Способ коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом

Способ коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом

Реферат

Изобретение относится к медицине, а именно к восстановительным технологиям, применяемым в терапии. Изобретение касается сочетанного использования статинов и коэнзима Q 10 при лечении пациентов с метаболическим синдромом.

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с абдоминальным ожирением и инсулинорезистентностью [18; 28]. Комплекс многих патобиохимических и патофизиологических факторов, характеризующих МС, обусловливает чрезвычайно высокий суммарный риск развития ИБС и других заболеваний, связанных с атеросклерозом [12].

Дислипидемия является одним из основных компонентов МС [8, 13, 14]. Особенностями нарушения липидного спектра крови при МС является сочетание высокой концентрации триглицеридов, холестерин липопротеидов низкой плотности, низкого уровня холестерин липопротеидов высокой плотности. Дислипидемия может быть как следствием, так и причиной развития инсулинорезистентности вследствие снижения инсулинзависимого транспорта глюкозы. Достижение адекватного метаболического контроля - один из основных принципов лечения пациентов с метаболическим синдромом (МС).

С учетом конкретных проявлений дислипидемии, наличия ишемической болезни сердца или других основных ее факторов риска рекомендовано пять категорий гиполипидемических лекарственных препаратов: ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМК-КоА) редуктазы или статины, фибраты, никотиновая кислота, секвестранты желчных кислот, ингибиторы абсорбции холестерина - желудочно-кишечной липазы. Различия в их эффектах на липидный спектр хорошо известны. К настоящему времени имеется значительное количество доказательств, полученных в проведенных рандомизированных клинических исследованиях, которые обосновывают в качестве основной терапии назначение статинов [15, 17, 25]. Известно, что гиполипидемическое действие статинов основано на их способности ингибировать активность фермента 3-гидрокси-3-метилглутарила-КоА-редуктазы (ГМК-КоА), катализирующего образование мевалоновой кислоты, являющейся ключевым этапом синтеза эндогенного холестерина. Убедительная доказательная прогностическая польза длительного приема ГМК-КоА-редуктазы уверенно вывели эту группу препаратов на ведущее место в рекомендациях по современной медикаментозной терапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако доказано, что по мевалоновому пути осуществляется не только биосинтез холестерина, но также биосинтез жизненно необходимого коэнзима Q10 (в литературе именуется - Ко Q10 или убихинон). За счет эндогенного синтеза 100% удовлетворение потребности организма в коэнзиме Q10 происходит только до 20-летнего возраста. Концентрация коэнзима Q10 снижается у пациентов пожилого возраста, а также при различных заболеваниях как у взрослых, так и у детей.

Коэнзим Q10 выполняет роль основного клеточного антиоксиданта, защищающего фосфолипидный слой клеточной мембраны от воздействия свободных радикалов. Он принимает участие в переносе электронов в транспортной цепочке окислительно-восстановительных процессов, в процессе обмена энергии, в реакции окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий клеток. Коэнзим Q₁₀ предохраняет липиды клеточных мембран от перекисного окисления. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/qudesan.htm.

В эксперименте на животных убедительно доказано, что статиновая терапия приводит к дефициту коэнзима Q₁₀ в крови и тканях [4, 5]. Возможность снижения синтеза Ко Q₁₀ от применения статинов является одним из нежелательных эффектов статинотерапии. Поскольку интенсификация свободнорадикального окисления липидов, имеющая патогенетическое значение при формировании МС, в условиях статининдуцированного дефицита Ко Q₁₀ может приводить к неблагоприятным последствиям [22, 23, 27].

При МС, помимо количественного изменения липидного состава плазмы, имеют место и качественные сдвиги со стороны активности липидных молекул: фрагменты ХС ЛПНП легко окисляются и мигрируют в субэндотелиальные пространства, способствуя более быстрому формированию бляшек. Атерогенные окисленные липиды (окси-ЛПНП) - лабильные соединения быстро подвергаются дальнейшей окислительной деструкции с образованием карбонильных соединений, которые захватываются моноцитами-макрофагами стенки сосудов. Последние трансформируются в пенистые клетки и являются основой атеросклеротической бляшки. В этой связи правомерно возникает вопрос о целесообразности назначения антиоксиданта Ко Q₁₀ больным с МС, получающим статины. В литературе данные по этому вопросу противоречивы [4, 8, 23, 24].

Среди статинов широкое применение имеет аторвастатин - один из наиболее эффективных представителей синтетических ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы III поколения, при применении которого в дозах 10-80 мг/сут. снижение ХС ЛПНП достигает 30-50% [16, 20; 21]. Аторвастатин хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у разных категорий пациентов высокого кардиоваскулярного риска [19, 26]. Положительное влияние аторвастатина на клинический прогноз этих пациентов связывают как с его липидными, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая противовоспалительное действие [23, 24, 27]. Среди плейотропных эффектов аторвастатина неоднозначным является его влияние на углеводный обмен. Как побочное действие со стороны обмена веществ разработчики аторвастатина и его генериков отмечают возможность развития как гипергликемии, так и гипогликемии. Такое действие данного препарата может ограничивать его применение при лечении пациентов с МС.

В качестве препарата, содержащего коэнзим Q₁₀, наиболее известен «Кудесан». Он выпускается в разных лекарственных формах, которые разнятся по содержанию в них коэнзима Q₁₀. Рекомендуемая длительность и частота профилактического применения Кудесана - по 2 месяца 2 раза в год. Если же Кудесан принимается в терапевтических целях, курс приема и дозировки определяет врач. http://www.qudesan.ru/. Его назначают для профилактики и в составе комплексной терапии различных заболеваний сердечно-сосудистой системы: хроническая сердечная недостаточность (в т.ч. дилатационная кардиомиопатия); ИБС, в т.ч. инфаркт миокарда (в период восстановительной терапии); аритмии; артериальная гипертензия; период подготовки к проведению операций на сердце (аортокоронарное шунтирование, при пороках сердца).

Однако, отсутствуют сведения о сочетанном применении аторвастатина и коэнзима Q₁₀ как фактора, коррегирующего процесс липопероксидации у пациентов с метаболическим синдромом.

Известен способ лечения дислипидемий при МС, при котором аторвастатин назначается в дозе 10 мг/сут и целевой уровень ХС ЛПНП достигался через 1 мес у 23,5-55,6% человек, в дозе 20 мг/сут - у 38,9-58,8% пациентов [3]. Выполненная серия рандомизированных исследований первичной профилактики атеросклероза, фактором риска которого является метаболический синдром, показала, что терапия статинами стабильно снижает уровень общего холестерина и ХС ЛПНП (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; POST-CABG, 1997; LIPID, 1998). Подчеркивается, что статины могут снижать концентрацию эндогенного коэнзима Q₁₀, что может вести к нарушению митохондриального энергетического метаболизма и развитию миопатии. В связи с этим имеются предложения сочетать лечение статинами с дополнительным приемом убихинона (препарата коэнзима Q₁₀). Однако конкретные методы пока не предложены.

Таким образом, возникающий дефицит коэнзима Q₁₀ в крови и тканях при МС и усугубляющийся при приеме статинов ведет к интенсификации свободнорадикального окисления липидов, что может приводить к неблагоприятным последствиям [3, 4]. Эффективных и безопасных методов, сочетающих в себе гиполипидемический эффект и положительное влияние на систему липопероксидации, на настоящий момент не предложено. Поэтому нами предлагается сочетать лечение статинами с дополнительным приемом коэнзима Q₁₀.

Прямых аналогов для данного изобретения нет.

В большинстве клинических исследований коэнзим Q₁₀ назначался на фоне гиполипидемической терапии пациентов с гиперхолестеринемией в различных дозировках и различной продолжительностью [12].

Задачей изобретения является разработка способа коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом путем предотвращения снижения уровня коэнзима Q₁₀ у больных, принимающих статины.

Поставленная задача решается тем, что согласно способу коррекции липопероксидации при гиполипидемической терапии пациентов с метаболическим синдромом, заключающемуся в применении аторвастатина в сочетании с препаратом «Кудесан», по схеме: пациенту назначают ежедневно прием аторвастатина вечером в дозе 20 мг в сути, прием препарата «Кудесан» утром в дозе, эквивалентной содержанию коэнзима Q₁₀, 30 мг в сутки ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом на 8 недель и возобновлением приема, курсом 1 год с периодическим лабораторно-клиническим контролем коррекции.

Таким образом, в течение года пациент непрерывно принимает аторвастатин и трижды по восемь недель с перерывами принимает кудесан.

Время приема препаратов обусловлено тем, что пик синтеза холестерина приходится на ночное время, в связи с этим статины назначают в вечернее время, а кудесан - витаминоподобное вещество, повышающее работоспособность, и прием в вечернее время может вызвать бессонницу, поэтому его назначают в утренние часы. Но независимо от времени приема восполняется дефицит коэнзима Q₁₀ и при этом технический результат состоит в том, что коррекцию дислипидемии у пациентов с МС осуществляют приемом аторвастатина, а комбинированная терапия аторвастатином и кудесаном, повышая антиоксидантную защиту, нивелирует интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, индуцированную приемом аторвастатина.

В качестве препарата, содержащего коэнзим Q₁₀, применяли Кудесан. Кудесан выпускается в разных формах - капли для приема внутрь, капсулы, раствор для приема внутрь, а также в виде таблеток.

Исследования проводились на базе клиники Владивостокского филиала НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения РАМН.

В результате клинических исследований полученные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного назначения коэнзима Q₁₀ при статиновой терапии пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет минимизировать нежелательные эффекты аторвастатина.

В открытое проспективное контролируемое исследование включены 44 пациента с метаболическим синдромом (12 мужчин, 32 женщины; средний возраст 52,6±1,5 лет). Метаболический синдром диагностировали в соответствии с рекомендациями ВНОК (2009 г.). Исследование проводили согласно Хельсинской декларации (2008 г.), после получения у пациентов информированного согласия. Первую группу составили 21 человек, получавшие аторвастатин, вторую группу - 23 пациента, принимавшие аторвастатин и кудесан. Пациенты обеих групп получали ежедневно аторвастатин в дозе 20 мг/сут. Кудесан назначали в суточной дозе 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель (в 1 год 3 курса приема коэнзима Q₁₀).

Длительность наблюдения составила 12 месяцев. Клинико-лабораторное обследование проводилось всем пациентам в начале наблюдения, через 6 и 12 месяцев.

В сыворотке крови определяли содержание триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), общего холестерина (ОХС), мочевой кислоты с помощью стандартных энзимных наборов (наборы фирмы «Ольвекс», Россия), аполипопротеинов А1 (апоА1) и В (апоВ). Рассчитывали показатели холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП). Уровень липопероксидации оценивали по содержанию конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах крови. Для характеристики системы антиоксидантной защиты (АОЗ) измеряли содержание восстановленного глутатиона (ГЛ) крови, активность глутатионпероксидазы (ГП) и глутатионредуктазы (ГР), определяли интегральный показатель антиоксидантной активности (АОА) в плазме крови [7]. Исследование углеводного обмена включало определение содержания глюкозы (наборы фирмы «Вектор Бест», Россия) в сыворотке крови натощак и через 2 часа после пероральной нагрузки глюкозой, уровня инсулина иммуноферментным методом (наборы фирмы «DRG - diagnostics», Германия). Инсулинорезистентность оценивали по критерию НОМА. Значение индекса НОМА больше 2,7 считалось повышенным и соответствовало состоянию инсулинорезистентности.

Переносимость и безопасность терапии аторвастатином оценивали по частоте возникновения побочных эффектов, активности аспартатаминотрасферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (наборы фирмы «Ольвекс», Россия).

Для установления различия средних показателей в сравниваемых группах применяли методы параметрической (критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (критерий Вилкоксона) с использованием программного продукта «Statistica 6.0».

Для пациентов обеих групп наблюдения характерным явилось наличие ожирения (индекс массы тела в I группе составил 36,9, во II - 31,9). Практически все пациенты имели инсулинорезистентность (индекса НОМА>2,7), гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или гипоальфахолестеринемию, повышенные уровни ХС ЛПНП и ХС ЛОНП (табл.1). Показатели аполипопротеинов (апоА1 и апоВ) в среднем по группе были в пределах значений верхней границы нормы, а их соотношение превышало нормальный уровень. Большинство изучаемых показателей системы ПОЛ-АОЗ у пациентов с МС в обеих группах до приема препаратов не отличалось от нормальных значений [10], за исключением активности глутатионпероксидазы, которая была снижена в I и II группах на 38% (р<0,01) и 34% (р<0,01) соответственно.

Переносимость аторвастатина у пациентов обеих групп была хорошей. При приеме аторвастатина в дозе 20 мг не было зафиксировано случаев трехкратного повышения предельного уровня аминотрансфераз ACT и АЛТ, которые являются критерием прекращения приема препарата [1].

Через 6 месяцев приема препаратов у пациентов обеих групп отмечен гиполипидемический эффект. В I группе позитивные изменения липидного спектра крови характеризовались достоверным снижением уровня ОХС на 23%, ХС ЛПНП на 30% и ХС ЛПОНП на 53% (р<0,01), соотношение показателей апоВ/апоА1 достоверно увеличилось за счет повышения содержания каждого из аполипопротеинов (табл.1). Дальнейшее лечение пациентов аторвастатином (до 12 мес.) способствовало снижению уровня индивидуальных аполипопротеинов и индекса апоВ/апоА1 до нормального уровня, корригирующее действие по отношению к ОХС и холестерину атерогенных фракций липопротеидов (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП) сохранялось на прежнем уровне. При этом у пациентов I группы продолжительность курса аторвастатином не влияла на уровень холестерина, связанного с антиатерогенными фракциями липопротеидов - ХС ЛПВП. Также не было выявлено достоверно значимых изменений содержания ТГ крови, тем не менее уже через 6 месяцев терапии повышенный уровень ТГ оставался лишь у одного человека, у остальных пациентов зафиксированы нормальные значения этого показателя. Таким образом, результаты нашего исследования показали, что прием аторвастатина в дозе 20 мг/сут позволяет достоверно снизить содержание ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и апоВ. Полученные данные согласуются с литературными. Известно, что аторвастатин является одним из немногих ингибиторов ГМК-КоА редуктазы, оказывающим выраженное гиполипидемическое действие на уровни ОХС, ХС ЛПНП [9, 11].

Во II группе пациентов, получавших аторвастатин в комбинации с коэнзимом Q₁₀, к концу периода наблюдения уровни ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, апоВ достоверно снизились. В отличие от первой группы достоверно повысились антиатерогенные фракции апоА1 и ХС ЛПВП, что явилось важным преимуществом комбинированной терапии аторвастатином и коэнзимом Q₁₀.

В процессе лечения у пациентов I группы отмечены статистически значимые изменения показателей углеводного обмена (табл.1). Выявлена неблагоприятная тенденция к увеличению уровня глюкозы и секреции инсулина в течение первых 6 месяцев приема аторвастатина, что сопровождалось повышением выраженности инсулинорезистентности (с 4,1 до 4,9; р<0,01). В дальнейшем содержание глюкозы крови снизилось, а уровень инсулина продолжал увеличиваться и через 12 месяцев составил 17,1 мкЕд/мл (р<0,01), индекс НОМА оставался высоким (4,6; р<0,01). При сочетанном приеме аторвастина и кудесана (2 группа) негативной динамики со стороны глюкозо-инсулинового гомеостаза, характерной для монотерапии аторвастином, не наблюдалось. Вероятно, неблагоприятный эффект статина компенсировался действием кудесана. Данный кофермент является независимым компонентом клеток, принимающим участие в синтезе АТФ и энергообеспечении организмов с аэробным метаболическим циклом, и активно участвует в процессах окисления глюкозы [2, 6].

На фоне лечения у пациентов I группы система ПОЛ и антиоксидантной защиты была более динамичной, чем у пациентов II группы (табл.2). Максимальная интенсификация процессов ПОЛ наблюдалась через 6 месяцев приема аторвастатина и характеризовалась достоверным увеличением по сравнению с исходным уровнем МДА, повышением интегрального показателя АОА на 34% (р<0,01) и активности ферментов ГП, ГР на 50% (р<0,01) и 17% (р<0,01) соответственно на фоне снижения содержания восстановленного глутатиона на 24% (р<0,01). Такая динамика показателей свидетельствовала об адекватной ответной реакции системы ПОЛ-АОЗ.

Таблица 1
Результаты динамического наблюдения за пациентами с метаболическим синдромом, М±m
Показатель	Норма	I группа (n=21)	II группа (n=23)
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
через 6 месяцев	через 12 месяцев	через 6 месяцев	через 12 месяцев
Глюкоза, ммоль/л	5,6-6,1	5,7±0,27	6,1±0,36**	5,5±0,31	5,3±0,14	5,3±0,12	5,3±0,18
Инсулин, мкЕд/мл	1-17	14,3±2,2	15,9±2,6**	17,1±4,2**	14,0±1,1	14,1±1,5	14,5±1,3
Индекс НОМА	<2,27	4,1±0,5	4,9±1,1**	4,6±1,1**	3,2±0,3	2,9±0,4**	3,2±0,3
Мочевая кислота, мкмоль/л	142-339 (жен) 202-416 (муж)	335,4±20,3	327,1±29,5	293,6±39,5	323,2±25,4	360,2±19,7	303,4±14,6
ТГ, ммоль/л	<1,7 ммоль/л	1,88±0,1	1,03±0,1	1,33±0,22	1,90±0,3	1,59±0,2**	1,76±0,1
ОХС, ммоль/л	<5,0 ммоль/л	6,1±0,2	4,7±0,3**	4,9±0,5**	5,7±0,2	4,6±0,2**	5,2±0,1**
ХС ЛПВП, ммоль/л	>1,0 (муж), >1,2 (жен)	1,05±0,05	1,08±0,14	1,10±0,07	1,03±0,04	1,27±0,08*	1,32±0,04*
ХС ЛПОНП, ммоль/л	<0,38	0,85±0,05	0,40±0,09**	0,60±0,10**	0,97±0,15	0,72±0,09	0,76±0,08**
ХС ЛПНП, ммоль/л	<3,0	4,06±0,3	2,87±0,5**	3,15±0,5**	3,47±0,3	2,53±0,2**	3,20±0,1**
апоА1, мг/дл	120-190 (жен), 110-170 (муж)	147,5±7,9	148,4±8,6**	143,7±7,0**	151,5±5,4	152,7±7,1**	159,8±7,4**
апоВ, мг/дл	75-150 (жен), 80-155 (муж)	141,9±10,7	152,3±13,3**	125,8±9,5**	137,0±5,6	105,0±9,9**	135,9±5,4**
апоВ/апоА1	<0,9	1,01±0,09	1,06±0,13*	0,87±0,09**	0,95±0,04	0,66±0,06*	0,95±0,09*
Примечание: достоверность по отношению к исходному показателю * - р<0,05; ** - р<0,01

Таблица 2
Динамика показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с метаболическим синдромом, М±m
Показатель	Здоровые лица (n=58)	I группа (n=21)	II группа(n=23)
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
через 6 месяцев	через 12 месяцев	через 6 месяцев	через 12 месяцев
МДА, нмоль/лНВ	7,62±0,34	7,59±0,20	*8,05±0,30**	7,75±0,20**	7,10±0,20	7,50±0,30**	7,50±0,20**
АОА, %	61,86±3,52	53,89±3,20	*72,0±1,9**	*72,1±3,6**	65,3±3,8	**76,0±2,6**	**78,9±1,9**
Глутатион, мкмоль/г HB	5,59±0,12	5,37±0,20	**4,6±0,3**	**4,7±0,2**	5,2±0,3	6,3±1,2**	5,3±0,3**
Глутатионпероксидаза, мкмольГЛ/(час × гHb)	49,01±4,62	**29,97±1,80	45,1±5,2**	**38,9±2,8**	**32,28±3,2	36,6±5,0**	**32,9±1,9**
Глутатионредуктаза, мкмольНАДФН/(мин × гHb)	172,5±1,8	153,9±7,7	179,8±6,3**	**144,2±11,7*	155,6±11,1	*148,0±8,2**	168,9±9,5**
Примечание: достоверность: * - р<0,05; ** - р<0,01 (слева по отношению к норме по критерию Стьюдента, справа по сравнению с показателями до лечения по критерию Вилкоксона)

Увеличение срока приема аторвастатина пациентами I группы до 12 месяцев сопровождалось снижением содержания конечного продукта липопероксидации - МДА (р<0,01) по сравнению с 6-месячным курсом приема препарата. Тем не менее, его содержание у пациентов с МС через 12 месяцев достоверно превышало исходный уровень до лечения. На фоне нормализации содержания МДА происходило повышение показателя общей АОА на 34% (р<0,01) от исходного уровня. Уменьшение активности ГР при стабильно низком содержании ГЛ и снижение активности ГП свидетельствовало об истощения восстановительного резерва глутатионзависимого звена АОЗ у пациентов через 12 месяцев приема аторвастатина по сравнению с полугодовым курсом. Это связано, по-видимому, с интенсификацией механизмов антиоксидантной защиты на стадиях, предотвращающих образование гидроперекисей липидов.

В отличие от монотерапии комбинированный прием аторвастатина и кудесана в течение 12-месячного курса у пациентов с МС (II группа) препятствовал истощению глутатионзависимого звена АОЗ, о чем свидетельствовало статистически значимое повышение содержания ГЛ по сравнению с исходным уровнем и сохранение его количества на уровне здоровых лиц. Повышение через 6 месяцев количества ГЛ на 21% (р<0,01) на фоне снижения активности ГР подтверждает участие коэнзима Q₁₀ в нейтрализации липопероксидных радикалов. Индуцированное этим процессом увеличение активности ГП сопряжено с необходимостью детоксикации образующихся в данной реакции гидроперекисей липидов. Через 12 месяцев комбинированного применения аторвастатина и коэнзима Q₁₀ уровень ГЛ снижался даже на фоне увеличения активности ГР, что свидетельствовало о гиперпродукции липоперекисей при действии коэнзима Q₁₀ и последующем восстановлении их глутатионом. Следовательно, применение кудесана на фоне терапии аторвастатином способствовало активации глутатионзависимого звена АОЗ, что сопровождалось повышением интегрального показателя антиоксидантной активности через 6 и 12 месяцев на 16% (р<0,01) и 21% (р<0,01) соответственно.

Комбинированное применение аторвастатина и кудесана позволило нивелировать негативное влияние статина на состояние системы ПОЛ-АОЗ у пациентов с МС. На фоне приема аторвастатина в качестве монотерапии (I группа) через 6 месяцев интенсивность процессов ПОЛ превышала физиологический уровень, а через 12 месяцев некоторое снижение активности липопероксидации сопровождалось истощением глутатионзависимого звена АОЗ. Прием аторвастатина в комбинации с кудесаном способствовал сохранению активности процессов ПОЛ на физиологическом уровне. Очевидно, это обусловлено механизмом антиоксидантного действия кудесана, прерывающего процесс свободнорадикального окисления липидов за счет нейтрализации пероксирадикалов и превращения их в гидропероксиды ненасыщенных жирных кислот, которые, в свою очередь, разлагаются глутатионпероксидазой в присутствии глутатиона и тем самым препятствуют образованию конечных продуктов ПОЛ, в том числе МДА [6]. Участие коэнзима Q10 в процессе инактивации липопероксидных радикалов нивелирует истощение восстановительного эквивалента глутатионзависимого звена АОЗ при длительной монотерапии аторвастатином. Полученные данные согласуются с ранее проведенными исследованиями in vivo [4].

Проведенное исследование показало, что у пациентов с МС аторвастатин, принимаемый в дозе 20 мг/сут в течение 12 месяцев, угнетает антиоксидантную систему «глутатионпероксидаза - глутатион - глутатионредуктаза», а также способствует увеличению инсулинорезистентности. Комбинированная терапия аторвастатином и кудесана, повышая антиоксидантную защиту, нивелирует интенсификацию свободнорадикального окисления липидов, индуцированную приемом аторвастатина. Негативного влияния терапии аторвастатином в сочетании с кудесаном на состояние глюкозо-инсулинового обмена у пациентов с МС не выявлено. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дополнительного назначения кудесана при статиновой терапии пациентов с метаболическим синдромом, что позволяет минимизировать нежелательные эффекты аторвастатина.

Результативность заявляемого способа подтверждается результатами проведенного в институте клинического исследования, которые отражены в следующих примерах.

Пример 1. Приводим историю болезни пациента А. 52 лет, наблюдавшегося в клинике НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения с февраля 2009 г. Пациент обратился с жалобами на головные боли, снижение памяти, головокружение.

При обследовании: гиперстенический тип телосложения, подкожно-жировая клетчатка развита избыточно. Вес 99 кг, рост - 1,8 м, ИМТ - 30,6 кг/м². От - 108 см, ОБ - 113 см, ОТ/ОБ - 0,96. Ожирение носит центральный характер. АД - 140/90 мм рт.ст. Частота дыхания 16 в 1 минуту. Аускультативно в легких и сердце без особенностей. ЧСС 64 в минуту. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Отеков на нижних конечностях нет. Результаты обследования представлены в таблице 3.

Таблица 3
Результаты лабораторных исследований
Показатель	Значения	Референтный диапазон
Общий холестерин	5,11 ммоль/л	до 5,2 ммоль/л
Триглицериды	0,6 ммоль/л	0,5-1,7 ммоль/л
ХС ЛПВП	0,9 ммоль/л	>1,2 ммоль/л
ХС ЛПНП	3,64 ммоль/л	<3,0 ммоль/л
Глюкоза	5,75 ммоль/л	3,8-6,1 ммоль/л
Инсулин	8,6 мкЕд/мл	<18 мкЕд/мл
ИР по НОМА	2,17	>2.27
Мочевая кислота крови	541 мкмоль/л	202-416 мкмоль/л
МДА	7,5 мкмоль/гHb	7,4-7,9 мкмоль/гHb
АОА	70,48%	56-64%
Глютатион	8,2 мкмоль/гHb	5,5-5,7 мкмоль/гHb
Глютатион-пероксидаза	27,8 мкмольГЛ/(час × гHb)	31,5-33,0 мкмольГЛ/(час × гHb)
Глютатион-редуктаза	157,1 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин	165-179 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин
Аланинаминотрансфераза	0,7 ммоль/л	0,1-0,78 ммоль/л
Аспартатаминотрансфе-раза	0,16 ммоль/л	0,1-0,5 ммоль/л

Обсуждение:

Пациент поступил с жалобами на головные боли, снижение памяти, головокружения. При осмотре выявлено ожирение I стадии с преимущественным отложением жировой массы в абдоминальной области. Повышенные цифры артериального давления свидетельствуют об артериальной гипертензии 1 степени. По результатам клинического анализа крови и общего анализа мочи патологических изменений не выявлено. Метаболические нарушения, которые были выявлены при биохимическом анализе крови, - гиперхолестеринемия, гипоальфахолестеринемия, гиперурикемия. Показатели системы ПОЛ-АОЗ до приема препаратов отличались от нормальных значений [10] за счет повышения активности глутатиона и снижения глутатионпероксидазы. Данные функционального исследования: электрокардиография - ритм синусовый 76 в мин, ультразвуковое исследование - уплотнение стенки желчного пузыря. Клинический диагноз: гипертоническая болезнь I ст. Артериальная гипертензия 1 ст. Ожирение I ст. Риск 3. Дислипидемия.

Этот клинический комплекс (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия по атерогенному типу с повышением уровней атерогенных и снижения антиатерогенной фракций) свидетельствует о наличии метаболического синдрома.

Были рекомендованы коррекция образа жизни: увеличение физической активности, снижение калорийности рациона за счет отказа от легкоусвоямых углеводов, жиров, а также медикаментозная терапия - аторвастатин в дозе 20 мг/сут. ежедневно и кудесан в суточной дозе 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель. Длительность лечения 12 месяцев (в 1 год 3 курса приема кудесан). Через 1 год наблюдения, в течение которого пациент принимал аторвастатин и кудесан, потеря веса составила 8 кг, состояние пациента улучшилось, головные боли и головокружение не беспокоило, АД фиксировалось на уровне 120 и 80 мм рт.ст., уровни общего холестерина, ХС ЛРНП и ХС ЛПВП достигли целевых значений. Не было негативной динамики со стороны печеночных, глюкозо-инсулинового гомеостаза. Показатели - ПОЛ-АОЗ за время наблюдения претерпели следующие изменения: снизилась активность малонового диальдегида и активировалось глутатионзависимое звено АОЗ, что сопровождалось повышением интегрального показателя антиоксидантной активности. Эти данные свидетельствуют о достижении не только клинических результатов по коррекции компонентов метаболического синдрома, но также целевых уровней показателей липидного гомеостаза, снижении липопероксидации и повышении антиоксидантной защиты организма.

Пример 2. Пациентка Щ., 55 лет, обратилась в клинику НИИ медицинской климатологии и восстановительного лечения для обследования.

Из анамнеза известно, что в течение последних 5 лет отмечается увеличение веса. Пациентка курила в прошлом. У матери раннее развитие атеросклероза.

При физикальном обследовании: состояние удовлетворительное. Повышенного питания. Рост 1,58 м, вес 79 кг (ИК=31,65 кг/м²), объем талии 100 см. Частота дыхания 16 в 1 минуту. Аускультативно в легких и сердце без особенностей. ЧСС 68 в минуту. АД 120/70 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, печень не увеличена. Отеков на нижних конечностях нет.

По результатам клинического анализа крови и общего анализа мочи патологических изменений не выявлено. Изменение показателей биохимического анализа крови исходно представлены в таблице 4.

По данным ЭКГ: ритм синусовый с ЧС 66 в минуту.

По данным ЭхоКГ: существенных отклонений от нормы не выявлено.

У пациентки ожирение I стадии с преимущественным отложением жировой массы в абдоминальной области, а также сопутствующие метаболические изменения - гиперхолестеринемия, гиперХС ЛПНП, гипоальфахолестеринемия, инсулинорезистентность, что свидетельствует о наличии метаболического синдрома.

Таблица 4
Результаты лабораторных исследований
Показатель	Значение	Референтный диапазон
Общий холестерин	8,8 ммоль/л	до 5,0 ммоль/л
Триглицериды	1,6 ммоль/л	0,5-1,7 ммоль/л
ХС ЛПВП	1,0 ммоль/л	>1,0 ммоль/л
ХС ЛПНП	7,07 ммоль/л	до 3,0 ммоль/л
Глюкоза венозной крови	6,1 ммоль/л	3,8-6,1 ммоль/л
Инсулин	11,7 мкЕд/мл	<18 мкЕд/мл
ИР по НОМА	3,12	>2.27
Мочевая кислота крови	155 мкмоль/л	202-416 мкмоль/л
МДА	6,9 мкмоль/гHb	7,4-7,9 мкмоль/гHb
АОА	80,1%	56-64%
Глютатион	3,7 мкмоль/гHb	5,5-5,7 мкмоль/гHb
Глютатион-пероксидаза	18,8 мкмольГЛ/(час × гHb)	31,5-33,0 мкмольГЛ/(час × гHb)
Глютатион-редуктаза	144,7 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин	165-179 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин
Аланинаминотрансфераза	0,3 ммоль/л	0,1-0,78 ммоль/л
Аспартатаминотрансфе-раза	0,26 ммоль/л	0,1-0,5 ммоль/л

Пациентке были даны подробные диетические рекомендации, назначен аторвастатин 20 мг/сут. ежедневно, кудесан 30 мг/сут ежедневно в течение 8 недель с последующим перерывом 8 недель. Длительность лечения 12 месяцев. При наблюдении через 3, 6 и 12 месяцев курсового приема аторвастатина и кудесана отмечалась положительная динамика: потеря в весе за год составила 3 кг, достигнут целевой уровень общего холестерина - 5,2 ммоль/л, глюкоза крови натощак при контроле составила 4,7 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,12 ммоль/л, ИР по НОМА составила 2,69 показатель. Прием аторвастатина в комбинации с кудесаном способствовал сохранению активности процессов ПОЛ и АОА на физиологическом уровне. Относительно ферментативного звена произошли следующие изменения - активность глутатиона повысилась от 3,7 до 5,3 мкмоль/гHb, глютатион-пероксидазы - от 18,8 до 27,9 мкмольГЛ/(час × гHb), глютатион-редуктазы снизилась от 144,7 до 112,1 мкмольНАДФ·Н/гHb/мин. Таким образом, все показатели достигли нормальных значений, что свидетельствует о повышении антиоксидантной защиты и нивелировании процессов интенсификации свободнорадикального окисления липидов, индуцированной приемом аторвастатина.

Представленные клинические примеры демонстрируют возможность достижения целевых уровней липидного профиля на фоне приема аторвастатина и при этом достичь коррекции липопероксидации приемом кудесана у пациентов с МС.

Таким образом, изученные и доказанные липидкорригирующее и антиоксидантное свойства комбинированной терапии аторвастатином и кудесаном делают возможным рекомендовать применение как средство оптимизации гиполипидемического лечения статинами при МС.

Источники информации

1. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8 (6). Приложение 2: 28 с.

2. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: «Наука / Интерпериодика» 2001; 343 с.

3. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Сушкова А.С. Липидные и плейотропные эффекты аторвастатина у больных высокого кардиоваскулярного риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. №8. С.30-35.

4. Лангсьон П.Х., Лангсьон A.M. Медицинское применение ГМК-КоА-резуктазы и сопутствующий дефицит коэнзима Q₁₀. Обзор экспериментальных работ, выполненных на млекопитающих и человеке. РМЖ. 2007. 9 (15). 747-752.

5. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И. и др. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-CoA-резуктазы правастатином и подавление пероксидации убихиноном Q₁₀. Бюлл. Эксперим. биологии и медицины 2000, 129(2): 176-179.

6. Ланкин В.З. Тихазе А.К., Каминная В.И. и др. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеинов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором HMG-CoA-резуктазы правастатином и подавление пероксидации убихиноном Q₁₀. Бюлл. Эксперим. биологии и медицины 2000, 129(2): 176-179.

7. Меньшикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М.: Фирма «Слово». 2006; 556 с.

8. Метаболический синдром. Под ред. Г.Е.Ройтенберга. М.: МЕД-пресс-информ. 2007: 224 с.

9. Мкртумян A.M., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Cons. Med. 2006; 8(5): 54-57.

10. Новгородцева Т.П., Эндакова Э.А., Янькова В.И. Руководство по методам исследования параметров системы «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» в биологических жидкостях. Владивосток: Изд-во Дальневост. Ун-та. 2003; 80 с.

11. Сусеков А.В., Горякова Н.Б. Доказательная база аторвастатина - международные и отечественные исследования. Cons. Med. 2008, 10 (11): 109-115.

12. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. Consilium medicum 2002; 4(11): 587-592.

13. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа-Медика. 2008: 324 с.

14. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease. Obes. Res. 2003; 11: 1278-1289.

15. Cannon СР. Braunwald E, McCabe C, et al. for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Trombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. New Engi J Med. 2004; 350: 1495-504.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al., on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular diesease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicenter randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

17. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials ofstatins. Lancet 2005; 366: 1267-78.

18. Hulbert A.J. On the importance of fatty acid composition of membranes for aging. J. Theor. Biol. 2005; 234(2): 277-288.

19. Insull W, Kafonek S, Goldner D. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin (IOmg) with simvastatin at six weeks. ASSET Investigators. Am J Cardiol 2001; 87(5): 554-9.

20. Jones PH, McKenney JM, Karalis DG. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at dif