Соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2

Соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве лекарственных препаратов, к способам получения указанных соединений, композициям, содержащим указанные соединения, и их применению для лечения и предотвращения аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит, и других воспалительных заболеваний, опосредуемых простагландином D₂ (ПГD₂) или другими агонистами, действующими на рецептор CRTH2, который присутствует в клетках, включая эозинофилы, базофилы и Th2-лимфоциты.

ПГD₂ принадлежит к эйкозаноидам - классу химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на локальное повреждение тканей, обычные раздражители или гормональные раздражители, или посредством путей активации клеток. Эйкозаноиды связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток в широком спектре тканей всего организма и опосредуют различные действия в указанных тканях. Известно, что ПГD₂ производится тучными клетками, макрофагами и лимфоцитами Th2 и обнаруживается в высоких концентрациях в дыхательных путях пациентов, страдающих астмой, сенсибилизированных антигеном (Murray et al, (1986), N.Engl. J.Med. 315: 800-804). Инстилляция ПГD₂ в дыхательные пути может провоцировать множество характерных признаков астматического ответа, включая сужение бронхов (Hardy et al, (1984) N.Engl. J.Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518) и накопление эозинофилов (Emery et al, (1989) J.Appl. Physiol. 67: 959-962).

Способность экзогенно применяемого ПГD₂ вызывать воспалительные ответы подтверждена использованием трансгенных мышей со сверхэкспрессией человеческой ПГD₂-синтазы, у которых наблюдают воспаление легких с повышенным количеством эозинофилов и продукцией цитокина Th2 в ответ на антиген (Fujitani et al, (2002) J.Immunol. 168: 443-449).

Первым из открытых рецепторов, специфических для ПГD₂, был рецептор DP, связанный с повышением внутриклеточных уровней цАМФ. Однако полагают, что ПГD₂ опосредует большую часть своей воспалительной активности через взаимодействие со связанным с G-белком рецептором, называемым CRTH2 (молекула, гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессированная на клетках Th2), который экспрессируют Th2 лимфоциты, эозинофилы и базофилы (Hirai et al, (2001) J.Exp.Med. 193: 255-261, и ЕР0851030 и ЕР-А-1211513 и Bauer et al, EP-A-1170594). Кажется очевидным, что действие ПГD₂ на активацию Th2 лимфоцитов и эозинофилов опосредуется через CRTH2, поскольку селективные агонисты CRTH2 13,14-дигидро-15-кето-ПГD₂ (ДК-ПГD₂) и 15R-метил-ПГD₂ могут вызывать указанный ответ, и действие ПГD₂ блокируется антителом к CRTH2 (Hirai et аl, 2001; Monneret et al, (2003) J.Pharmacol. Exp.Ther. 304: 349-355). Напротив, селективный агонист рецептора DP BW245C не вызывает миграцию Th2 лимфоцитов или эозинофилов (Hirai et аl, 2001; Gervais et al, (2001) J.Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). На основании этого факта оказание антагонистического воздействия на взаимодействие ПГD₂ и рецептора CRTH2 является привлекательным подходом для лечения воспалительной составляющей Th2-зависимых аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит.

Согласно EP-A-1170594 способ, который раскрыт в указанном документе, можно применять для идентификации соединений, применимых для лечения аллергической астмы, атопического дерматита, аллергического ринита, аутоиммунного, реперфузионного повреждения и ряда воспалительных состояний, все из которых опосредуются действием ПГD₂ или других агонистов рецептора CRTH2.

Соединения, связывающиеся с CRTH2, раскрыты в WO-A-03066046 и WO-А-03066047. Указанные соединения не являются новыми, но описаны впервые, наряду с похожими соединениями, в GB 1356834, GB 1407658 и GB 1460348, где было показано, что они обладают противовоспалительным, противоаллергическим и жаропонижающим действием. Согласно WO-A-03066046 и WO-A-03066047 описанные в данных документах соединения представляют собой модуляторы активности рецептора CRTH2 и поэтому пригодны для применения при лечении или предотвращении обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ряда других заболеваний, включая различные состояния костей и суставов, кожи и глаз, ЖКТ, центральной и периферической нервной системы, и других тканей, а также отторжения аллотрансплантата. Все указанные соединения являются производными индола с заместителем - уксусной кислотой в положении 3 индольного кольца.

PL 65781 и JP 43-24418 также относятся к производным индола и уксусной кислоты в положении 3, которые по своей структуре напоминают индометацин, и подобно индометацину, как считают, обладают противовоспалительным и жаропонижающим действием. Таким образом, хотя это не учитывали во время публикации указанных документов, описанные в них соединения являются ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ), действие, т.е. обладают активностью, которая существенно отличается от активности соединений согласно настоящему изобретению. Действительно, ингибиторы ЦОГ противопоказаны при лечении многих заболеваний и состояний, например астмы и воспалительного заболевания кишечника, при которых соединения согласно настоящему изобретению применимы, хотя иногда их можно использовать для лечения артритических состояний.

Также из уровня техники известны соединения индол-1-уксусной кислоты, хотя они не описаны как антагонисты CRTH2. Например, WO-A-950268, WO-A-0032180, WO-A-0151849 и WO-A-0164205 все относятся к соединениям, являющимся производными индола-1 -уксусной кислоты, но как указано, описанные соединения являются ингибиторами альдозоредуктазы, используемыми при лечении сахарного диабета (WO-A-9950268, WO-A-0032180 и WO-A-0164205) или гипоурикемическими средствами (WO-A-0151849). Ни в одном из указанных документов не имеется указания, что описанные соединения могут быть полезны для лечения заболеваний и состояний, опосредуемых ПГD₂ или другими агонистами рецептора CRTH2.

US 4,363,912 относится к производным индол-1-уксусной кислоты для применения в качестве ингибиторов тромбоксансинтазы, пригодных для лечения таких состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца и инсульт.

WO-A-9603376 относится к соединениям - ингибиторам сФЛА₂, причем все указанные соединении имеют амидные или гидразидные заместители вместо производных карбоновой кислоты, которые присутствуют в соединениях согласно настоящему изобретению.

JP 2001247570 относится к способу получения 3-бензотиазолилметилиндолуксусной кислоты, которая является ингибитором альдозоредуктазы.

US 4,859,692 относится к соединениям, известным в качестве антагонистов лейкотриена и пригодным для лечения таких состояний, как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит, а также некоторых воспалительных состояний, таких как бронхит, атопическая и эктопическая экзема. Некоторые из соединений согласно упомянутому документу представляют собой индол-1-уксусные кислоты, но те же авторы, в J.Med. Chem., 6(33), 1781-1790 (1990), отмечают, что указанные соединения с уксуснокислой группой при индольном атоме азота не обладают значительной пептидолейкотриеновой активностью. С этой точки зрения особенно удивительно то, что соединения согласно настоящему изобретению, все из которых содержат уксуснокислую группу при индольном атоме азота, пригодны для лечения таких состояний, как астма, сенная лихорадка и аллергический ринит.

US 4,273,782 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, которые полезны для лечения таких состояний, как тромбоз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, мигрень и сосудистые осложнения диабета. В указанном документе не упомянуты состояния, опосредуемые действием ПГD₂ или других агонистов рецептора CRTH2.

US 3,557,142 относится к 3-замещенным индол-1-карбоновым кислотам и сложным эфирам, которые полезны для лечения воспалительных состояний.

WO-A-03/097598 относится к соединениям, являющимся антагонистами рецептора CRTH2. В них отсутствует ароматический заместитель в положении 3 индольного кольца.

Cross et al, J.Med. Chem. 29, 342-346 (1986) относится к способу получения производных индол-1-уксусной кислоты из соответствующих сложных эфиров. Соединения, к которым относится указанный документ, считают ингибиторами тромбоксансинтазы.

ЕР-А-0539117 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, являющимся антагонистами лейкотриена.

US 2003/0153751 относится к производным индол-1-уксусной кислоты, являющимся ингибиторами секреторной фосфолипазы А2 (сФЛА₂). Однако все приведенные соединения содержат объемные заместители в положениях 2 и 5 индольной системы и этим значительно отличаются от соединений согласно настоящему изобретению.

US 2004/011648 раскрывает производные индол-1-уксусной кислоты, являющиеся ингибиторами ИАП-1. Не предполагается, что указанные соединения могут оказывать антагонистическое действие по отношению к CRTH2.

WO 2004/058164 относится к соединениям, считающимся модуляторами астмы и аллергического воспаления. Единственные соединения, для которых показана соответствующая активность, полностью отличаются по структуре от производных индол-1-уксусной кислоты согласно настоящему изобретению.

Соединения, связывающиеся с рецептором CRTH2, раскрыты в WO-A-03/097042 и WO-A-03/097598. Указанные соединения представляют собой индолуксусные кислоты, но в WO-A-03/097042 индольная система слита в положениях 2-3 с 5-7-членным карбоциклическим кольцом. В WO-A-03/09 7598 в положении 3 индольного кольца находится пирролидиновая группа.

WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 и WO-A-2004/007451 все относятся к производным индол-1-уксусной кислоты, считающимся антагонистами CRTH2, но отличающимся по структуре от соединений общей формулы (I), поскольку в них отсутствует группа-спейсер или имеется группа -S- или -SO₂- в положении 3 индольного кольца вместо группы СН₂ у соединений согласно настоящему изобретению, описанных ниже.

WO-A-2005/019171 также описывает производные индол-1-уксусной кислоты, считающиеся антагонистами CRTH2, которые считаются подходящими для лечения различных респираторных заболеваний. Все указанные соединения имеют заместитель, присоединенный по положению 3 индольного кольца через кислородный спейсер.

WO-A-2005/094816 также описывает производные индол-1-уксусной кислоты, которые в этом случае имеют алифатический заместитель в положении 3 индольного кольца. Описанные соединения считают антагонистами CRTH2.

WO-A-2006/034419 относится к антагонистам CRTH2 - индольным соединениям, имеющим гетероциклический или гетероароматический заместитель, непосредственно присоединенный в положении 3 индольной кольцевой системы.

В более ранней заявке, WO-A-2005/044260 авторов настоящего изобретения, описаны соединения, являющиеся антагонистами в отношении действия ПГD₂ на рецепторы CRTH2. Указанные соединения представляют собой производные индол-1-уксусной кислоты, которые в положении 3 имеют группу CR⁸R⁹ в качестве заместителя, в которой R⁹ представляет собой водород или алкил, а R⁸ представляет собой ароматический остаток, который может иметь один или более заместитель. Соединения, описанные в указанном документе, являются мощными антагонистами ПГD₂ для рецептора CRTH2 in vitro. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что при тестировании in vivo фармакокинетические профили некоторых соединений не являются оптимальными, и их действие при исследовании на изменение формы эозинофилов цельной крови, результаты которого показательны для подобной активности соединений in vivo, часто заметно меньше, чем можно было предполагать на основании результатов по связыванию in vitro.

Однако неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что с помощью изменений в группе R⁸ соединений, описанных в WO-A-2005/044260, можно добиться улучшения показателей в тесте на изменение формы эозинофилов цельной крови in vitro, в ингибировании индуцированной ДК-ПГD₂ эозинофилии крови in vivo и в фармакокинетическом профиле при пероральном введении субъекту.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к новым соединениям, связывающимся с CRTH2, которые, благодаря этому, применимы для лечения заболеваний и состояний, опосредуемых действием ПГD₂ на рецептор CRTH2.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения общей формулы (I)

,

в которой R представляет собой фенил, который может иметь один или более атом галогена в качестве заместителя;

или фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, комплекс или пролекарство указанных соединений.

Соединения общей формулы (I) представляют собой антагонисты рецептора CRTH2 и полезны для лечения состояний, опосредуемых ПГD₂ или другими агонистами, связывающимися с CRTH2. Указанные состояния включают аллергические заболевания, астматические состояния и воспалительные заболевания, примерами которых являются следующие состояния:

астма, включая аллергическую астму, бронхиальную астму, обострения астмы и родственных аллергических заболеваний, вызванные вирусной инфекцией, в частности обострения, вызванные риновирусом и респираторно-синцитиальным вирусом, эндогенной, экзогенной, вызванной физической нагрузкой, медикаментозной и вызванной пылью астмы, лечение кашля, включая хронический кашель, связанный с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, полипоз носа, острые вирусные инфекции, включая простуду, инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом и аденовирусом, атопический дерматит, контактная гиперчувствительность (включая контактный дерматит), экзематозный дерматит, фитодерматит, фотодерматит, себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоидоз, дискоидная красная волчанка, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная плешивость, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, полиморфная эритема, целлюлит, панникулит, кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; блефарит, конъюнктивит, особенно аллергический конъюнктивит, передний и задний увеит, хориоидит, аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку, офтальмит; бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит, эмфизема, бронхоэктаз, «легкое фермера», гиперчувствительный пневмонит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложнения после пересадки легкого, сосудистые и тромботические нарушения в сосудистой системе легких, легочная гипертензия, пищевые аллергии, гингивит, глоссит, периодонтит, эзофагит, включая рефлюкс, эозинофильный гастроэнтерит, проктит, анальный зуд, глютеновая болезнь, аллергии, связанные с пищей, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, мастоцитоз, а также другие опосредуемые CRTH2 заболевания, например аутоиммунные заболевания, такие как гипер-lgE-синдром, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит (paschiitis), антифосфолипидный синдром и системная красная волчанка, СПИД, проказа, синдром Сезари, паранеопластичекий синдром, смешанные и недифференцированные заболевания соединительных тканей, воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит, ревматическая полимиалгия, ювенильный артрит, ревматическая лихорадка, васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черджа-Строссса, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит, темпоральный артериит, миастения гравис, острая и хроническая боль, нейропатические болевые синдромы, нейродегенерация, осложнения на центральную и периферическую нервную систему злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов, поясничная боль, семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэльса, семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи, псориаз, акне, множественный склероз, отторжение аллотрансплантата, реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких, а также ревматоидный артрит, болезнь Стилла, анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, недифференцированная спондилоартропатия, псориатический артрит, септический артрит и другие инфекционной природы артропатии и болезни костей и остеоартрит; острые и хронические вызванные кристаллическими отложениями синовиты, включая уратную подагру, болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция, связанный с (гидроксил)апатитом кальция сухожильный синдром и синовиальное воспаление, болезнь Бехчета, первичный и вторичный синдром Шегрена, системный склероз и ограниченная склеродермия; гепатит, цирроз печени, холецистит, панкреатит, нефрит, нефритический синдром, цистит и язва Ханнера (Hunner's ulcer) мочевого пузыря, острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит, сальпингит, вульвовагинит, болезнь Пейрони, эректильная дисфункция, болезнь Альцгеймера и другие дементные заболевания; перикардит, миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, включая миокардиальный саркоидоз, ишемические реперфузионные повреждения, эндокардит, вальвулит, аортит, флебит, тромбоз, лечение распространенных видов рака и фиброзных состояний, таких как идиопатический легочный фиброз, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, келоиды, избыточное фиброзное рубцевание/спайки после операции, печеночный фиброз, включая печеночный фиброз, связанный с гепатитами В и С, маточный фиброз, саркоидоз, включая нейросаркоидоз, склеродермия, почечный фиброз, являющийся результатом диабета, фиброз, связанный с ревматоидным артритом, атеросклероз, включая церебральный атеросклероз, васкулит, миокардиальный фиброз, являющийся результатом инфаркта миокарда, кистозный фиброз, рестеноз, системный склероз, болезнь Дюпюитрена, фиброз, осложняющий противоопухолевое лечение и хронические инфекции, включая туберкулез, аспергиллез и другие грибковые инфекции, фиброз ЦНС после инсульта или способствование излечению без фиброзного рубцевания.

Описанные соединения особенно полезны для лечения или предотвращения аллергической астмы, круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), конъюнктивита, особенно аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита и болезни Крона, мастоцитоза, боли, нейродегенеративных заболеваний, а также других заболеваний, опосредуемых ПГD₂, например аутоиммунных заболеваний, таких как гипер-lgE-синдром и системная красная волчанка, псориаз, акне, множественный склероз, отторжение аллотрансплантата, реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких, а также ревматоидный артрит, псориатический артрит и остеоартрит.

Улучшенные характеристики при исследовании на изменение формы эозинофилов цельной крови и фармакокинетический профиль соединений общей формулы (I) являются особенно неожиданными, поскольку некоторые из соединений, описанных в WO-A-2005/044260, близкие по структуре к соединениям общей формулы (I), не обладают указанными благоприятными свойствами. В частности, соединение из Примера 17 в WO-A-2005/044260 похоже на соединения согласно настоящему изобретению, и можно предположить, что оно обладает сходными свойствами. Однако замещение метилсульфонильной группы в положении 4 бензольного кольца в Примере 17 WO-A-2005/044260 на группу SO₂R в положении 2 бензольного кольца в соединениях формулы (I) оказывает значительное влияние на фармакокинетику и активность соединений, поскольку, когда Соединение 17 из WO-A-2005/044260 вводят перорально, его фармакокинетический профиль in vivo оказывается менее подходящим, чем тот же профиль для соединений общей формулы (I).

Кроме того, для многих соединений, описанных в WO-A-2005/044260, обнаружено, что их активность в отношении изменения формы эозинофилов цельной крови in vitro часто меньше, чем можно было бы ожидать на основании их активности, измеренной в экспериментах по радиолигандному связыванию с рецептором CRTH2 in vitro.

Кроме того, улучшенная активность является весьма специфичной для группы соединений общей формулы (I), поскольку соединения, еще более тесно связанные с соединениями, описанными в WO-A-2005/044260, не обладают указанными благоприятными свойствами. Например, аналоги общей формулы (I), в которых группа SO₂R находится в положениях 3 или 4 бензольного кольца, менее активны в тестах in vitro на изменение формы эозинофилов цельной крови.

В настоящем описании «C₁-C₆ алкил» относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от одного до шести атомов углерода и, возможно, замещенной одним или более галогеновыми заместителями или одной или более С₃-С₇ циклоалкильными группами. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, m-бутил, н-гексил, трифторметил, 2-хлорэтил, метиленциклопропил, метиленциклобутил и метиленциклопентил.

«C₁-C₄ алкил» и «C₁-C₁₈ алкил» имеют сходные значения за исключением того, что они содержат от одного до четырех и от одного до восьми атомов углерода, соответственно.

Термин С₃-С₇ циклоалкил относится к насыщенному 3-7-членному карбоциклическому кольцу. Примеры указанных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В настоящем описании термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термины «ароматический остаток» и «арил» в контексте настоящего описания относятся к ароматической кольцевой системе, содержащей от 5 до 14 атомов углерода в кольце и включающей до трех колец. Примерами ароматических остатков являются бензол и нафталин. Арильные группы могут быть замещенными одним или более заместителями, выбираемыми среди галогена, C₁-C₆ алкила, C₁-C₆ алкоксила, 5-7-членного гетероциклического кольца или SO₂R⁹, где R⁹ такой, как определено выше.

Соответствующие фармацевтически и ветеринарно приемлемые соли соединений общих формул (I) и (II) включают соли, образованные присоединением основания, такие как соли натрия, калия, кальция, алюминия, цинка, магния и других металлов, а также соли холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина и другие широко известные соли, образованные присоединением основания.

Когда это уместно, фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли могут также включать соли органических кислот, особенно карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь этим, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентаноат, глюкогептаноат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, памоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пивалат, камфорат, ундеканоат и сукцинат, органических сульфоновых кислот, таких как метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорных и сульфоновых кислот.

Соли, не являющиеся фармацевтически или ветеринарно приемлемыми, могут все же быть полезны в качестве промежуточного продукта.

Пролекарства представляют собой любые ковалентно модифицированные соединения, которые высвобождают активный родительский лекарственный препарат, соответствующие общей формуле (I), in vivo. Примеры пролекарств включают алкильные сложные эфиры соединений общей формулы (I), например сложные эфиры общей формулы (II), описанные ниже.

Если в соединении согласно настоящему изобретению присутствует хиральный центр или другой вид центра изомерии, все формы указанного изомера или изомеров, включая энантиомеры и диастереомеры, рассматривают как входящие в объем настоящего описания. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие хиральный центр, можно применять в виде рацемической смеси, энантиомерно обогащенной смеси, или рацемическую смесь можно разделить с использованием широко известных методик, и можно использовать индивидуальные энантиомеры по отдельности.

В соединениях общей формулы (I) предпочтительно, чтобы фенильная группа R была незамещенной или имела один галогеновый заместитель, обычно фтор или хлор, который обычно находится в положении 4 фенильной группы R.

К наиболее предпочтительным соединениям относятся следующие:

2-{5-фтор-2-метил-3-[2-(фенилсульфонил)бензил]-1Н-индол-1-ил}уксусная кислота;

2-{3-[2-(4-хлорфенилсульфонил)бензил]-5-фтор-2-метил-1Н-индол-1-ил}уксусная кислота;

2-{5-фтор-3-[2-(4-фторфенилсульфонил)бензил]-2-метил-1Н-индол-1-ил}уксусная кислота;

или C₁-С₆ алкильные, арильные, (СН₂)_mOC(=O)С₁-С₆алкильные, (СН₂)_mN(R¹¹)₂, CH((CH₂)_mO(C=O)R¹²)₂ сложные эфиры любого из вышеперечисленных соединений; в которых

m равно 1 или 2;

R¹¹ представляет собой водород или метил;

R¹² представляет собой C₁-C₁₈ алкил.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (II):

,

где R такой, как определено для общей формулы (I); и

R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил, арил, (СН₂)_mOC(=O)С₁-С₆алкил, (СН₂)_mN(R¹¹)₂, CH((CH₂)_mO(C=O)R¹²)₂;

m равно 1 или 2;

R¹¹ представляет собой водород или метил;

R¹² представляет собой C₁-C₁₈ алкил.

Соединения общей формулы (II) являются новыми и их можно применять в качестве пролекарств для соединений общей формулы (I). Когда соединение общей формулы (II) действует как пролекарство, оно впоследствии превращается в указанный лекарственный препарат под действием эстеразы в крови или в ткани пациента.

Примеры особенно подходящих групп R¹ для случая, когда соединение общей формулы (II) применяют в качестве пролекарства, включают:

метил, этил, пропил, фенил, CH₂OC(=O)tBu, CH₂CH₂N(Me)₂ CH₂CH₂NH₂ или CH(CH₂O(C=O)R¹²)₂, где R¹² такой, как определено выше.

В дополнение к их использованию в качестве пролекарств, соединения формулы (II), в которых R¹ представляет собой C₁-C₆ алкил, можно применять в способе получения соединения общей формулы (I), причем указанный процесс включает осуществление взаимодействия соединения общей формулы (II) с основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития. Реакцию можно осуществлять в водном растворителе или в органическом растворителе, или в смеси указанных двух растворителей. Типичным растворителем, применяемым в указанной реакции, является смесь тетрагидрофурана и воды.

Соединения общей формулы (II) можно получить из соединений общей формулы (III):

,

в которой R¹ такой, как определено для общей формулы (II); путем осуществления взаимодействия с соединением общей формулы (IV):

,

где R такой, как определено для общей формулы (I);

в условиях кислотного восстановительного алкилирования.

Соединения общей формулы (III) легко доступны или могут быть получены способами, широко известными специалистам в данной области.

Альдегиды общей формулы (IV) можно получить снятием защиты с ацеталей общей формулы (V)

,

где R такой, как определено для общей формулы (I). Снятие защиты можно осуществить путем проведения взаимодействия с водным раствором кислоты, например серной кислоты, с последующей нейтрализацией основанием, обычно твердым карбонатом калия. Описанную реакцию можно проводить при температуре от 0 до 40°С, обычно при комнатной температуре.

Соединения общей формулы (V) можно получить окислением соединения общей формулы (VI)

,

где R такой, как определено для общей формулы (I). Окисление сульфидной группы можно осуществить при помощи избыточного количества окислителя, такого как хлорпероксибензойная кислота. Реакционную смесь можно вначале охладить, например, от -5 до 5°С, а затем оставить нагреваться, обычно до комнатной температуры.

Ацеталь общей формулы (VI) можно получить путем защиты альдегида общей формулы (VII)

,

где R такой, как определено для общей формулы (I). Защиту можно установить путем осуществления взаимодействия с трифторметилортоформиатом и п-толуолсульфоновой кислотой в сухих условиях и инертной атмосфере, а затем с метилатом натрия в метаноле.

Соединения общей формулы (VII) являются коммерчески доступными. Как вариант, их можно получить путем осуществления взаимодействия соединения общей формулы (VIII):

,

где R такой, как определено для общей формулы (I), с 2-фторбензальдегидом. Реакцию можно проводить в слабощелочных условиях в полярном растворителе, таком как ДМСО, в инертной атмосфере при температуре от 80 до 110°С.

Соединения общей формулы (VIII) являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, широко известными специалистам в данной области.

Другим путем получения соединения общей формулы (VII), как определено выше, является формилирование соединения общей формулы (X):

,

где R такой, как определено для общей формулы (I);

при помощи н-бутиллития и диметилформамида (ДМФА) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран.

Обычно указанную реакцию проводят в инертной атмосфере, например атмосфере азота, при охлаждении до -78°С во время взаимодействия с н-бутиллитием, и давая возможность нагреться до комнатной температуры после добавления ДМФА.

Соединения общей формулы (X) можно получить посредством осуществления взаимодействия 2-бромтиофенола с соединением общей формулы (XI):

в которой R такой, как определено для общей формулы (I), а Х представляет собой уходящую группу, в частности галогеновую группу, такую как хлор или бром.

Указанную реакцию можно проводить в присутствии основания, например карбоната цезия, при температуре 20-50°С, обычно 40°С.

Другим путем получения соединения общей формулы (IV) является осуществление взаимодействия натриевых солей общей формулы (IX):

,

где R такой, как определено для общей формулы (I), с 2-фторбензальдегидом. Реакцию можно проводить в таком растворителе, как диметилсульфоксид, при повышенной температуре, обычно от 80 до 110°С. Полное прохождение этой реакции может занять несколько дней.

Натриевые соли общей формулы (IX) являются коммерчески доступными.

Соединения общей формулы (IV) также можно получить непосредственно из соединений общей формулы (VII) без необходимости в стадиях постановки и снятия защиты. Согласно указанной методике охлажденный окислитель, такой как мета-хлорпероксибензойная кислота, можно добавлять к соединению общей формулы (VII), обычно при охлаждении примерно от -5 до 5°С. Реакционной смеси можно дать возможность нагреться до 15-30°С, обычно до комнатной температуры, а затем провести реакцию с метабисульфитом натрия.

Как отмечено выше, некоторые соединения общей формулы (VII) имеются в продаже.

Соединения общей формулы (I) представляют собой антагонисты рецептора CRTH2, а соединения общей формулы (II) представляют собой пролекарства для соединений общей формулы (I). Соединения общих формул (I) и (II), таким образом, можно применять в способе лечения заболеваний и состояний, опосредуемых ПГD₂ или другими агонистами рецептора CRTH2, причем указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, подходящего количества соединения общей формулы (I) или (II).

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложено соединение общей формулы (I) или (II) для применения в медицине, в частности для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредуемых ПГD₂ или другими агонистами рецептора CRTH2.

Кроме того, предложено применение соединения общей формулы (I) или (II) для производства средства для лечения или предотвращения заболеваний и состояний, опосредуемых агонистами рецептора CRTH2, в частности ПГD₂.

Как отмечено выше, указанные заболевания и состояния включают аллергические заболевания, астматические состояния и воспалительные заболевания, примерами которых являются: астма, включая аллергическую астму, бронхиальную астму, эндогенную, экзогенную, вызванную физической нагрузкой, медикаментозную и вызванную пылью астму, лечение кашля, включая хронический кашель, связанный с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель, острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, вазомоторный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный аллергический ринит, полипоз носа, острые вирусные инфекции, включая простуду, инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом и аденовирусом, атопический дерматит, контактная гиперчувствительность (включая контактный дерматит), экзематозный дерматит, фитодерматит, фотодерматит, себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозирующий и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоидоз, дискоидная красная волчанка, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, ангионевротический отек, васкулиты, токсические эритемы, кожные эозинофилии, гнездная плешивость, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Крисчена, полиморфная эритема, целлюлит, панникулит, кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; блефарит, конъюнктивит, особенно аллергический конъюнктивит, передний и задний увеит, хориоидит, аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку, офтальмит; бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит, эмфизема, бронхоэктаз, «легкое фермера», гиперчувствительный пневмонит, идиопатические интерстициальные пневмонии, осложнения после пересадки легкого, сосудистые и тромботические нарушения в сосудистой системе легких, легочная гипертензия, пищевые аллергии, гингивит, глоссит, периодонтит, эзофагит, включая рефлюкс, эозинофильный гастроэнтерит, проктит, анальный зуд, глютеновая болезнь, аллергии, связанные с пищей, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит и болезнь Крона, мастоцитоз, а также другие опосредуемые CRTH2 заболевания, например аутоиммунные заболевания, такие как гипер-lgE-синдром, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасциит (paschiitis), антифосфолипидный синдром и системная красная волчанка, СПИД, проказа, синдром Сезари, паранеопластичекий синдром, смешанные и недифференцированные заболевания соединительных тканей, воспалительные миопатии, включая дерматомиозит и полимиозит, ревматическая полимиалгия, ювенильный артрит, ревматическая лихорадка, васкулиты, включая гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черджа-Строссса, узелковый полиартериит, микроскопический полиартериит, темпоральный артериит, миастения гравис, острая и хроническая боль, нейропатические болевые синдромы, нейродегенерация, осложнения на центральную и периферическую нервную систему злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов, поясничная боль, семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи, псориаз, акне, множественный склероз, отторжение аллотрансплантата, реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких, а также ревматоидный артрит, болезнь Стил