Способ нанесения сплошного покрытия на стент и стент, полученный названным способом

Способ нанесения сплошного покрытия на стент и стент, полученный названным способом

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам нанесения сплошных, или непрерывных, покрытий на эндопротезы решетчатой или сетчатой структуры, в которых сначала наносится тонкий слой, покрывающий несущую поверхность собственно эндопротеза, то есть поверхность его несущих сегментов, образующих решетку или сетку, затем покрытие наносится на всю поверхность эндопротеза или на его непрерывную область, причем это покрытие всей поверхности или, соответственно, непрерывной области покрывает как несущие сегменты, так и ячейки сетки, то есть промежутки между несущими сегментами.

Уровень техники

Патологические изменения в просветах сосудов и других трубчатых органов могут вести к их сужению и полному закупориванию. Атеросклероз, как и острый тромбоз, часто является причиной таких состояний, как инфаркт миокарда или апоплексия.

Другой обычной опасностью, которой подвергаются просветы сосудов и других трубчатых органов, является рост злокачественных и доброкачественных новообразований. В результате интенсивного неконтролируемого деления клеток опухоли, находящейся вблизи или внутри какого-либо трубчатого органа, сужаются или закупориваются просветы затронутых процессом трубчатых органов. В качестве примеров таких состояний можно назвать рак желудка, рак кишечника, рак легких, рак почки, закупоривание (окклюзию) желчных протоков, протоков поджелудочной железы и мочеиспускательного канала.

За последние два десятилетия для местного лечения сужения кровеносных сосудов во многих случаях хорошо зарекомендовало себя применение стентов. После расширения пораженного участка сосуда баллонным катетером - или даже после удаления суженного участка - в этой области устанавливается стент, который при раскрытии расширяет стенку трубчатого органа, восстанавливая диаметр просвета до нормальной величины, и поддерживает проходимость трубчатого органа в дальнейшем. В частности, важным обстоятельством является то, что стент при контакте с кровью может вызвать, как чужеродное тело, развитие повторного сужения (рестеноза) просвета. Усилия по совершенствованию стентов направлены на повышение биологической совместимости материалов для стентов, на повышение эластичности и упругости материалов в сочетании со снижением склонности материалов к усталости, а также на уменьшение площади поверхности контакта с чужеродным материалом, благодаря чему снижается риск рестеноза, вызванного имплантацией стента.

В дополнение к упомянутым основным направлениям совершенствования стентов, многообещающим направлением оказалось нанесение на поверхность стента покрытия, состоящего из биосовместимых, биорасщепляемых (рассасывающихся) или биостабильных материалов, которые могут служить также в качестве носителей активных веществ, противодействующих рестенозу. Эти активные вещества должны, как предполагается, останавливать процесс рестеноза, поступая в организм в течение желательного периода времени и в требуемой концентрации. При этом одинаково высокие требования предъявляются как к самому стенту, так и к материалу покрытия, а также к активным веществам.

Одна и та же основная конструкция стента служит, например, для предотвращения или ограничения сужений, вызываемых ростом опухолей, как в пищеводе, так и в бронхиальной трахее. В противоположность сосудистым стентам, применяемым при атеросклерозе, данные стенты покрываются полимерной оболочкой, которая должна, как механический барьер, предотвратить или, по крайней мере, замедлить, или ограничить прорастание или внедрение опухоли в полость органа через промежутки между несущими сегментами стента.

Общее свойство, которое должно быть присуще всем чужеродным материалам, вводимым в просветы или полости, состоит в том, что эти материалы должны обладать, по возможности, высокой эластичностью, которая требуется, чтобы обеспечить физиологически необходимую степень подвижности органа, но при этом материалы должны быть достаточно упругими, чтобы устранить или ограничить воздействие возникших в данной области условий, нарушающих нормальное функционирование органа. Чтобы удовлетворить требованиям к эластичности и упругости, - а эти свойства определяются материалом и конструкцией стента, - стали применяться стенты с крупноячеистой или сетчатой структурой, контактирующие с относительно малыми областями стенок сосудов.

В зависимости от картины болезни и области введения имплантата необходимо, чтобы свойства имплантата отвечали различным требованиям. Например, требования, предъявляемые к эндопротезам для артерий, отличаются от требований к эндопротезам для пищевода. Стент может служить барьером для опухоли только тогда, когда он может полностью закрыть пораженную область, в то время как покрытые и не покрытые оболочками стенты для сосудов должны занимать как можно более ограниченную область, чтобы не вызывать рестеноза. Первое из приведенных требований может быть выполнено только тогда, когда ячейки большого размера, типичные для стентов, не будут оставаться проницаемыми, но смогут участвовать в подавлении или ограничении роста опухоли. Эти цели достигаются с помощью покрытия эндопротеза полимерной оболочкой.

Но если для сосудистых стентов наиболее важным является требование гемосовместимости материала поверхности, то для стентов пищевода обязательным является требование, чтобы стент мог быть надежно фиксирован способом, предотвращающим его перемещение в направлении желудка, которое может быть вызвано глотательными движениями и перистальтическими сокращениями. Кроме того, материалы эндопротеза и его полимерной оболочки должны быть достаточно устойчивы к воздействию кислот желудочного сока (поступающего в пищевод при регуртитации и рвоте).

Очевидно, что стент, предназначенный для размещения в трахее, не должен препятствовать дыханию, а его полимерная оболочка не должна мешать дренажу слизи и других выделений. Кроме того, он должен быть способен выдержать высокое давление и высокие скорости потоков воздуха, которые возникают при чихании и кашле. К стентам для почечных протоков, мочеиспускательного канала или, например, для желчных протоков предъявляются иные требования, зависящие от среды его функционирования. Может возникнуть необходимость в зависимости от места установки подобного медицинского приспособления придать его внешней и внутренней (обращенной к просвету) поверхностям различную структуру.

Так как стенты с полимерным покрытием должны функционировать в соответствии с местами их установки (что означает, в идеале, что в стент обеспечивает или поддерживает выполнение данным органом своей функции, не оказывая никакого отрицательного воздействия), ранее были разработаны различные концепции покрытия стентов полимерными оболочками.

Однако применение стентов вне области сосудистой медицины все еще находится на этапе становления.

Так, в патенте US 5876448 (WO 93/22986) описывается самораскрывающийся стент для пищевода; этот стент сжимается в средней части силиконовой трубкой таким образом, что диаметр стента в средней части оказывается меньшим, чем его диаметр в проксимальной и дистальной частях, не сжатых трубкой. На проксимальный край и дистальный край покрытие не наносится, так как фиксация стента на стенках трубчатого органа благодаря этим не имеющим покрытия участкам улучшается. Однако этот стент не зарекомендовал себя в качестве удачного решения, поскольку сжатие основной части стента ведет к проблемам, например, к тому, что силы, действующие на стент при рвоте, значительно возрастают, причем их распределение вызывает перемещение стента, а это может приводить к травмам стенок пищевода краями стента, не имеющими покрытия. Кроме того, силиконовая трубка при этих условиях может быть надорвана или может отслаиваться, в результате чего слизь и частицы пищи могут откладываться между стенкой трубчатого органа и силиконовой оболочкой, что может, помимо опасности воспаления, вести и к другим разнообразным весьма отрицательным последствиям для пациента.

В заявке на патент WO 2005/030086 также описывается сплошное покрытие самораскрывающегося стента полиуретановой оболочкой; полимер наносится на внутреннюю поверхность стента в виде пленки с помощью баллона или другого средства, служащего для придания формы полым телам; эта операция нанесения покрытия следует за первым покрытием стента полимером, выполненным способом напыления. В указанном способе используется тот факт, что сплошная оболочка наносится на стент со стороны, обращенной к просвету, а поэтому несущие сегменты стента, расположенные на внешней стороне, могут в дальнейшем далее служить для фиксации стента на стенке сосуда. Следующее затем нагревание сформированной структуры до температуры, превышающей температуру размягчения, служит для термической усадки полиуретана и облегания им стента. Возникающая здесь проблема состоит в том, что полимерная оболочка прикрепляется к стенту недостаточно качественно и, следовательно, не будет оставаться постоянно скрепленной со стентом при данных условиях. Кроме того, нагревание может способствовать возникновению мелких отверстий, которые, возможно, еще увеличатся в период после имплантации, что в может в конце-концов привести к отделению покрытия и даже к делокализации самого стента.

Кроме того, нагревание до температуры, большей температуры размягчения полимера, может привести, с одной стороны, к тому, что материал покрытия, нанесенного способом напыления, будет присутствовать и на внешней стороне несущих сегментов, а с другой стороны, к тому, что проявится адгезия полимерного слой не только к стенту, но и к баллону, также состоящему из полимера. Поэтому при удалении баллона возникнут трудности, связанные с указанной адгезией, так как внутренний слой может, по крайней мере частично, отслаиваться от стента при удалении баллона из стента. В результате этого частицы пищи или слизи могут откладываться между отслаивающимся покрытием и внутренней стенкой, а поэтому будет происходить дальнейшее отделение покрытия от стента, что вызовет, прежде всего, сужение просвета. Отслаивающийся материал будет образовывать выступы, выходящие в просвет, и вызывать дополнительное раздражение, тошноту и кашель, что приведет к дальнейшему ослаблению фиксации стента в целом.

Относительно покрытий можно заметить, что концевые участки стентов создают наибольшие проблемы, так как в большинстве случаев именно в этих областях начинается образование отверстий в покрытии, поскольку концы несущих сегментов могут пронизывать слой покрытия. Кроме того, что это вызывает травмы стенки трубчатого органа, это ускоряет дальнейшее отделения покрытия от стента.

В патенте US 5951599 описывается пример стента, часть поверхности которого покрыта сплошной оболочкой. Описанный стент предназначен для применения при лечении аневризмов кровеносных сосудов. Аневризмы представляют собой патологические выпячивания стенок сосудов, в которых кровь застаивается и коагулирует, что еще более усиливает выпячивание стенки сосуда. Следовательно, возрастает вероятность тромбоза и, в конечном счете, разрыва сосуда. В патенте US 5951599 делается попытка решить эту проблему путем заполнения незакрытых ячеек стента мелкоячеистой полимерной сеткой, которая располагается в кровеносном сосуде выше расширенного участка и закрывает аневризм так, что ток крови в выпяченной области сосуда стагнируется. В результате нарушения тока крови образуется прочный тромб, который в свою очередь препятствует дальнейшему развитию аневризма. Кроме того, слой полимерного покрытия должен предотвращать поступление частиц коагулята или сгустков крови в систему кровообращения, что могло бы вызвать инфаркт в других местах. Проблемы, связанные с плохой адгезией, возникают и при этом способе: стент все хуже выполняет свои функции, что увеличивает риск для пациента.

В данное время аневризмы все еще лечат способом заполнения колечками металлический проволоки, которые должны останавливать ток крови внутри выпячивания.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является создание имплантата, свободного от указанных недостатков, а также разработка оптимального способа изготовления такого имплантата.

Эта цель достигается с помощью технологических способов, сформулированных в независимых пунктах формулы данного изобретения. Другие полезные воплощения изобретения указаны в зависимых пунктах, описании и примерах.

Было установлено, что проблемы, свойственные предшествующему техническому уровню, могут быть решены тем, что на несущие сегменты эндопротеза сначала наносится нижний слой, играющий роль грунта, который не покрывает промежутки между несущими сегментами, или ячейки на поверхности эндопротеза, а затем наносится второй слой, который должен покрывать промежутки между несущими сегментами, или ячейки на поверхности эндопротеза, в результате чего формируется трубкообразная структура, на по крайней мере части решетчатой или сетчатой поверхности которой сформирована непрерывная, или сплошная, область, причем два указанных полимерных слоя образуют неразделимую структуру в местах соприкосновения полимерных слоев, то есть там, где оба слоя окружают несущие сегменты эндопротеза.

В соответствии со сказанным выше, эндопротезы с нанесенным на них покрытием предназначены для размещения в просветах трубчатых органов. Термин "трубчатые органы" применяется в данной заявке как общее название, например, для кровеносных сосудов, вен, пищевода, желчных протоков, почечных канальцев, трахеи, бронхиальных трубок, участков тонкой кишки, участков толстой кишки и других трубчатых органов, которые имеют, в первом приближении, форму трубки. Термин "проходы" охватывает не только естественные сосуды, проходы, каналы, и т.д., но и искусственные трубчатые органы, каналы, тракты и т.п., например шунты и илеостомы. Другими объектами, для которых предназначаются эндопротезы с покрытием, нанесенным согласно изобретению, могут быть, например, имплантаты гортани, шунты, катетеры, илеостомы и вообще все те органы, для которых важно, чтобы их просвет не был сужен или заблокирован, сохранял при этом достаточную подвижность (эластичность) и в то же время нуждался в оптимальном поддержании своей стенки; при этом влияние имплантата, как чужеродного тела, на окружающие ткани должно быть минимальным.

Эндопротез, например, стент, представляет собой не трубку со сплошной поверхностью, а решетку или сетку. При несколько более детальном описании можно сказать, что стент "выкроен" или вырезан, например, с помощью лазера, из трубки со сплошной поверхностью, и при этом образовались отдельные, хотя и соединенные между собой, несущие сегменты, из которых состоит каркас. Термином "несущие сегменты" в данной заявке обозначаются отдельные прочные упругие отрезки, составляющие каркас стента, которые соединяются друг с другом в точках пересечения, или узлах, образуя в совокупности гибкую и упругую структуру эндопротеза, позволяющую ему раскрываться или разворачиваться.

При "выкраивании" стента из заготовки удаляется материал, находящийся в промежутках между несущими сегментами, то есть удаляется материал ячеек. Таким образом, эндопротез состоит из множества упругих формирующих каркас элементов (прутков, перемычек, колец, спиралей, проволок, соединенных в узлах пересечения), которые в совокупности образуют эндопротез. Эндопротез имеет также множество ячеек, находящихся между несущими элементами, то есть несущими сегментами и узлами пересечения. В данном воплощении эндопротеза несущие сегменты соединяются друг с другом в узлах пересечения, а поэтому ячейки определяются окружающими их несущими сегментами и узлами пересечения. Но существуют и такие воплощения эндопротезов, которые не имеют, или по сути не имеют, узлов пересечения, например, если несущие сегменты представляют собой отдельные кольца или спирали. В таких случаях эндопротез имеет лишь небольшое число ячеек или даже только одну ячейку, определяемую, например, двумя переходящими друг в друга спиралями. Такие ячейки в некоторых случаях нельзя определить окружающими их несущими элементами, но эти ячейки могут иметь одну или даже несколько открытых сторон, не ограниченных никакими несущими элементами. В любом случае, термин "ячейка" здесь понимается как ограниченная или открытая область, находящаяся между несущими элементами эндопротеза.

В данном изобретении раскрываются способы нанесения покрытий, которые, во-первых, позволяют увеличить поверхность эндопротеза, причем эта поверхность может использоваться как резервуар, из которого высвобождаются фармакологически активные вещества, благодаря чему может быть увеличено количество активного вещества, которое может сохраняться и равномерно распределяться по большей площади поверхности трубчатого органа, причем не возникает необходимость нанесения покрытия значительной толщины на несущие сегменты. Кроме того, способы нанесения покрытий, соответствующие изобретению, позволяют изготовлять эндопротезы со сплошным покрытием поверхности, что требуется для некоторых применений, например, для поддержания проходимости просветов, сдавливаемых растущей опухолью; такие эндопротезы могут постоянно поддерживать просвет открытым, но в то же время они достаточно упруги и эластичны, чтобы было возможно обеспечить возможность их раскрытия или расширения.

Это достигается благодаря сплошному покрытию поверхности решетчатого или сетчатого каркаса эндопротеза. Под сплошным покрытием (of entire surface) здесь понимается покрытие, которое полностью закрывает просветы ячеек. Такое покрытие можно также описать как "непрерывный слой покрытия", то есть как пленку, покрывающую ячейки, причем эта пленка опирается лишь на несущие элементы, ограничивающие данную ячейку. Такое покрытие по отношению к отдельной ячейке можно уподобить висячему мосту, закрепленному только в своих концах и не имеющему других твердых опор. Чтобы обеспечить достаточно прочное сцепление такого сплошного слоя с несущими сегментами и эндопротезом в целом, несущие сегменты покрываются, по крайней мере частично, полимером А во время первой операции нанесения покрытия; при этом, однако, такое покрытие не закрывает полностью ячейки. Затем, после смачивания или частичного растворения уже нанесенного первого полимерного слоя, выполняется операция нанесения сплошного покрытия поверхности полимером В, причем первый полимерный слой обеспечивает повышение прочности сцепления (адгезии) второго полимерного слоя, который, как предполагается, должен быть непрерывным.

Полимеры А и В могут быть идентичными, а предпочтительно, чтобы отличалась только концентрация растворов, используемых при нанесении покрытий.

Осуществление изобретения

Данное изобретение, таким образом, относится к способам нанесения сплошного, или непрерывного, покрытия решетчатого или сетчатого эндопротеза, в частности, стента, причем при первой стадии нанесения покрытия несущие сегменты, образующие решетчатую или сетчатую структуру, покрываются полимером полностью или частично, а при второй стадии нанесения покрытия сплошное (закрывающее ячейки) покрытие наносится на всю поверхность эндопротеза или по крайней мере на часть ячеек, определяемых несущими сегментами, образующими решетчатую или сетчатую структуру.

Другими словами, сначала полимерное покрытие наносится на несущий каркас эндопротеза, причем покрытыми оказываются несущие сегменты, но не ячейки. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере 50%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 70%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 80%, еще предпочтительнее, чтобы по меньшей мере 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% несущих сегментов между двумя узлами пересечения были покрыты первым полимерным покрытием. Кроме того, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% узлов пересечения были покрыты первым полимерным слоем. Узлами пересечения называются точки, в которых пересекаются по крайней мере два несущих сегмента.

Несущие сегменты и узлы пересечения окажутся покрытыми первым покрывающим слоем, подобно тому, как слой изоляции покрывает проводник в электрическом проводе. Но это покрытие окружает только несущие сегменты и не закрывает промежуток между двумя соседними несущими сегментами. Первое покрытие служит в качестве грунтового слоя, обеспечивающего лучшую адгезию верхнего покрытия, которое должно закрывать ячейки, ограниченные несущими сегментами и узлами пересечения.

Согласно изобретению предпочтительно, чтобы первое покрытие высушивалось (или предоставлялось естественному высыханию) или отверждалось, а затем смачивалось или погружалось в жидкость или же частично растворялось (или предоставлялось процессу частичного растворения) перед нанесением второго покрытия. Второе покрытие закрывает, или покрывает, или перекрывает, по крайней мере частично, ячейки, определяемые несущими сегментами и узлами пересечения, образующими решетчатый или сетчатый каркас эндопротеза. Термин "частично" означает здесь, что по меньшей мере 50%, более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80%, еще более предпочтительно, чтобы по меньшей 90%, и особенно предпочтительно, чтобы по меньшей мере 96% от всей непрерывной поверхности ячеек были закрыты сплошным покрытием. Очевидно, что второй покрывающий полимерный слой, закрывающий ячейки, покрывает также и несущие сегменты и узлы пересечения, но не обязательно, чтобы этот слой покрывал как внутреннюю, так и внешнюю поверхность этих несущих сегментов и узлов пересечения. Благодаря присутствию нижнего слоя, обеспечивающего высокую адгезию, оказывается достаточным, чтобы второй слой покрывал, например, только внешнюю или только внутреннюю поверхность несущих сегментов и узлов пересечения, то есть соответствующую только внешнюю или только внутреннюю поверхность эндопротеза. Кроме того, предпочтительно, но не обязательно, чтобы покрытие было нанесено, в соответствии с изобретением, на всю поверхность эндопротеза, а не только на часть его поверхности. Частичное покрытие, например, может оказаться полезным, если активное вещество должно поступать в просвет только с одной стороны, или если опухоль оказывает одностороннее давление на сосуд. Термин "частичное покрытие", таким образом, означает покрытие, наносимое на нижнюю, верхнюю, заднюю, переднюю, правую или левую область эндопротеза. Термин "частичное покрытие" может также означать, что покрытыми оказываются, например, 50% площади ячеек относительно всей площади поверхности эндопротеза.

Кроме того, в отдельных несущих сегментах или узлах пересечения эндопротеза могут размещаться углубления или полости, которые могут, например, содержать фармакологически активные вещества; эти углубления или полости могут быть закрыты первым полимерным покрытием и вторым покрытием. Нанесение подобных покрытий, закрывающих такие углубления и полости, принадлежит известному уровню техники и должно рассматриваться как предпочтительное, но оно не является принципиальным аспектом данного изобретения.

Не имеющий покрытия эндопротез или стент в узком смысле слова (как таковой) может быть изготовлен из обычно применяемых материалов, таких как медицинская высококачественная сталь, титан, хром, ванадий, вольфрам, молибден, золото, нитинол, магний, цинк, сплавы перечисленных металлов; он может также представлять собой композицию из керамических материалов и/или полимеров. Эти материалы должны обеспечивать самораскрываемость или развертывание с помощью баллонов; они также должны быть биостабильными или биорасщепляемыми (рассасывающимися).

Способ нанесения сплошного покрытия на решетчатый или сетчатый эндопротез, согласно данному изобретению, включает следующие операции:

a) получение решетчатого или сетчатого эндопротеза, поверхность которого не является сплошной, а между образующими решетку или сетку несущими сегментами имеются промежутки (ячейки);

b) по крайней мере частичное покрытие полимером А образующих решетку или сетку несущих сегментов;

c) смачивание органическим растворителем поверхности эндопротеза с уже нанесенным на нее покрытием полимером А;

d) нанесение сплошного покрытия полимером В на по меньшей мере часть ячеек, определяемых несущими элементами, которые образуют решетчатую или сетчатую структуру.

Термин "решетчатый или сетчатый эндопротез, поверхность которого не является сплошной" означает, что эндопротез не представляет собой трубку или цилиндр с непрерывной (сплошной) поверхностью. Термины "по крайней мере частично" и "по крайней мере часть" были уже определены выше с использованием процентных отношений, а термин "смачивание" означает не только смачивание первого полимерного слоя, но и предоставление его воздействию условий, вызывающих его набухание или частичное растворение. Операция смачивания предпочтительно выполняется способом напыления на эндопротез органического растворителя или смеси органических растворителей, или же способом погружения эндопротеза в органический растворитель или смесь органических растворителей, или же способом выдерживания эндопротеза в атмосфере, насыщенной парами органического растворителя или смеси органических растворителей.

Другое воплощение данного изобретения представляет собой способ нанесения сплошного покрытия на решетчатый или сетчатый эндопротез, способ, включающий следующие операции:

a) получение решетчатого или сетчатого эндопротеза, поверхность которого не является сплошной, а между образующими решетку или сетку несущими сегментами имеются промежутки (ячейки);

b) по крайней мере частичное покрытие полимером А внутренней и внешней поверхности несущих сегментов;

c) смачивание органическим растворителем поверхности эндопротеза с уже нанесенным на нее покрытием полимером А;

d) нанесение сплошного покрытия полимером В на по крайней мере часть внутренней и/или внешней поверхности, а также покрытие ячеек между несущими сегментами.

Если предположить, что несущие сегменты являются, в первом приближении, цилиндрическими, подобно отрезкам проволоки, то термин "внутренняя поверхность" означает область поверхности несущего сегмента, обращенную к осевой линии эндопротеза, а термин "внешняя поверхность" означает область поверхности несущего сегмента, обращенную в противоположном направлении. Этим ясно определяется различие между внутренней поверхностью и внешней поверхностью несущего сегмента.

Предпочтительно, чтобы выполнение операции b) выполнялось способом напыления или способом электроспиннинга, а операции с) и d) предпочтительно выполнять способами погружения, микропипетинга, электроспиннинга или/и способом "надувания пузыря". Далее полимерная поверхность может быть полностью или частично покрыта полимером С с внутренней и/или с внешней стороны.

Так, например, для обращенной к просвету стороны трахеобронхиального стента важно, чтобы она оставалась достаточно скользкой, чтобы не затруднялось удаление выделений, слизи и т.д. Гидрофильность поверхности может быть увеличена с помощью ее покрытия подходящим полимером, например, поливинилпирролидоном (PVP).

Более предпочтительно применение не имеющего покрытия эндопротеза, который имеет структуру, имеющую углубления или промежутки (ячейки), расположенные между внутренней и внешней поверхностями, чем применение эндопротеза, имеющего непрерывную структуру.

Термины "внутренняя поверхность" и "внешняя поверхность" предполагают, что эндопротез, к которому применяется соответствующий изобретению способ, предпочтительно представлял собой трубкообразную, в целом, структуру. Предпочтительно, чтобы подлежащие покрытию эндопротезы представляли собой продолговатые и имеющие полость объекты, такие как трубки, спирали, цилиндры, решетчатые, сплетенные и/или сетчатые структуры.

В предлагаемом способе покрытия преодолеваются свойственные известному уровню техники недостатки, связанные с нанесением сплошных покрытий, а следовательно, уменьшаются риски для пациента.

Медицинские приспособления, к которым применимо данное изобретение, могут быть покрыты, во-первых, посредством нанесения покрытия на твердый материал, например, на несущие сегменты, а во-вторых, с посредством покрытия ячеек (определяемых ограничивающими их несущими сегментами) слоем полимера В. Покрытие слоем полимера В ячеек, расположенных между несущими сегментами (уже покрытыми полимером А), оказывается возможным благодаря свойствам полимера А. Прочность и устойчивость покрытия зависят от сочетания свойств полимеров А и В, в совокупности покрывающих несущие элементы медицинского приспособления.

Таким образом, покрытие, соответствующее данному изобретению, может быть нанесено на любое медицинское приспособление, структура поверхности которого имеет подобные ячейки, как и на стенты, у которых есть такие ячейки.

Нанесение покрытия на несущие элементы эндопротеза, например, на несущие сегменты, предпочтительно выполнять способом напыления или способом электроспиннинга, при которых образующийся слой оказывается значительно тоньше, чем сплошное покрытие, наносимое далее. Первая операция нанесения покрытия может также выполняться способами погружения, плазменного напыления или осаждения из газовой фазы.

Предпочтительно, чтобы в первой операции нанесения покрытия применялся полимер А, а во второй операции нанесения покрытия - полимер В, но возможно также, чтобы в обеих операциях применялся один и тот же полимер.

При этом можно применять биорасщепляемый и/или биостабильный полимер А для первого покрытия и биорасщепляемый или рассасывающийся полимер А или/и биостабильный полимер для второго покрытия, что зависит от характера применения.

В качестве биологически стабильных или подверженных медленному биологическому расщеплению полимеров могут быть названы следующие: полиакриловая кислота и полиакрилаты, например, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, полиакриламид, полиакрилонитрилы, полиамиды, полиэфирамиды, полиэтиленамин, полиимиды, поликарбонаты, поликарбоуретаны, поливинилкетоны, поливинилгалогениды, поливинил иденгалогениды, поливинилэфиры, поливиниларены, поливинилэстеры, поливинилпирролидоны, полиоксиметилены (параформальдегиды), полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, полиуретаны, полиолефиновыеэластомеры, полиизобутилены, EPDM-каучуки (этилен-пропилен-диеновые каучуки), фторсиликоны, карбиксиметилхитозаны, полиэтилентерефталат, поливалериаты, карбоксиметилцеллюлоза, целлюлоза, вискоза, триацетаты вискозы, нитраты целлюлозы, ацетаты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, бутираты целлюлозы, ацетат-бутираты целлюлозы, сополимеры этиленвинилацетата, полисульфоны, полиэфирсульфоны, эпоксидные смолы, АБС-смолы (акрилбутадиенстироловые смолы), силиконовые пре-полимеры, силиконы, например, полисилоксаны, поливинилгалогены и их сополимеры, эфиры целлюлозы, триацетаты целлюлозы, хитозан, производные хитозана, полимеризующиеся масла, например, льняное масло, а также их сополимеры и/или смеси.

Кроме того, перед операцией нанесения покрытия полимером А, предпочтительно выполнить операцию нанесения гемосовместимого, предпочтительно ковалентного, слоя на еще не имеющую покрытия поверхность медицинского приспособления или же иммобилизовать его на этой поверхности посредством перекрестного сшивания молекулярных цепей, например, с помощью глутарового диальдегида. Такой слой, который не активизирует коагуляцию крови, будет играть положительную роль, если лишенный покрытия участок стента вступит в контакт с кровью. Таким образом, предпочтительно, чтобы с самого начала стент имел такое частичное покрытие, как, например, предлагается для лечении аневризмов в патенте US 595159, где описан такой гемосовместимый слой.

Такой слой, предпочтительно являющийся гемосовместимым, может быть изготовлен из следующих предпочтительных материалов: гепарин нативного происхождения, а также его различные производные, выбираемые в зависимости от области применения, имеющие различную степень сульфатации и ацетилированности, молекулярная масса которых находится в диапазоне от молекулярной массы пентасахарида, ответственного за антитромботический эффект, до молекулярной массы стандартного имеющегося в продаже гепарина с молекулярной массой около 13000 дальтон, сульфаты гепарина и их производные, олиго- и полисахариды гликокаликса эритроцитов, полисахариды, полностью десульфатированный и N-реацитилированный гепарин, десульфатированный и N-реацитилированный гепарин, N-карбоксиметилированный и/или частично N-ацетилированный хитозан, полиакриловая кислота, полиэфирэфиркетон, поливинилпирролидон, и/или полиэтиленгликоль, а также смеси этих веществ.

В качестве биологически стабильных или рассасывающихся полимеров могут быть названы, например, следующие: поливалеролактоны, поли-∈-декалактоны, полиактиды, полигликолиды, сополимеры полиактидов и полигликолидов, поли-∈-капролактон, полигидроксибутановая кислота, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полигидроксибутират-со-валераты, поли(1,4-диоксан-2,3-дион), поли(1,3-диоксан-2-он), поли-пара-диоксаноны, полиангидриды, например, полиангидриды малеиновой кислоты, полигидроксиметакрилаты, фибрин, полицианоакрилаты, поликапролактондиметилакрилаты, поли-γ-маленовая кислота, поликапролактонбутилакрилаты, мультиблок-полимеры, например, олигомерные капролактондиолы и олигодиоксанондиолы, мультиблок-полимеры полиэфирэстеров, например, ПЭГ и поли(бутилен-терефлалат), полипивотолактоны, полигликолевая кислота, триметилкарбонаты, поликапролактон-гликолиды, поли(гамма-этилглютамат),поли(DTH-иминокарбонат), поли(DTE-со-DT-карбонат), поли (бисфенол А-иминокарбонат), полиортоэстеры, триметилкарбонаты полигликолевой кислоты, политриметилкарбонаты, полииминокарбонаты, поли(N-винил)-пирролидон, поливиниловые спирты, полиэстерамиды, гликолированные полиэстеры, полифосфоэстеры, полифосфазены, поли [р-карбоксифенокси)пропан], полигидроксипентановая кислота, полиангидриды, полиэтиленоксид-пропиленоксид, мягкие полиуретаны, полиурутаны с амиокислотными остатками в каркасе макромолекулы, полиэфирэстеры, например, полиэтиленоксид, полиалкиленоксалаты, полиортоэстеры, а также их сополимеры, каррагинаны, фибриноген, крахмал, коллаген, полимеры на основе протеинов, полиаминокислоты, синтетические полиаминокислоты, зеин, модифицированный зеин, полигидроксиалканоаты, пектиновая кислота, актиновая кислота, модифицированные и немодифицированные фибрин и казеин, карбоксиметилсульфат, альбумин, а крометого гиалуроновая кислота, сульфат гепарана, гепарин, сульфат хондроитина, декстран, β-циклодекстрины и сополимеры с ПЭГ и полипропиленгликолем, гуммиарабик, гуар, желатин, коллаген, коллаген-N-гидроксисукцинимид, модификации и сополимеры и/или смеси перечисленных веществ.

Кроме того, предпочтительно, чтобы внешняя поверхность, образующаяся в результате второй операции нанесения сплошного покрытия, не была гладкой или плоской, но чтобы на поверхности в некоторой степени проявлялась структура стента, то есть структура его несущих сегментов. Преимущество в этом случае состоит в том, что внешняя поверхность эндопротеза с нанесенным покрытием, обращенная к стенке трубчатого органа, имеет рельефную структуру, что способствует улучшенной фиксации эндопротеза в трубчатом органе.

Кроме того, предпочтительно, чтобы вторая операция нанесения покрытия состояла из двух операций. Предпочтительно, чтобы медицинские приспособления, на которые наносится покрытие, имели, в общих чертах, трубкообразную форму; по крайней мере одна сторона трубки открыта (обычно о