Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк

Лечение или предупреждение синдрома беспокойных ног с использованием пролекарств аналогов гамк

Реферат

Настоящая заявка на патент заявляет права на приоритет заявок 35 U.S.C. §119 (e) от United States Provisional Application Serial Nos. 60/504,172, 60/504,726, 60/512279 и 60/538,495, зарегистрированных 17 сентября, 2003, 18 сентября, 2003, 17 октября, 2003 и 22 января, 2004, соответственно.

Область техники, к которой относится изобретение

В данном изобретении раскрыты способы применения пролекарств аналогов ГАМК и их фармацевтических композиций для лечения или предупреждения синдрома беспокойных ног у пациентов и фармацевтические композиции пролекарств аналогов ГАМК, полезные в лечении или профилактике синдрома беспокойных ног.

Уровень техники

Синдром беспокойных ног (синдром усталых ног) (RLS - restless legs syndrome) беспокоит от 5 до 10% населения в целом. Хотя клиническая природа RLS неизвестна, существуют четыре характерных симптома RLS: 1) дизестезии и парестезии нижних конечностей; 2) двигательное беспокойство; 3) увеличение парестезий и двигательного беспокойства в ночное время и 4) симптомы, которые нарастают при отдыхе, то есть сидя и лежа. Обычно симптомы нарастают ночью (Garcia-Borreguero et al., Neurol. 2002 (11:2) 1573-79). RLS может манифестировать в любом возрасте, даже в детстве, хотя обычно наблюдается во взрослом возрасте. Клиническая картина в целом меняется со временем, но стремится стать более резко выраженной с годами, с возрастанием до 28% пораженных среди тех, кому за 65 лет (Clark, J. Am. Fam. Prac. 2001 (14:3) 368-374).

RLS представляет собой крайне неудобное чувствительно-двигательное нарушение. Помимо того, что чувствительные симптомы, такие как парестезия, представляющая собой чувство оцепенения, покалывания, жжение или боль, побуждают к движению конечностей, пациенты также испытывают двигательные симптомы. В активном состоянии, при сидении или лежании, пациент может демонстрировать ритмические или полуритмические движения ног (то есть дизестезии). В процессе сна пациенты часто демонстрируют похожие полуритмические движения ног, которые были названы периодическими движениями ног в процессе сна (PLMS). Эти отрывистые движения ног повторяются, крайне стереотипны и характеризуются вытягиванием вперед большого пальца ноги со сгибанием лодыжки, колена и, иногда, бедра (то есть движение, похожее на симптом Бабинского) (Clark, supra). Около 85-90% страдающих RLS также демонстрируют PLMS, и эти пациенты жалуются на усталость в дневное время и бессонницу или инсомнию, которая имеет сильный негативный эффект на качество жизни, включая дневную усталость, низкую работоспособность и нарушенную социальную и/или семейную жизнь (National Institutes of Health, 2003 National Sleep Disorders Research Plan, pp.76-79).

Первопричина RLS и PLMS неизвестна и большинство случаев классифицируется как идиопатические. Клинические и лабораторные данные сообщают, что может быть вовлечена система допаминергических нейротрансмиттеров. Также могут играть роль дефекты в опиоидной и серотониновой системах (Adier, Clin. Neuropharm. 1997 (20:2) 148-151). RLS больше распространена среди женщин, чем среди мужчин, и у людей североевропейского происхождения. Наследственная модель RLS говорит об аутосомно-доминантном типе передачи, но гены, ответственные за это наблюдение, неизвестны (N.I.H., 2003).

Определенные популяции пациентов проявляют RLS чаще, чем их общая популяция. В частности, дефицит железа был связан с RLS, также как сниженные уровни магния и фолата. Диализированные пациенты, возможно из-за распространенности связанной анемии, часто поражены, от 20% до 57% имеют симптомы RLS. Кроме того, беременные женщины часто жалуются на RLS, хотя после родов симптомы обычно снижаются или исчезают (Clark, supra).

RLS и RLS с PLMS в настоящее время лечат допаминергическими лекарственными средствами, такими как L-диоксифениламин, бромокриптин, перголид, прамипексол или ропинирол. Однако допаминергические лекарственные средства имеют определенный набор побочных эффектов, в наибольшей степени вызывающих тошноту. Кроме того, многие допаминергические лекарственные средства проявляют феномен "рикошета", при котором симптомы стремятся возрасти при уменьшении дозы, при этом пациент испытывает значительные проблемы в течение ночи или рано утром. Более того, феномен, известный как нарастание (то есть пациенты испытывают облегчение с ночными симптомами, но дневные симптомы возрастают и могут распространяться на другие части тела, такие как руки), имеет место у большинства пациентов, находящихся на длительном допаминергическом лечении. Опиаты, такие как кодеин, трамадол, оксикодон и пропоксифен также используются для лечения RLS. Привыкание к опиатам ограничивает использование этих наркотиков для лечения и предупреждения RLS сильно страдающими пациентами. Бензодиазепины, в частности клоназепам, также используется для лечения умеренных и связанных со сном случаев RLS (Clark, supra). С другой стороны, побочные эффекты, такие как дневная сонливость, спутанность сознания и неуравновешенность, ограничивают использование бензодиазепинов для лечения и предупреждения RLS. Кроме того, некоторые пациенты рефрактерны к лечению любой современной медицинской терапией.

Аналог γ-аминомасляной кислоты (γ-аминомасляная кислота в изобретении дается в виде сокращения "ГАМК"), габапентин (1), был утвержден в Соединенных Штатах для лечения эпилептических припадков и постгерпетических невралгий. Это лечебное средство также показало эффективность в контролируемых изучениях для лечения невропатической боли различной этиологии. Габапентин использовался для лечения некоторого числа других медицинских расстройств (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S 66-72). Кроме того, габапентин оказывал положительное действие при лечении синдрома беспокойных ног (Mellick et al., Sleep 1996, 19:3, 224-226; Adier, Clin. Neuropharm. 1997, 20:2, 148-151; Ehrenberg et al., Neurol 1997, 48:3, A278-279; Ehrenberg et al., Neurology 1998, 50:4, A276; Garcia-Borreguero et al., Neurology 2002,11:2, 1573-79).

Основные фармацевтические действия аналогов ГАМК, таких как габапентин,

возбуждают усиленный интерес к получению связанных веществ, имеющих превосходящие фармацевтические свойства в сравнении с ГАМК, например, способность прохождения через гематоэнцефалический барьер (см., например, Satzinger et al., US 4024175; Silverman et al., US 5563175; Horwell et al., US 6020370; Silverman et al., US 6028214; Horwell et al., US 6103932; Silverman et al., US 6117906; Silverman, WO 92/09560; Silverman et al., WO 93/23383; Horwell et al., WO 97/29101, Horwell et al., WO 97/33858; Horwell et al., WO 97/33859; Bryans et al., WO 98/17627; Guglietta et al., WO 99/08671; Bryans et al., WO 99/21824; Bryans et al., WO 99/31057; Belliotti et al., 99/31074; Bryans et al., WO 99/31075; Bryans et al., WO 99/61424; Bryans et al., WO 00/15611; Bellioti et al., WO 00/31020; Bryans et al., WO 00/50027; и Bryans et al., WO 02/00209). Многие из вышеназванных документов раскрывают использование аналогов габапентина для лечения состояний с невропатической болью. Аналогом, вызывающим особый интерес, является прегабалин (2), который может обладать большей силой в предклинических моделях боли и эпилепсии, чем габапентин.

Несмотря на то что механизм действия габапентина в модулировании этих вышеупомянутых болезненных состояний (включая синдром беспокойных ног) не понятен с уверенностью, известно, что габапентин, прегабалин и связанные аналоги взаимодействуют с α₂δ - субъединицей потенциалчувствительных кальциевых каналов нейронов (Gee et al., J. Biol Chew. 1996, 277, 5768-5776; Bryans et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1838-1845). Был описан способ применения пациентом соединения, которое связывалось с α₂δ - субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала нейронов. Предпочтительные соединения включают аналоги ГАМК габапентин и прегабалин (Guttuso, US 6310098).

Одной из значительных проблем, связанных с клиническим использованием многих аналогов ГАМК, включая габапентин и прегабалин, является быстрый системный клиренс. Поэтому эти лекарственные средства требуют частого приема для поддержания терапевтической или профилактической концентрации в системном кровотоке (Bryans et al., Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177). Например, режимы приема по 300-600 мг габапентина три раза в день обычно используются для противосудорожной терапии. Более высокие дозы (1800-3600 мг/день в трех или четырех раздельных дозах) обычно используются для лечения состояний с невропатической болью.

Несмотря на то что пероральные препараты длительного высвобождения обычно используются для снижения частоты приема лекарственных средств, проявляющих быстрый системный клиренс, пероральные препараты длительного высвобождения габапентина и прегабалина не были разработаны, потому что эти лекарственные средства не всасываются в толстой кишке. Точнее, эти вещества обычно всасываются в тонкой кишке с помощью одного или нескольких переносчиков аминокислот (например, the "large neutral amino acid transporter," см. Jezyk et al., Pharm. Res. 1999, 16, 519-526). Ограниченное время пребывания как обычных, так и длительно выделяющихся пероральных лекарственных форм в проксимальных всасывающих областях желудочно-кишечного тракта делает необходимым частый ежедневный прием обычных пероральных лекарственных форм этих лекарственных средств и делает невозможным успешное применение технологий длительного высвобождения в случае многих аналогов ГАМК.

Способ для преодоления быстрого системного клиренса аналогов ГАМК заключается в применении лекарственных форм с увеличенным временем высвобождения, включающих пролекарства аналогов ГАМК (Gallop et al., WO 02/100347 и WO 02/100349). Такие пролекарства могут всасываться более обширными областями желудочно-кишечного тракта, чем исходное лекарственное средство, и через стенку толстой кишки, где пероральные лекарственные формы длительного высвобождения обычно проводят значительную часть времени их нахождения в желудочно-кишечном тракте. Эти пролекарства обычно превращаются в исходный аналог ГАМК после всасывания in vivo.

Современные терапевтические средства для лечения RLS либо имеют значительные побочные эффекты, либо является быстро системно выводимыми. Поэтому у специалистов в данной области имеется потребность в способе доставки средства, такого как пролекарство аналога ГАМК, особенно в лекарственных формах длительного высвобождения, со сниженной скоростью системного клиренса, которое также сможет лечить или предупреждать RLS без значительных побочных эффектов.

Раскрытые изобретения

В настоящем изобретении раскрываются способы лечения или профилактики синдрома беспокойных ног (RLS, restless legs syndrome) у пациента. Данные способы используются для лечения или профилактики синдрома беспокойных ног, который характеризуется симптомами, проявляющимися, когда пациент неактивен в течение дня и/или когда пациент спит.

В одном из аспектов способ лечения или профилактики RLS включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида. Разработанный способ используется при лечении пациентов, страдающих от идиопатического RLS, a также пациентов, у которых RLS является вторичным результатом, вызванным, например, недостатком железа.

В других воплощениях предлагается способ для улучшения качества сна пациента, страдающего от RLS, который включает прием пациентом терапевтически эффективного количества пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида.

Во втором аспекте предлагается способ лечения или профилактики RLS у пациента, включающий прием пациентом фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемого средства доставки.

Раскрываемые в изобретении способы не ограничиваются конкретными пролекарствами аналогами ГАМК. Следовательно, раскрываемые способы могут быть использованы с любым пролекарством - аналогом ГАМК. В некоторых воплощениях для лечения или профилактики RLS используется пролекарство - аналог ГАМК, которое связывается с α₂δ-субъединицей потенциалчувствительного кальциевого канала, например такие, как пролекарства габаберина и прегабалина.

В других воплощениях, пролекарство аналога ГМК имеет структуру, описываемую формулой (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или N-оксид, где:

n равно 0 или 1;

Y представляет собой О или S;

R¹⁶ представляет собой водород, алкил или замещенный алкил;

R² выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкокси, замещенный алкокси, ацил, замещенный ацил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R² и R¹⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо;

R³ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;

R⁴ и R⁵ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил или необязательно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо;

R⁷ выбирается из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил;

R¹³ и R¹⁴ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, карбамоил, замещенный карбамоил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил или при необходимости, R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил или замещенное циклогетероалкильное кольцо; и

R²⁵ выбирается из группы, включающей ацил, замещенный ацил, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил.

В третьем аспекте предлагается фармацевтическая композиция для лечения пациента, страдающего от RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.

В четвертом аспекте предлагается фармацевтическая композиция для профилактики RLS у пациента с риском развития RLS. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество пролекарства аналога ГАМК или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или N-оксида и фармацевтически приемлемый носитель.

Осуществление изобретения

Определения

Термин "соединения" обозначает аналоги ГАМК или пролекарства аналогов ГАМК, включая любые соединения, описываемые общей формулой, раскрытой в изобретении. Соединения могут быть идентифицированы либо по их химической структуре и/или по их химическому названию. Когда химическая структура и химическое название не соответствуют друг другу, химическая структура является определяющей для идентификации соединения. Соединения, описанные в изобретении, имеют хиральные центры и/или двойные связи, и таким образом, могут существовать в виде стереоизомеров, таких, как изомеры по двойной связи (то есть, геометрические изомеры), энантиомеров или диастереомеров. Таким образом, химические структуры, описываемые в изобретении, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры приводимых соединений, включая стереоизомеры в чистом виде (то есть, геометрически чистые, энантиомерно чистые или диастереоизометрически чистые) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров разделены на входящие в их состав энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных специалистам в данной области. Соединения могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Таким образом, химические структуры, приведенные в изобретении, включают все возможные таутомерные формы приводимых соединений. Соединения, описываемые в изобретении, также включают меченные изотопами соединения, в которых один или более атомов имеет атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав названных соединений, включают, но ими не ограничиваются, ²H, ³H, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O и т.д. Соединения могут существовать как в несольватированных формах, так и в виде сольватов, включая гидратные формы и N-оксиды. Как правило, соединения могут существовать в виде гидратов, сольватов или N-оксидов. Определенные соединения могут существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. Все физические формы являются эквивалентными для использования в рамках настоящего изобретения. Более того, необходимо понимать, что когда показаны определенные структуры соединений, скобки обозначают точку присоединения этой определенной структуры к остальной части молекулы.

Термин "алкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный, разветвленный, линейный или циклический одновалентный углеводородный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода от исходного алкана, алкена или алкина. Типичные алкильные группы включают, но ими не ограничиваются, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.

Термин "алкил" специально предназначен для обозначения групп, имеющих любую степень или уровень насыщения, то есть, групп, имеющих исключительно одинарные углерод-углеродные связи, групп, имеющих одну или более двойных углерод-углеродных связей, групп, имеющих одну или более тройных углерод-углеродных связей, и групп имеющих смеси одинарных, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Где подразумевается конкретный уровень насыщенности, используются термины "алканил", "алкенил" и "алкинил". Предпочтительно, алкинильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно, от 1 до 10 углеродных атомов. Например, (C₁-С₆) обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов.

"Алканил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкане. Типичные алканильные группы включают, но ими не ограничиваются, метанил, этанил, пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (вторичный бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изобутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и тому подобное.

"Алкенил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкене. Группа может находиться как в цис-, так и в транс-конформации по отношению к двойной связи (связям). Типичные алкенильные группы включают, но ими не ограничиваются, этенил, пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобное.

"Алкинил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный разветвленный, линейный или циклический алкильный радикал, имеющий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, полученную при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают, но ими не ограничиваются, этинил, пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное.

"Ацил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)R³⁰, где R³⁰ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил в том значении, которое здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобное.

"Алкокси" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -OR³¹, где R³¹ представляет собой алкилкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.

"Алкоксикарбонил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)OR³², где R³² представляет собой алкильную или циклоалкильную группу, как здесь определено. Типичные представители включают, но ими не ограничиваются, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, и тому подобное.

"Арил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный ароматический радикал, полученный при удалении одного атома водорода от единственного атома углерода в исходной системе ароматического кольца. Типичные арильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталена, и тому подобное. Предпочтительно, арильная группа включает от 1 до 20 углеродных атомов, более предпочтительно, от 6 до 12 углеродных атомов.

"Арилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает нециклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp³ углеродным атомом, замещен на арильную группу. Типичные ариалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофениленэтан-1-ил и тому подобное. Где подразумевается специфический алкильный компонент, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Предпочтительной арилалкильной группой является (С₆-С₃₀) арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (C₁-C₁₀) и арильная часть представлена (С₆-С₂₀), более предпочтительно, арилалкильной группой является (С₆-С₂₀) арилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть арилалкильной группы представлена (C₁-C₈) и арильная часть представлена (С₆-С₁₂).

"AUC" представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации лекарства в плазме против времени, экстраполированной от нулевого момента времени до бесконечности.

"Шунтированный циклоалкил" обозначает радикал, выбираемый из группы, состоящей из:

, , ,

и

где:

А представляет собой (CR³⁸R³⁹)_b;

R³⁸ и R³⁹ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;

R³⁶ и R³⁷ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и метила;

b является целым числом от 1 до 4; и

с является целым числом от 0 до 2.

"Карбамоил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает радикал -C(O)NR⁴⁰R⁴¹, где R⁴⁰ и R⁴¹ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил или арил согласно приведенным здесь определениям.

"С_макс" обозначает наивысшую концентрацию лекарства, наблюдаемую в плазме после введения внесосудистой дозы лекарства.

"Циклоалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ненасыщенный циклический алкильный радикал. Где предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура "циклоалканил" или "циклоалкенил". Типичные циклоалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. Предпочтительно, циклоалкильная группа представляет собой (С₃-С₁₀) циклоалкил, более предпочтительно, (С₃-С₇) циклоалкил.

"Циклогетероалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает насыщенный или ненасыщенный циклический алкильный радикал, в котором один или более углеродных атомов (или любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродного атома (атомов) включают, но ими не ограничиваются N, Р, О, S, Si и т.д. Когда предполагается определенный уровень насыщенности, используется номенклатура "циклогетероалканил" или "циклогетероалкенил". Типичные циклогетероалкильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от эпоксидов, азиринов, тиранов, имидазолина, морфолина, пиперидина, пиразолина, пирролидина, квинуклидина и тому подобное.

"Аналог ГАМК" обозначает соединение, если не оговорено специально, которое имеет следующую структуру:

где:

R представляет собой водород, или R и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют ацетидин, замещенный ацетидин, пирролидин или замещенное пирролидиновое кольцо;

R³ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил; и

R⁴ и R⁶ независимо выбираются из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, ацил, замещенный ацил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил и замещенный гетероарилалкил, или необязательно, R⁴ и R⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил или шунтированное циклоалкильное кольцо.

"Гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил и гетероалкинил" как сами по себе, так и как часть другого заместителя, обозначают алкильую, алканильную, алкенильную и алкинильную группы соответственно, в которых один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомными группами. Типичные гетероатомные группы, которые могут входить в эти группы, включают, но ими не ограничиваются -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -NR⁴²R⁴³, - =N-N=-, -N=N-, -N=N-NR⁴⁴R⁴⁵, -PR⁴⁶-, -Р(O)₂-, -POR⁴⁷-, -O-Р(O)₂-, -SO-, -SO₂-, -SnR⁴⁸R⁴⁹- и тому подобное, где R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил.

"Гетероарил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает одновалентный гетероароматичеекий радикал, получаемый при удалении одного атома водорода от одного из атомов в исходной системе гетероароматического кольца. Типичные гетероарильные группы включают, но ими не ограничиваются, группы, производные от акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, ксантена и тому подобное. Предпочтительно, гетороарильная группа образует 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно образует 5-10-членный гетероарил. Предпочтительными гетероарильными группами являются такие группы, которые являются производными от тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.

"Гетероарилалкил" как сам по себе, так и как часть другого заместителя, обозначает ациклический алкильный радикал, в котором один из атомов водорода, связанных с углеродным атомом, обычно с концевым sp³ углеродным атомом, замещен на гетероарильную группу. Где предполагается конкретная алкильная часть, используется номенклатура гетероарилалканил, гетероарилалкенил и/или гетероарилалкинил. В предпочтительных воплощениях, гетероарилалкильная группа представляет собой 6-30-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть гетероарилалкила включает в себя 1-10 членов и гетероарил представляет собой 5-20-членный гетероарил, более предпочтительно 6-20-членный гетероарилалкил, например, алканильная, алкенильная или алкинильная часть которого включает 1-8 членов, и гетероарил представляет собой 5-12-членный гетероарил.

"Улучшать", "улучшаться" и "улучшение" сна пациентов, страдающих от синдрома беспокойных ног, во всех случаях означает улучшение качества сна пациентов по субъективным и/или объективным параметрам. При использовании в настоящем изобретении термин «улучшение» по отношению к качеству сна обозначает уменьшение, предотвращение (например, профилактику, предупреждение), обращение (например, облегчение, смягчение), улучшение, контроль или способность справиться с бессонницей и с другими симптомами, связанными с RLS.

"Исходная (родительская) система ароматических колец" обозначает ненасыщенную циклическую или полициклическую систему, имеющую систему конъюгированных n-электронов. Специфически включенными в определение «исходная система ароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Типичные исходные системы ароматических колец включают, но ими не ограничиваются, ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантрен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, as-индацен, s-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пентален, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плейаден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафтален и тому подобное.

"Исходная (родительская) система гетероароматических колец" обозначает исходную систему ароматических колец, в которой один или более углеродных атомов (и любые из связанных с ними атомов водорода) независимо замещены одним и тем же или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы для замещения углеродных атомов включают, но ими не ограничиваются, N, Р, О, S, Si и т.д. Конкретными включенными в определение «исходная система гетероароматических колец» являются системы слитых колец, из которых одно или более колец являются ароматическими и одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие, например, как арзиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин, ксантен и т.д. Типичные исходные системы гетероароматических колец включают, но ими не ограничиваются, арзиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролизин, хиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, и тому подобное.

"Пациент" обозначает млекопитающее, которое предпочтительно является человеком.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает соль соединения, которая обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли, получаемые добавлением кислоты, получаемые с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или получаемые с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексаноевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, манделовая кислота (mandelic acid), метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфоросульфоновая кислота, 4-метилбицикло [2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсульфоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота (muconic acid) и тому подобное; или (2) соли, образуемые в том случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла, или ионом алюминия, или координируется с органическим основанием, та