующий способ получения рацемического N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида. Способ включает взаимодействие 2-хлорпропионовой кислоты с диэтиламином в присутствии фосфорилхлорида, дающее промежуточное соединение - 2-хлорпропионилдиэтиламид, который затем подвергают реакции с α-нафтолом и гидроксидом натрия, чтобы получить N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид. Однако этот способ информирует о получении рацемического N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида.

Патент США 4548641 (1985) (Walker et al.) описывает два способа получения оптически активного изомера N,N-диалкил-2-(4-замещенного-α-нафтокси)пропионамида. Согласно первому способу оптически активный низший алкиловый сложный эфир 2-галогенпропионовой кислоты подвергают взаимодействию с 4-замещенным α-нафтолом, чтобы получить оптически активную 4-замещенную-α-нафтоксипропионовую кислоту. Эту кислоту затем превращают в хлорангидрид кислоты с использованием фосгена и затем подвергают реакции с диалкиламином до получения желательного оптически активного изомера. Этот способ, предусматривающий превращение низшего алкилового сложного эфира 2-галогенпропионовой кислоты в оптически активную 4-замещенную-α-нафтоксипропионовую кислоту, дает низкий выход и может давать ненемного побочного продукта (например, кольца типа фурана, конденсированного с нафталиновым кольцом), который очень трудно отделить от желательного продукта.

Согласно второму способу оптически активный амид получают при взаимодействии сложного эфира с амином в присутствии промотора, которым является галогенид металла группы IIIA, имеющий молекулярную массу 26 или более, или металла группы IVB. Этот диалкилированный амид обрабатывают замещенным нафтолом, чтобы получить продукт с желательным изомером. Продукты, полученные этим способом, недостаточно обогащены с точки зрения оптической чистоты.

Lin Jin et al., Pesticides, 39, 18-20, (2000) сообщали о другом способе разделения при получении оптически активного изомера. Эти методики разделения предусматривали очень сложные утомительные процедуры и дорогостоящие разделяющие агенты. Методики разделения также требовали большого количества растворителя, приводя к высокой стоимости.

Поэтому существует потребность в получении коммерчески доступного высокочистого оптически активного D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида для более эффективного гербицидного действия и в способе, подходящем для получения коммерчески целесообразного D-изомера D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты.

Цели изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида, чтобы получать продукт высокой хиральной чистоты и с приемлемым высоким выходом.

Другая цель настоящего изобретения состоит в предоставлении способа получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида по существу еще более высокой химической чистоты из D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида по существу высокой чистоты.

Дополнительно цель изобретения состоит в предоставлении нового способа, который происходит через промежуточное соединение - L-(+)-2-галогенпропионилхлорид.

Еще одна цель изобретения состоит в предоставлении способа, который является простым и может быть применен для крупномасштабного производства D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида.

Еще одна цель изобретения состоит в предоставлении продукта D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида, имеющего химическую чистоту свыше 90% и хиральную чистоту свыше 80%, качество которого может быть дополнительно повышено до продукта более высокой чистоты.

Дополнительная цель изобретения состоит в предоставлении агрохимической композиции с использованием D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида более высокой чистоты и способа получения его и крупномасшабного производства с коммерческой целесообразностью.

Сущность изобретения

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид по существу высокой чистоты и способ получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида существенно более высокой чистоты, имеющего химическую чистоту приблизительно около или выше 95% и хиральную чистоту приблизительно около или более чем 97%. Согласно другому аспекту изобретения предложены агрохимические композиции, содержащие высокочистый оптически активный D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к по существу высокочистому D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамиду и способу получения по существу высокочистого D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида.

Также настоящее изобретение относится к агрохимическим композициям, содержащим высокочистый оптически активный D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид.

Способ, используемый в настоящее время для получения напропамида, описан в литературе предшествующего уровня техники, патенте США 3998880, выше. Он начинается с рацемической 2-хлорпропионовой кислоты и протекает до рацемического 2-хлорпропионилдиэтиламида путем взаимодействия кислоты с диэтиламином в присутствии хлорида фосфора. За этим следует реакция с α-нафтолом в присутствии избытка водного раствора гидроксида щелочного металла до получения рацемического напропамида.

Настоящее изобретение, с другой стороны, начинается с L-(-)-2-галогенпропионовой кислоты, чтобы получить D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид через L-(+)-2-галогенпропионилхлорид. Промежуточные стадии способа по настоящему изобретению подбирают так, чтобы L-(+)-2-галоген-N,N-диэтилпропионамид сохранял свою хиральность во время его получения без рацемизации, так что реакция SN2 на стадии III дает полную инверсию до D-(-) хиральности и оптической активности.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, включающему:

(i) взаимодействие L-2-(-)-галогенпропионовой кислоты с хлорирующим агентом, предпочтительно тионилхлоридом, и диметилформамидом до образования L-2-(+)-галогенпропионилхлорида и извлечение продукта с применением фракционной перегонки из реакционной массы после завершения реакции;

(ii) взаимодействие L-2-(+)-галогенпропионилхлорида, полученного в конце стадии (i), с водным раствором диэтиламина в присутствии избытка водного раствора гидроксида щелочного металла в органическом растворителе до образования L-(+)-2-галоген-N,N-диэтилпропионамида и отгонку части растворителя после завершения реакции и использование остающейся реакционной массы in situ для следующей стадии;

(iii) взаимодействие in situ массы, содержащей L-(+)-2-галоген-N,N-диэтилпропионамид, образованный на стадии (ii), с α-нафтолом в присутствии водной щелочи в органическом растворителе до образования D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида и отделение органической фазы от водной фазы после завершения реакции и отгонку растворителя. Полученный продукт был химически и хирально более чистым и его затем извлекали из органической фазы промыванием указанной органической фазы водой и удалением растворителя в вакууме.

Качество этого продукта, имеющего химическую чистоту свыше 90% и хиральную чистоту свыше 80%, дополнительно повышали для получения продукта более высокой чистоты.

Процесс повышения чистоты D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида до D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида более высокой чистоты включает растворение и кристаллизацию обогащенного продукта. D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид, полученный в конце стадии (iii), растворяли в растворителе, фильтровали и промывали охлажденным гексаном. Растворитель удаляли из кристаллов, получая кристаллический D-(-)N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид, имеющий химическую чистоту свыше 95%.

Способ по настоящему изобретению таким образом обеспечивает продукты, имеющие D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид высокой чистоты. Способ по настоящему изобретению может быть использован для получения продукта любой желательной чистоты, но как желательный уровень чистоты применимы следующие руководящие указания:

(a) ПРОДУКТ ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, имеющий химическую чистоту приблизительно около или выше 90%, хиральную чистоту приблизительно около или более чем 80%; и/или

(b) ПРОДУКТ БОЛЕЕ ВЫСОКОЙ ЧИСТОТЫ, имеющий химическую чистоту приблизительно около или выше 95%, хиральную чистоту приблизительно около или более чем 97%.

Процесс повышения качества D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, полученного в конце стадии 3, до продукта более высокой чистоты, имеющего более высокую химическую и хиральную чистоту.

Возможно следовать тому же процессу, используя различные галогены, подобные хлорпропионовой кислоте, бромпропионовой кислоте, иодпропионовой кислоте и тому подобное. Применение соединений хлора предпочтительно для крупномасштабного производства.

Способ по настоящему изобретению применим для крупномасштабного производства коммерчески целесообразного D-(-)-N,N-диэтил-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты и о нем не было ни сообщений, ни предложений в предшествующих публикациях. Способ также предоставляет возможности для дополнительного повышения качества продукта высокой чистоты до продукта более высокой химической и хиральной чистоты.

Продукт высокой чистоты

Стадия I: Превращение (L)-(-)-2-галогенпропионовой кислоты в (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорид

В этой реакции (L)-(-)-2-галогенпропионовую кислоту (L-CPA), имеющую [α]_D ²⁶: -16,2° (неразбавленная, l=10 см) подвергают реакции с избытком тионилхлорида в присутствии небольших количеств диметилформамида для получения (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида.

Тионилхлорид добавляют при 50°C-60°C, предпочтительно при 50°C-55°C. Реакцию проводят или с инертными органическими растворителями, такими как толуол, гексан и т.д., или без растворителей. Предпочтительно, реакцию проводят без растворителей. Молярное отношение реагентов - (L)-(-)-2-галогенпропионовой кислоты к тионилхлориду составляет от 1:1 до 1:1,5 моль, но предпочтительное отношение составляет 1:1,3-1:1,5 моль. Температура реакционной смеси находится в пределах от 50°C до 60°C, предпочтительно 58°C-60°C. Температуры реакционной смеси являются также очень важным фактором для предотвращения рацемизации.

Реакцию отслеживают по GC, используя DB-5 капиллярную колонку, и реакция приходит к завершению, когда содержание L-CPA составляет ≤1% по площади, в течение около 5-8 ч. После завершения реакции газы HCl и SO₂ в газопромывателе прекращают выделяться. (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорид отгоняют из сырой массы. Жидкость отгоняют при атмосферном давлении, используя фракционирующую колонку.

Химическую чистоту дистиллированного (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида определяют газовой хроматографией и подтверждают сравнением времени удерживания (RT) со стандартным образцом 2-галогенпропионилхлорида.

Стадия II: Превращение (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида в (L)-(+)-N,N-диэтил-2-галогенпропионамид

Второй стадией по настоящему изобретению является реакция оптически активного (L)-2-(+)-галогенпропионилхлорида с небольшим избытком диэтиламина. Эту реакцию проводят путем добавления (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида в раствор диэтиламина в воде и водном растворе гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия.

Предпочтительно, диэтиламин используют в количестве 1,01-2 моль, но предпочтительно 1,01-1,5 моль на один моль (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида. Гидроксид щелочного металла используют в виде водного раствора 25-50% по массе, и он присутствует в количестве 1-3 моль на моль (L)-(+)-2-галогенпропионилхлорида.

Органический растворитель, используемый для реакции на второй стадии, предпочтительно выбран из неполярных растворителей, таких как бензол, толуол, ксилол или их смеси; более предпочтителен толуол.

Добавление хлорангидрида кислоты в водный раствор амина осуществляют при 20-30°C, предпочтительно при 25-27°C. Реакционную смесь обычно поддерживают при 20-30°C, предпочтительно при 25-27°C. Реакцию отслеживают с помощью капиллярной колонки GC (DB-5) и продолжают до тех пор, пока содержание (L)-(+)-(2)-галогенпропионилхлорида не станет ≤0,1% по площади. Реакцию обычно завершают в течение 4-7 ч, предпочтительно в течение 4-5 ч.

После завершения реакции органический и водный слои разделяют и от одной трети до половины органического слоя отгоняют при пониженном давлении. Остальную недистиллированную массу, содержащую от 42 до 48% (мас./мас.) концентрацию оптически активного (L)-(+)-N,N-диэтил-2-галогенпропионамида, используют как таковую на следующей стадии. Химическую чистоту амида определяют, используя стандартный образец амида и приведением в соответствие с временем удерживания при газовой хроматографии.

Стадия III: Превращение (L)-(+)-N,N-диэтил-2-галогенпропионамида в (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид

На этой стадии α-нафтол подвергают реакции с избытком оптически активного (L)-(+)-N,N диэтил-2-галогенпропионамида, полученного в конце стадии II, и в присутствии щелочи. Отмечают, что реакция α-нафтола с (L)-(+)-N,N-диэтил-2-галогенпропионамидом является реакцией типа бимолекулярного нуклеофильного замещения (SN₂), сопровождаемого эксклюзивной инверсией конфигурации. Таким образом, она дает N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид с D-конфигурацией.

В реакции типа SN₂ растворители играют очень важную роль для предотвращения рацемизации. В качестве растворителей для использования в реакции выбирают различные неполярные органические растворители, такие как толуол, циклогексан и ксилол или их смеси. Толуол является предпочтительным растворителем.

В предпочтительном варианте осуществления реакцию натриевой соли α-нафтола с избытком амида, полученного в конце стадии II, проводят путем добавления водного раствора гидроксида натрия (25-50% по массе) в реакционную смесь.

Щелочной гидроксид присутствует в избытке. Это составляет 1-5 моль и предпочтительно 2-5 моль на один моль α-нафтола. И амид - 1-1,5 моль на моль α-нафтола.

Добавление раствора гидроксида натрия в α-нафтол и раствор амида в толуоле проводят при 50°C-70°C, предпочтительно при 55°C-57°C.

После завершения добавления реакционную массу нагревают до кипения с возвращением флегмы приблизительно при 95°C. Температурный диапазон от около 60°C до 100°C является подходящим, но принимая во внимание время реакции и другие удобства, реакционную смесь обычно поддерживают при от около 90°C до ниже 100°C и предпочтительно от 95°C до 98°C.

Реакцию отслеживают путем газовой хроматографии с использованием капиллярной колонки DB-5. Обычно реакцию завершают, когда содержание α-нафтола составляет <1% (по площади GC), что происходит за 5-8 ч, но главным образом за 6-7 ч. Реакционную массу затем промывают водой и потом экстрагируют раствором гидроксида натрия и водой, чтобы устранить непрореагировавший α-нафтол.

Чтобы получить желательный продукт с хорошим выходом и чистотой, реакцию между α-нафтолом и амидом следует проводить до завершения, и избыток амида, растворители и другие низкокипящие примеси удаляют перегонкой при пониженном давлении.

После завершения извлечения растворителя получают (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид высокой чистоты в виде светло-коричневого твердого вещества с 84-85% выходом (на молярной основе L-CPC), имеющего температуру плавления 75°C-79°C. Химическую чистоту продукта определяют газовой хроматографией на насадочной колонке (10% по массе OV-7) методом с использованием внутреннего стандарта и против стандартного образца чистого

(D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида. Хиральную чистоту определяют путем ВЭЖХ с нормальной фазой, используя подвижную фазу гексан:этанол (99:1 об./об.) и OD-H хиральную колонку при 230 нм в Уф-детекторе.

Химическая чистота твердого продукта (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, получаемого по указанному предпочтительному варианту осуществления процесса, может быть такой высокой, как порядка 93-94%. Хиральная чистота настолько высока, как 81-83% D-изомера. Удельное оптическое вращение (SOR) (1% по массе раствор в этаноле, l=10см) около [α]_D ²⁰ -86°.

Продукт, полученный в конце стадии III, является продуктом высокой химической чистоты и обогащен по хиральной чистоте и, следовательно, может быть использован как концентрат напропамида в гербицидных композициях.

Чтобы получить продукт, имеющий более высокую хиральную и химическую чистоту, дополнительно проводят повышающую качество продукта обработку, как описано. Повышающую качество обработку материала высокой чистоты (твердое вещество светло-коричневого цвета) проводят различными органическими растворителями, обычно системами водных полярных растворителей. Предпочтительно, система изопропиловый спирт (IPA):вода с различными соотношениями, такими как 50:50 (об./об.) и 70:30 (об./об.) является подходящей для повышающей качество обработки, но могут быть также использованы другие растворители.

Продукт более высокой чистоты

Повышение качества D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, полученного в конце стадии III, до продукта более высокой чистоты, имеющего более высокую химическую и хиральную чистоту.

Процесс повышения качества D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты до D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида более высокой чистоты включает растворение и кристаллизацию продукта высокой чистоты. D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид, который получают в конце стадии (iii) при производстве продукта высокой чистоты, растворяют в растворителе. Кристаллы отфильтровывают и промывают охлажденным гексаном, и растворитель удаляют из кристаллов, получая кристаллический D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид более высокой чистоты, имеющий химическую и хиральную чистоту приблизительно около или выше 95%. В этом процессе растворитель может быть выбран из полярных органических растворителей или из полярных водных органических растворителей. Растворителем является предпочтительно изопропанол и вода, смешанные в соотношении от 50:50 до 80:20 по объему, более предпочтительно в соотношении 70:30% по объему.

Полученный продукт высокой чистоты растворяют и удерживают в смеси изопропиловый спирт:вода в объемном соотношении (65-75:35-25), предпочтительно в соотношении (70:30 об./об.) при 60 до 65°C с перемешиванием в течение около 45 минут. Массу вначале охлаждают до комнатной температуры и затем до 10°C-12°C и поддерживают при этой температуре в течение 3-5 ч для кристаллизации. Кристаллы собирают фильтрованием и твердые кристаллы промывают охлажденным гексаном и выдерживают в вакууме в течение около 3-5 ч, чтобы удалить остаточные следовые количества влаги растворителя и летучие примеси, если они имеются, получая не совсем белое кристаллическое твердое вещество с выходом 65-66% по массе на основе 100% по массе исходного материала L-CPC. Температура плавления не совсем белого твердого вещества технического сорта находится в пределах около 94°C-96°C. Химическую чистоту продукта определяют газовой хроматографией на насадочной колонке (10% OV-7) с применением метода внутреннего стандарта и против стандартного образца (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида, и это показывает, что чистота составляет около 96% (мас./мас.). Хиральную чистоту определяют ВЭЖХ с нормальной фазой, используя подвижную фазу гексан:этанол (99:1 об./об.) и OD-H хиральную колонку при 230 нм в УФ-детекторе, и содержание изомера в твердом веществе увеличивается до около 98% R-изомера и до около 2% S-изомера. В дополнение к этому его удельное оптическое вращение [α]_D ²⁰ составляет 126° (1% раствор по массе в этаноле, l=10 см).

Продукты, получаемые в конце этой стадии, являются D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамидом более высокой чистоты, имеющим химическую чистоту свыше 95% и хиральную чистоту более чем 97%.

Продукт, получаемый в конце повышающего качество процесса, имеет более высокую химическую и хиральную чистоту и, следовательно, может быть использован как концентрат напропамида более высокой эффективности в гербицидных композициях.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение теперь будет описано на следующих примерах. Примеры даны только с целью пояснения и никак не ограничивают объем изобретения.

ПРИМЕР 1

Способ по настоящему изобретению будет пояснен на этом примере стадия за стадией.

СТАДИЯ I: Получение (L)-(+)-2-хлорпропионилхлорида из (L)-(-)-2-хлорпропионовой кислоты.

В трехгорлый круглодонный сосуд помещали (L)-(-)-2-хлорпропионовую кислоту (108,5 г, 98% хиральная чистота, 1,0 моль) и добавляли к ней диметилформамид (5 мл) при непрерывном перемешивании. Температуру реакционной массы повышали до 55°C и медленно добавляли тионилхлорид (178,5 г, 98% чистота, 1,5 моль). Во время добавления температуру реакционной массы поддерживали при 55°C-57°C.

Реакцию отслеживали по GC с использованием колонки DB-5. Реакция завершалась за 7 ч. Во время процесса выделявшиеся газы HCl и SO₂ абсорбировали в газопромывателе, содержащем разбавленный раствор гидроксида натрия. После завершения реакции выделение газов HCl и SO₂ в газопромывателе прекращалось. Содержащую (L)-(+)-2-хлорпропионилхлорид жидкость перегоняли при атмосферном давлении с использованием 30 см - фракционирующей колонки. Материал перегоняется при 105°C-109°C, давая 113,0 г чистого (L)-(+)-2-хлорпропионилхлорида.

Химическая чистота соединения была 96% и оптическое вращение было: [α]_D ²⁶: +3,5° (неразбавленное, l=10 см). Химическую чистоту дистиллированного (L)-(+)-2-хлорпропионилхлорида подтверждают со стандартным образцом 2-хлорпропионилхлорида в процессе газовой хроматографии.

СТАДИЯ II: Получение (L)-(+)-N,N-диэтил-2-хлорпропионамида из (L)-(+)-2-хлорпропионилхлорида

Смесь диэтиламина (81 г, 1,1 моль, 99% чистый), 48% водного гидроксида натрия (100 г, 1,20 моль), воды (120 мл) и толуола (250 г) загружали в реакционный сосуд. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20°C-22°C и L-(+)-2-хлорпропионилхлорид (127 г, 1 моль) добавляли по каплям при непрерывном перемешивании. Во время добавления температуре не позволяли подниматься выше 30°C и ее поддерживали до тех пор, пока (L)-(+)-(2)-хлорпропионилхлорид не стал занимать ≤0,1% по площади GC. Реакцию отслеживали с помощью капиллярной колонки GC (DB-5) и завершали в течение 5 ч.

После завершения реакции водную фазу отделяли и органическую фазу, содержащую продукт в толуоле, промывали водой, пока не становился нейтральным pH промывочной жидкости из промытой органической фазы, и 1/3 толуола отгоняли из общей массы. Остаточная органическая масса была 255 г. Было установлено, что она содержала 48% по массе (L)-(+)-2-хлор-N,N-диэтилхлорпропионамида в толуоле. Это соответствует 93-94% выходу амида на основе L-(+)-2-хлорпропионилхлорида. Органическую массу перемещали на следующую стадию (in situ). Химическую чистоту амида и мониторинг реакции подтверждали стандартным образцом (L)-(+)-N,N-диэтилхлорпропионамида.

СТАДИЯ III: Получение D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида

В 3-литровый круглодонный сосуд помещали α-нафтол (517 г, 3,59 моль, чистота 99% по массе) и 647 г (3,95 моль) амида, полученного на стадии II (на основе 48% чистоты по анализу (мас./мас.)), растворенного в толуоле (общая масса: 1345 г). Смесь перемешивали и водный раствор гидроксида натрия (642 г, 7,7 моль, 48% по массе) добавляли по каплям к реакционной массе при температуре 55-57°C.

После завершения добавления реакционную массу нагревали до кипения с возвращением флегмы приблизительно при 95°C. Когда начиналось кипение с возвращением флегмы, хлорид натрия начинал отделяться. Кипячение с возвращением флегмы продолжали в течение 6-7 часов до завершения реакции <1% по площади GC α-нафтола.

Реакционную смесь охлаждали до 50°C и добавляли 500 мл воды и 500 мл толуола. Реакционную массу перемешивали в течение 45 мин при этой температуре. Водную фазу, которая была светлее по цвету, чем органическая фаза, отделяли. Органическую фазу, включая промежуточную фазу (эмульсию), повторно нагревали до 50°C. Раствор 250 мл гидроксида натрия (5%) и 250 мл горячей воды добавляли и фазы разделяли снова. Органическую фазу снова экстрагировали 250 мл воды. Органический слой собирали и выпаривали при 80°C при пониженном давлении и затем дополнительно в течение трех часов в высоком вакууме для полного удаления толуола.

После завершения удаления растворителя получали 850 г продукта высокой чистоты в виде светло-коричневого твердого вещества с 83% выходом на основе исходного материала как L-CPC и с температурой плавления 75°C-79°C.

Химическая чистота продукта высокой чистоты была 94%, как было установлено путем газовой хроматографии на насадочной колонке (10% OV-7) с применением метода внутреннего стандарта и против стандартного образца (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида.

При исследовании путем ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием подвижной фазы гексан:этанол (99:1 об./об.) и OD-H хиральной колонки при 230 нм в УФ-детекторе продукт высокой чистоты показал 84% D-изомера и 16% L-изомера.

Удельное оптическое вращение (SOR) (1% раствор в этаноле, l=10 см) составляет

[α]_D ²⁰ -86°.

ПРИМЕР II

Повышение качества D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, полученного в конце стадии III, до продукта более высокой чистоты, имеющего более высокую химическую и хиральную чистоту.

Этот пример описывает повышение качества продукта высокой чистоты, полученного в примере I.

К твердому материалу коричневого цвета, полученному в конце стадии III в примере I, добавляли 600,0 г смеси изопропиловый спирт:вода (70:30 об./об.) и смесь нагревали при 60°C-64°C при постоянном перемешивании. Нагревание и перемешивание продолжали до полного растворения продукта высокой чистоты. Перемешивание дополнительно продолжали в течение 45 минут при этой температуре. Массу доводили вначале до комнатной температуры и затем охлаждали и выдерживали при 10°C-12°C в течение 3-4 ч. Твердые кристаллы отфильтровывали и промывали охлажденным гексаном и выдерживали в вакууме в течение 3 ч. Продукт более высокой чистоты (690 г) получали в конце стадии IV в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества с общим выходом 66% на основе исходного материала L-хлорпропионовой кислоты. Установлена температура плавления продукта более высокой чистоты 94,4°C-96,1°C. Продукт более высокой чистоты исследовали на чистоту теми же методами, которые применяли для исследования сырого продукта.

Установлено, что химическая чистота продукта повышенного качества была 96%. Соотношение изомеров продукта повышенного качества, как было установлено, составляет 98% (D-изомера) и 1,8% (L-изомера).

Удельное оптическое вращение: [α]_D ²⁰, как установлено, составляет -126° (1% по массе раствор в этаноле, l=10 см).

ПРИМЕР III

Стадия I и стадия II такие же, как в примере I.

Стадия III: Получение D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида

В круглодонный сосуд помещали α-нафтол (1230 г, 8,45 моль, 99% чистоты) и 1446 г (8,37 моль) амида, полученного на стадии II примера I, в толуоле (2000 г). Смесь перемешивали и водный раствор гидроксида натрия (1534 г, 18,41 моль, 48%) добавляли по каплям к реакционной массе при температуре 55°C-57°C.

После завершения добавления реакционную массу нагревали до кипения с возвращением флегмы приблизительно при 95°C. Когда начиналось кипение с возвращением флегмы, хлорид натрия начинал отделяться. Кипячение с возвращением флегмы продолжали в течение 6-7 часов до завершения реакции по показателю <1% по площади GC α-нафтола.

Реакционную смесь охлаждали до 50°C и при этой температуре добавляли 1400 мл воды. Реакционную массу перемешивали в течение 45 мин при этой температуре, и водную фазу, которая была светлее по цвету, чем органическая фаза, отделяли. Органическую фазу, включая промежуточную фазу (эмульсию), повторно нагревали до 50°C. Раствор 250 мл гидроксида натрия (5%) и горячую воду добавляли и фазы разделяли снова. Органическую фазу снова экстрагировали водой. Органический слой собирали и выпаривали при 80°C при пониженном давлении и затем дополнительно в течение трех часов в высоком вакууме для полного удаления толуола.

После завершения удаления растворителя получали 2361 г продукта высокой чистоты в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с выходом 96,09% на основе исходного материала, как L-CPC, и температурой плавления 75°C-79°C.

Химическая чистота продукта высокой чистоты была 86%, как установлено газовой хроматографией на насадочной колонке (10% OV-7) при использовании метода внутреннего стандарта и против стандартного образца (D)-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида.

При исследовании путем ВЭЖХ с нормальной фазой с использованием подвижной фазы гексан:этанол (99:1 об./об.) и OD-H хиральной колонки при 230 нм в УФ-детекторе продукт высокой чистоты показал 84% D-изомера и 16% L-изомера.

Удельное оптическое вращение (SOR) (1% по массе раствор в этаноле, l=10 см) составляет [α]_D ²⁰ -78,92°.

Стадия IV

Повышение качества D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида высокой чистоты, полученного в конце стадии III, до продукта более высокой чистоты, имеющего более высокую химическую и хиральную чистоту.

Этот пример описывает повышение качества продукта высокой чистоты, полученного на стадии III примера III.

К твердому материалу коричневого цвета, полученному в конце стадии III в примере III, добавляли 5509 мл смеси изопропиловый спирт:вода (70:30 об./об.) и нагревали при 60°C-64°C при постоянном перемешивании. Нагревание и перемешивание продолжали до полного растворения продукта высокой чистоты. Перемешивание дополнительно продолжали в течение 45 минут при этой температуре. Массу доводили вначале до комнатной температуры и затем охлаждали и выдерживали при 10°C-12°C в течение 3-4 ч. Твердые кристаллы отфильтровывали и промывали охлажденным гексаном и выдерживали в вакууме в течение 3 ч. Продукт более высокой чистоты (1560 г) получали в конце стадии II в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества с общим выходом 68% на основе исходного материала L-хлорпропионовой кислоты. Температура плавления продукта более высокой чистоты, как было установлено, была 93°C-94°C. Продукт более высокой чистоты исследовали на чистоту теми же методами, которые использовали для исследования сырого продукта.

Химическая чистота продукта повышенного качества, как было установлено, составляет 96% (мас./мас.). Соотношение изомеров продукта повышенного качества, как было установлено, составляет 98% (D-изомера) и 1,34% (L-изомера).

Удельное оптическое вращение: [α]_D ²⁰, как было установлено, составляет

-127,31° (1% по массе раствор в этаноле, l=10 см).

Пример IV

Получение D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида с высокой чистотой выше чем 99%

В 7-литровый сосуд загружали 300 г более высоко чистого D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида (97,5% мас./мас. чистота) и добавляли туда 5500 мл гексана при непрерывном перемешивании. Температуру реакционной массы повышали до 65°C. Во время добавления и после завершения добавления температуру реакционной массы поддерживали при 65°C в течение 2 ч. Реакционную массу затем охлаждали до 15°C. Твердые кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном. Получали продукт более высокой чистоты (237 г). Температура плавления продукта более высокой чистоты, как было установлено, составляет 93°C-94°C.

Химическая чистота продукта, как было установлено, была 99,1%. Соотношение изомеров продукта, как было установлено, составляет 100% D-изомера.

Удельное оптическое вращение: установлено [α]_D ²⁰ -133,33° (1% по массе раствор в этаноле, l=10 см).

D-(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамид имеет температуру плавления в диапазоне 93°C-94°C, тогда как рацемическая форма напропамида имеет температуру плавления 74,8-75,5°C. Благодаря низкой температуре плавления -(-)-N,N-диэтил-2-(α-нафтокси)пропионамида т