Новые производные аминопиримидина в качестве ингибиторов plk1

Новые производные аминопиримидина в качестве ингибиторов plk1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному замещенного аминопиримидина, которое ингибирует пролиферацию опухолевых клеток на основании ингибирующего эффекта против PLK1, проявляя посредством этого противоопухолевый эффект, что может найти применение в области медицины; и к ингибитору PLK1 и к противоопухолевому средству, содержащему это производное.

Предшествующий уровень техники

Известно, что пролиферация в целом активна у раковых клеток по сравнению с нормальными клетками и во многих случаях считается, что расстройство пролиферации вследствие аномалии механизма регуляции клеточного цикла является причиной рака. Митотическая фаза (М фаза) клеточного цикла представляет собой стадию равного разделения хромосомы в дочерние клетки и точная регуляция процесса является существенной для пролиферации и выживания клеток. Поэтому считается, что ингибирование прогрессирования М фазы является эффективным средством ингибирования клеточной пролиферации, и на практике противоопухолевые средства, нацеленные на М фазу, такие как таксол, винкристин или им подобные, достигали клинически эффективных результатов.

Было известно, что многие стадии в протекании М фазы регулируются протеинкиназами, которые фосфорилируют белки. Семейство PLK (поло-подобных киназ) представляет собой киназу серина-треонина, играющую важную роль в регуляции клеточного цикла, включая М фазу, и это семейство включает 4 одинаковых белка PLK1, PLK2, PLK3 и SAK (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)). Известно, что из них PLK1 участвует во множестве важных стадий М фазы в клетках млекопитающих: сообщалось, что PLK1 принимает участие в каждой стадии вступления в М фазу, регуляции центросомы, отделении хромосомы и цитокенезе, фосфорилированием различных субстратов (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol.), Vol. 5, 429, (2004)).

Кроме того, существует множество сообщений, свидетельствующих о том, что PLK1 избыточно экспрессирован в различных раковых тканях у людей. Например, показано, что PLK1 избыточно экспрессирован в немелкоклеточном раке легких (Oncogene, Vol. 14, 543, (1997)) и раке головы и шеи (Cancer Research, Vol. 15, 2794, (1999)), и имеются данные, показывающие, что избыточная экспрессия PLK1 связана с прогнозом у пациентов с этими заболеваниями. Сообщается также, что экспрессия PLK1 увеличена при других типах рака, таких как рак толстой кишки, рак пищевода, рак яичников и меланома. Такие сообщения свидетельствуют о том, что избыточная экспрессия PLK1 связана с тем или иным злокачественным изменением клеток, а также что функция PLK1 важна, в частности, при протекании М фазы в раковых клетках.

На основании этих фактов считается, что PLK1 является возможной мишенью противоопухолевого подхода. Действительно, имеется много сообщений об экспериментах по исследованию ингибирующего эффекта на функцию PLK1 против раковых клеток путем использования различных экспериментальных методик. Например, сообщается, что в эксперименте экспрессирования функционально ингибированного мутанта PLK1 в клетках путем использования вирусного вектора, ингибирование PLK1 стимулирует селективный апоптоз раковых клеток (Cell growth & Differentiation (Cell growth & Diff.), Vol. 11, 615, (2000)). Имеется также сообщение, показывающее, что siPHK PLK1 вызывает ингибирование роста и апоптоз раковых клеток (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 94, 1863 (2002)). Кроме того, сообщается, что shPHK PLK1 (Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.), Vol. 96, 862 (2004)) или антисмысловой олигонуклеотид (Oncogene, Vol. 21, 3162 (2002)) дает противоопухолевый эффект на модели ксенотрансплантата опухоли у мышей. Эти экспериментальные результаты показывают, что ингибирование активности PLK1 вызывает стимуляцию ингибирования роста и апоптоза раковых клеток и веско свидетельствует о том, что ингибитор PLK1 является эффективным противоопухолевым средством.

Заявители подали патентную заявку по замещенному производному имидазола, оказывающему ингибирующий PLK1 эффект (Международная публикация WO2006/025567).

Описание изобретения

Целью настоящего изобретения является предоставление нового производного аминопиримидина, которое проявляет ингибирующий PLK1 эффект и превосходную цитостатическую (ингибирующую клеточный рост) активность, основанную на ингибирующем эффекте, и посредством этого разработать противоопухолевое средство на основе такого ингибирующего PLK1 эффекта.

Для достижения такой цели заявители синтезировали широкий диапазон производных аминопиримидина и обнаружили, что соединение, представленное формулой [I], проявляет превосходный ингибирующий PLK1 эффект и цитостатическую активность, основанную на этом ингибирующем эффекте, и таким образом было создано настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой [I]:

где каждый R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет атом водорода; атом галогена; группу низшего алкила, имеющую 1-2 атома углерода, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора; или циклопропильную группу;

один из R₃ и R₄ представляет атом водорода, тогда как другой из R₃ и R₄ представляет:

а) группу низшего алкила, замещенную NR_aR_b, где каждый R_a и R_b, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют атом водорода, группу низшего алкила, бензильную группу или циклоалкильную группу, имеющую 3-6 атомов углерода, где циклоалкильная группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-3:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>; и

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и циклоалкильная группа может включать ненасыщенную связь;

b) 4-6-членную алифатическую гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы;

c) группу низшего алкила, замещенную 4-6-членной алифатической гетероциклической группой, выбранной из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидинильной группы и пиперазинильной группы;

d) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы; или

e) группу низшего алкила, замещенную 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группой, выбранной из пирролильной группы, имидазолильной группы, пиразолильной группы, пиридильной группы, пиразинильной группы и пиримидинильной группы, где каждая из алифатической гетероциклической группы и ароматической гетероциклической группы независимо может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из следующих соединений по пп. 1-4:

1) группа низшего алкила;

2) заместитель, выбранный из <группы заместителя β>;

3) группа низшего алкила, замещенная одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>; и

4) циклоалкильная группа, имеющая 3-6 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из <группы заместителя β>;

R₅ представляет атом водорода, цианогруппу, атом галогена или группу низшего алкила; и

<Группа заместителя β> представляет, как определено ниже:

<Группа заместителя β>: атом галогена, гидроксигруппа, нитрогруппа, цианогрруппа, аминогруппа, карбамоильная группа, аминосульфонильная группа, иминогруппа, группа низшего алкилсульфонила, группа низшего алкилсульфониламино, группа низшего алкокси, группа низшего алкоксикарбонила, группа низшего алкоксикарбониламино, группа низшего алканоила, группа низшего алканоилокси, группа низшего алкилтио, карбоксильная группа и бензильная группа;

или его фармацевтически приемлемой соли или сложному эфиру.

Соединение, представленное указанной выше формулой (I), включает все существующие энантиомеры и диастереомеры, в дополнение к рацематам соединения.

Изобретение также относится к комбинированному препарату для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении рака, где комбинированный препарат включает 2 отдельных препарата:

• препарат, включающий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и

• препарат, включающий вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибитров тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств, или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира,

где противоопухолевые алкилирующие средства представляют N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбохинон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоломид и кармустин;

противоопухолевые антиметаболиты представляют метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин и пеметрексед динатрий;

противоопухолевые антибиотики представляют актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин С, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стимуламер, идарубицин, сиролимус и валрубицин;

противоопухолевые средства растительного происхождения представляют винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел и винорелбин;

противоопухолевые комплексные соединения платины представляют цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин;

противоопухолевые производные камптотецина представляют иринотекан, топотекан и камптотецин;

противоопухолевые ингибиторы тирозин-киназы представляют гефитиниб, иматиниб и эрлотиниб;

моноклональные антитела представляют цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб и трастузумаб;

интерфероны представляют интерферон α, интерферон α-2а, интерферон α-2b, интерферон-β, интерферон γ-1а, и интерферон γ-n1;

модификаторы биологических реакций представляют крестин, лентинан, шизофиллан, пицибанил и убенимекс; и

другие противоопухолевые средства представляют митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефацепт, дарбепоэтин альфа, анастрозол, эксеместан, бикалутамид, лейпрорелин, флутамид, фулвестрант, пегаптаниб октанатрий, денилейкин дифтитокс, алдеслейкин, тиротропин альфа, триоксид мышьяка, бортезомиб, капацетабин и госерелин.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем соединение, представленное формулой [I], или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир; и противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение, как определено выше), или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

Изобретение также относится к способам лечения раковых поражений, включающим одновременное, отдельное или последовательное введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного выше формулой [I], или его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства, выбранного из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение, как определено выше), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира.

Изобретение, кроме того, относится к ингибитору PLK1 для получения лекарственного средства для лечения рака и к применению ингибитора PLK1 в комбинации с противоопухолевым средством для получения лекарственного средства для лечения рака. Кроме того, изобретение относится к способу лечения раковых поражений у млекопитающих (в частности, у людей), который включает введение млекопитающим терапевтически эффективного количества ингибитора PLK1, и к способу лечения раковых поражений у млекопитающих (в частности, у людей), который включает введение млекопитающим терапевтически эффективного количества ингибитора PLK1, в комбинации с терапевтически эффективным количеством противоопухолевого средства.

Кроме того, изобретение относится к средству для лечения раковых поражений, включающему ингибитор PLK1 в качестве активного ингредиента, и к средству для лечения раковых поражений, которое содержит, вместе с противоопухолевым средством, ингибитор PLK1 в качестве активного ингредиента.

Далее будут объяснены символы и термины, описанные в настоящем документе.

«Группа низшего алкила» в представленной выше формуле (I) относится к прямоцепочечной или разветвленной алькильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, и его примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу и им подобные.

«Циклоалкильная группа» в представленной выше формуле (I) относится к 3-8-членной алицклической группе, и примеры ее включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и им подобные, и, предпочтительно, относится к 3-6-членной алицклической группе. Предпочтительные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.

«Алифатическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) относится к насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группе, в целом имеющей, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, в дополнение к атомам углерода, то есть, моно- ди- или трициклическое конденсированное кольцо. Примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, тетрагидрофуранильную группу, имидазолидинильную группу, тиоморфолиногруппу, тетрагидрохинолильную группу, тетрагидроизохинолильную группу и им подобные. «4-6-членная алифатическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) относится к насыщенной или ненасыщенной алифатической гетероциклической группе, которая представляет 4-6-членное моноциклическое кольцо, и ее примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу и им подобные.

«Ароматическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) в целом относится к гетероциклической группе с ароматическими свойствами, содержащей, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода или им подобный, и их примеры включают 5-7-членные моноциклические гетероциклические группы и гетероциклические группы с конденсированным кольцом, образованные слиянием 3-8-членного кольца с моноциклической гетероциклической группой, и им подобные. В частности, могут быть указаны тиенильная группа, пирролильная группа, фурильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолилльная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, изоксазолильная группа, изохинолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, хиноксалинильная группа, хинолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензофуранильная группа и им подобные. «5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа» в представленной выше формуле (I) в целом относится к 5- или 6-членной моноциклической гетероциклической группе с ароматическими свойствами, и ее примеры включают пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу и им подобные.

«Атом галогена» в представленной выше формуле (I) может иллюстрироваться атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, атомом йода или им подобными и среди них, например, предпочтительны атом фтора, атом хлора и атом брома.

«Группа низшего алкилсульфонила» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному связыванием указанной выше «группы низшего алкила» с атомом серы сульфонильной группой, и ее примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу и им подобные.

«Группа низшего алкилсульфониламино» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному N-замещением указанной выше «группы низшего алкилсульфонила» в аминогруппе, и примеры ее включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, бутилсульфониламиногруппу и им подобные.

«Группа низшего алкокси» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкила» с атомом кислорода, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропопксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу и им подобные.

«Группа низшего алкоксикарбонила» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкокси» с карбонильной группой, и ее определенные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу, неопентилоксикарбонильную группу, гексилоксикарбонильную группу, изогексилоксикарбонильную группу и им подобные.

«Группа низшего алкоксикарбониламино» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной N-замещением указанной выше «группы низшего алкоксикарбонила» в аминогруппе, и ее определенные примеры включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, бутоксикарбониламиногруппу, изобутоксикарбониламиногруппу, втор-бутоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, пентилоксикарбониламиногруппу, неопентилоксикарбониламиногруппу, гексилоксикарбониламиногруппу, изогексилоксикарбониламиногруппу и им подобные.

«Группа низшего алканоила» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алкила» с карбонильной группой, и предпочтительно представляет группу, в которой алкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода, связана с карбонильной группой. Например, могут быть указаны ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пилавоильная группа, пентаноильная группа и им подобные.

«Группа низшего алканоилокси» в представленной выше формуле (I) относится к группе, образованной связыванием «группы низшего алканоила» с атомом кислорода, и ее примеры включают ацетилоксигруппу, пропионилоксигруппу, бутирилоксигруппу, избутирилоксигруппу, валерилоксигруппу, изовалерилоксигруппу, пивалоилоксигруппу, пентаноилоксигруппу и им подобные.

«Группа низшего алкилтио» в представленной выше формуле (I) относится к заместителю, образованному связыванием «группы низшего алкила» с атомом серы, и ее примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, бутилтиогруппу и им подобные.

Термин “PLK” представляет полоподобную киназу.

Термин “PLK1” представляет одного из членов семейства PLK (поло-подобной киназы), составленной PLK1, PLK2, PLK3 и SAK.

Термин “ингибитор PLK1” представляет лекарственное средство для ингибирования поло-подобной киназы 1.

Термины «фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир» и «фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель» будут объяснены позднее.

Используемый в настоящем описании термин «лечение рака» означает ингибирование роста раковых клеток введением противоракового средства пациентам, страдающих раком. Лечение предпочтительно подавляет рост раковых клеток, то есть уменьшает размер опухоли, который можно измерить. Лечение предпочтительнее полностью искореняет рак.

Используемый в настоящем описании термин «рак» включает солидные опухоли и раковые поражения гематопоэтической системы. Примеры солидных опухолей включают рак головного мозга, рак головы и шеи, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, рак молочных желез, рак желудка, рак желчного пузыря/желчных протоков, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак яичников, хориоэпителиому, рак матки, рак шейки матки, рак почечных лоханок/мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак семенников, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак кожи, злокачественную меланому, нейробластому, остеосаркому, саркому Эвинга, саркому мягких тканей и им подобные. Примеры раковых поражений гематопоэтической системы включают острый лейкоз, хронический лимфолейкоз, хронический миелолейкоз, истинную полицитемию, злокачественную лимфому, множественную миелому, не-Ходжкинскую лимфому и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «препарат» включает пероральные препараты и парентеральные препараты. Примерами перорального препарата являются таблетка, капсула, порошок, гранула или им подобные, предпочтительно, таблетка, капсула или им подобные. Примерами парентерального препарата являются стерилизованный жидкий препарат, такой как раствор, суспензия и им подобные, которые, в частности, представляют инъецируемый препарат, препарат для капельного вливания и им подобные, а предпочтительно представляет препарат для внутривенной инъекции и для внутривенного капельного введения.

Используемый в настоящем описании термин «комбинированный препарат» относится к препарату, включающему 2 или более вида для одновременного, отдельного или последовательного введения при лечении, который может быть предоставлен в виде препарата или фармацевтической композиции типа набора. «Комбинированный препарат» также включает препараты, полученные дополнительным комбинированием одного или более препаратов с описанным выше комбинированным препаратом, включающим 2 отдельных препарата, который можно применять при лечении рака.

В дополнение к двум отдельным препаратам, один или более препаратов, включая, по меньшей мере, одно противоопухолевое средство, выбранное из группы, состоящей из противоопухолевых алкилирующих средств, противоопухолевых антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, противоопухолевых средств растительного происхождения, противоопухолевых комплексных соединений платины, противоопухолевых производных камптотецина, противоопухолевых ингибитров тирозин-киназы, моноклональных антител, интерферонов, модификаторов биологических реакций и других противоопухолевых средств (где определение каждого противоопухолевого средства имеет такое же значение как определено выше), или их фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, могут, кроме того, комбинироваться, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В этом случае дополнительно комбинированный, по меньшей мере, один препарат может вводиться одновременно, отдельно или последовательно с двумя отдельными препаратами. Комбинированный препарат, включающий три препарата, можно проиллюстрировать препаратом, содержащим соединение, представленное указанной выше формулой (I); препаратом, содержащим 5-фторурацил, и препаратом, содержащим лейковорин.

Для комбинированного препарата оба из отдельных препаратов могут представлять или пероральный препарат, или парентеральный препарат, или альтернативно, один из двух отдельных препаратов может представлять пероральный препарат, тогда как другой препарат является парентеральным препаратом (инъекционным препаратом или препаратом для капельного вливания).

Для «препарата» в соответствии с изобретением терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением может быть включено вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Считается, что используемые технические приемы составления обычны для специалистов в данной области и поэтому они хорошо известны. Предпочтительно, такой препарат вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем может быть сформирован в препарат для перорального введения, внутривенного вливания или инъекции, с использованием ряда способов, общеизвестных специалистам в данной области.

Используемый в настоящем описании термин «введение» включает парентеральное введение и/или пероральное введение в случае применения комбинированного препарата в соответствии с изобретением. То есть при введении комбинированного препарата оба компонента могут вводиться парентерально, или один может вводиться парентерально, тогда как другой вводится перорально, или иначе, оба могут вводиться перорально. В настоящем описании «парентеральное введение» включает, например, внутривенное введение, внутримышечное введение и тому подобное и предпочтительно включает внутривенное введение. При введении трех или более препаратов в комбинации, по меньшей мере, один препарат может быть введен парентерально, предпочтительно, введен внутривенно, а предпочтительнее, введен внутривенным капельным вливанием или внутривенной инъекцией. Кроме того, для случая введения трех или более препаратов в комбинации любой из препаратов может представлять пероральный препарат или парентеральный препарат.

При осуществлении изобретения соединение, представленное указанной выше формулой (I), может вводиться одновременно с другим противоопухолевым средством. Также, сначала может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I), а в последующем может вводиться другое противоопухолевое средство, или альтернативно, сначала может вводиться другое противоопухолевое средство, а в последующем может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I). Кроме того, может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I), а затем отдельно через интервал времени может вводиться другое противоопухолевое средство, или альтернативно, может вводиться другое противоопухолевое средство, а затем отдельно через интервал времени может вводиться соединение, представленное указанной выше формулой (I). Специалисты в данной области могут соответствующим образом выбрать порядок введения и интервал введения, в зависимости от применяемого препарата, включающего соединение, представленное указанной выше формулой (I), препарата, включающего противоопухолевое средство, которые могут применяться в комбинации типа раковых клеток, подлежащих лечению, и состояния пациента.

Используемый в настоящем описании термин «одновременно» означает введение в одно и то же время для лечения. Термин «отдельно» означает введение отдельно в различное время для лечения и, например, он относится к случаю, когда одно лекарственное средство применяется в первый день, а другое лекарственное средство применяется на следующий день для лечения. Термин «последовательно» означает введение по порядку, и, например, он относится к случаю, когда сначала применяется одно лекарственное средство, а затем для лечения применяется другое лекарственное средство через заданный интервал времени.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые алкилирующие средства» означает алкилирующее средство, обладающее противоопухолевой активностью, и в настоящем описании «алкилирующее средство» в целом относится к средству, обеспечивающему алкильную группу в реакции алкилирования органического соединения, в котором атом водорода замещен алкильной группой. Примеры «противоопухолевых алкилирующих средств» включают N-оксид азотистого иприта, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, митобронитол, карбохон, тиотепа, ранимустин, нимустин, темозоламид, кармустин и им подобные.

Термин «противоопухолевые антиметаболиты», используемый в настоящем описании, относится к метаболическому антагонисту, обладающему противоопухолевой активностью, и в настоящем описании «метаболический антагонист» в широком смысле включает вещества, которые внедряются в нормальное метаболическое изменение, которое должно происходить ввиду их похожей структуры или функции с метаболитами (витаминами, коферментами, аминокислотами, сахарами и т.д.), которые являются важными факторами в организме, и веществами, которые предотвращают продукцию высокоэнергетических промежуточных соединений, ингибированием системы транспорта электронов. Примеры «противоопухолевых антиметаболитов» включают метотрексат, 6-меркаптопурин рибозид, меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, доксифлуридин, кармофур, цитарабин, цитарабин окфосфат, эноцитабин, S-1, гемцитабин, флударабин, пеметрексед динатрий и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые антибиотики» относится к антибиотикам, обладающим противоопухолевой активностью, и здесь «антибиотики» вырабатываются микроорганизмами и включают вещества, которые ингибируют рост или другие функции клеток в микроорганизмах или других организмах. Примеры «противоопухолевых антибиотиков» включают актиномицин D, доксорубицин, даунорубицин, неокарзиностатин, блеомицин, пепломицин, митомицин С, акларубицин, пирарубицин, эпирубицин, зиностатин стимуламер, идарубицин, сиролимус, валрубицин и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые средства растительного происхождения» включает соединения, обладающие противоопухолевой активностью, полученные из растений, и те соединения, которые подвергаются химической модификации. Примеры «противоопухолевых средств растительного происхождения» включают винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, собузоксан, доцетаксел, паклитаксел, винорелбин и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые производные камптотецина» включает сам камптотецин и относится к ингибирующим соединениям против пролиферации раковых клеток, которые структурно связаны с камптотецином. «Противоопухолевые производные камптотецина» конкретно не ограничиваются, но в качестве примера можно указать камптотецин, 10-гидроксикамптотецин, топотекан, иринотекан, 9-аминокамптотецин или им подобные. Иринотекан метаболизируется in vivo и проявляет противоопухолевую активность в виде SN-38. Считается, что производные камптотецина имеют почти такой же механизм действия и активность как камптотецин (Nitta et al., cancer and chemotherapeutics, 14, 850-857 (1987) и т.д.).

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые комплексные соединения платины» относится к комплексным соединениям платины, обладающим противоопухолевой активностью, и «комплексные соединения платины» здесь означают комплексные соединения платины, которые обеспечивают платину в форме иона. Предпочтительные примеры соединений платины включают цисплатин, цис-диамминдиаквоплатину(II)-ион; хлорид хлор(диэтилентриамин)платины(II); дихлор(этилендиамин)платину(II); диамин(1,1-циклобутандикарбоксилат)платину(II)(карбоплатин); спироплатин; ипроплатин; диаммин(2-этилмалонат)платину(II); этилендиаминмалонатоплатину(II) аква(1,2-диаминодициклогексан)сульфатоплатину(II); аква(1,2-диаминодициклогексан)малонатоплатину(II); (1,2-диаминоциклогексан)малонатоплатину(II); (4-карбоксифталат)(1,2-диаминциклогексан)платину(II); (1,2-диаминциклогексан)(изоцитрат)платину(II); (1,2-диаминциклогексан)оксолатоплатину(II); ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; недаплатин и оксалиплатин. Кроме того, другие противоопухолевые комплексные соединения платины, иллюстрируемые в настоящем описании, в целом известны и имеются в продаже и/или могут быть получены специалистами в данной области, в соответствии с обычными методиками.

Используемый в настоящем описании термин «противоопухолевые ингибиторы тирозин-киназы» относится к ингибиторам тирозин-киназы, обладающим противоопухолевой активностью, и здесь термин «ингибитор тирозин-киназы» относится к химическому веществу для ингибирования «тирозин-киназы», которая вовлечена в перенос γ-фосфатной группы АТФ в гидроксильную группу определенного тирозина в белках. Примеры «противоопухолевых ингибиторов тирозин-киназы» включают гефитиниб, иматиниб, эрлотиниб и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «моноклональные антитела» относится к антителу, полученному из клеток, образующих моноклональное тело, и примеры включают цетуксимаб, бевацизумаб, ритуксимаб, алемтузумаб, трастузумаб и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «интерфероны» относится к интерферону, обладающему противоопухолевой активностью, и в целом в случае вирусной инфекции представляет собой гликопротеин, имеющий молекулярную массу примерно 20000, который продуцируется/секретируется из большинства клеток животных. А также, ингибируя пролиферацию вирусов, интерферон ингибирует пролиферацию клеток (в частности, опухолевых клеток) и проявляет различные виды иммунной эффекторной активности, включая усиление натуральной киллерной активности; и он известен как один из цитокинов. Примеры «интерферона» включают интерферон α, интерферон α-2а, интерферон α-2b, интерферон-β, интерферон γ-1а, интерферон γ-n1 и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «модификаторы биологических реакций» также в виде аббревиатуры представлен как BRM и в целом представляет собой термин, характерный для определенных веществ или лекарственных средств, которые ведут к достижению отдельных благоприятных эффектов против опухолей, инфекций или других заболеваний путем регуляции биологических реакций, таких как защитный механизм, имеющийся у организмов, и выживания, пролиферации или дифференциации опухолевых клеток. Примеры «модификаторов биологических реакций» включают крестин, лентинан, шизофиллан, пицибанил, убенимекс и им подобные.

Используемый в настоящем описании термин «другие противоопухолевые средства» относится к противоопухолевому средству, имеющему противоопухолевую активность, которое не включено ни в одну из описанных выше групп. Примеры «других противоопухолевых средств» включают митоксантрон, L-аспарагиназу, прокарбазин, дакарбазин, гидроксикарбамид, пентостатин, третиноин, алефацепт, дарбепоэтин альфа, а