Ксинафоатная соль n4-[(2,2-дифтор-4н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-n2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина

Ксинафоатная соль n4-[(2,2-дифтор-4н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-n2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к ксинафоатной соли N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина и к фармацевтическим композициям, содержащим ее, и к способам получения данного соединения. Изобретение дополнительно относится к применению соли и ее композиций для лечения различных состояний, особенно для лечения воспалительных состояний, таких как, например, астма.

Соединение N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин, имеющее структурную формулу (I):

раскрыто в WO-A-03/063794 как пример 7.3.907 на странице 440. Соединение, которое также известно как 2-{3-[4-(2,2-дифтор-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-иламино)5-фторпиримидин-2-иламино]фенокси}N-метилацетамид, является одним из класса соединений, которые, как указано, являются ингибиторами Syk-киназы и, вследствие этого, пригодны для лечения воспалительных состояний, таких как, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Отмечают, что соединения в фармацевтической композиции могут быть включены в свободной форме или в форме гидрата, сольвата, N-оксида или фармацевтически приемлемой соли (стр. 70-71). Особенно упомянута (стр. 72) фармацевтическая композиция, подходящая для ингаляции, содержащая одно из соединений и подходящую порошковую основу, такую как, например, лактоза или крахмал.

Если соединение должно быть разработано в качестве лекарственного препарата, важно обеспечить форму этого соединения (обычно известного как лекарственное вещество), которую можно надежно получать и очищать в больших масштабах, которая является стабильной и которая не разрушается при хранении. Такие характеристики, как правило, обнаруживаются в лекарственном веществе, которое является кристаллическим и с высокой точкой плавления; твердая кристаллическая фаза с высокой точкой плавления имеет тенденцию к легкой очистке посредством перекристаллизации и стабильности при хранении. Кроме того, лекарственное вещество должно быть подходящим для получения готовой формы в виде лекарственной формы, выбираемой в соответствии с предполагаемым способом введения. Для получения готовой формы в виде сухого порошка, подходящего для ингаляции, для того чтобы получать хорошие характеристики текучести, особенно важна негигроскопичность. Совместимость с общепринятыми наполнителями, такими как, например, лактоза и крахмал, является дополнительным обязательным требованием. Дополнительно, лекарственному веществу обычно будет требоваться обработка для того, чтобы добиться размера частиц, подходящего для ингаляции, и любая кристаллическая форма должна быть стабильна в процессе такой обработки так, чтобы свойства итогового продукта являлись предсказуемыми и надежными. Коротко, подходит или нет соединение для промышленного внедрения в качестве лекарственного препарата зависит от обнаружения формы соединения с уникальным сочетанием свойств, определяемых в соответствии с предполагаемым способом введения.

Свободная форма N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, раскрытая в WO-A-03/063794, не подходит для промышленного внедрения в качестве лекарственного препарата, поскольку она преимущественно аморфна или существует в неупорядоченной кристаллической форме и склонна к гидратации и сольватации. Вследствие этого, имеется необходимость обеспечить новую форму N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, которая имеет необходимые характеристики. Образование соли является одним из возможных путей исследования, но свойства солей тяжело прогнозировать, и, хуже того, соединение не будет образовывать соли со многими обычными фармацевтически приемлемыми кислотами. Многие солевые формы, которые образуются, такие как, например, мезилатные, фумаратные, гемифумаратные, гидробромидные, гидрохлоридные, D-тартатные, гемисульфатные и изетионатные соли, обладают одним или более неудовлетворительными свойствами, такими как, например, слабая кристалличность и предрасположенность к образованию гидратов и/или сольватов.

В результате обширного исследования, однако, теперь возможно разработать форму N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, которая имеет уникальный набор характеристик, делающих ее идеальной для введения в сухой порошковой готовой форме. Ксинафоатная соль является высококристаллической, имеет точку плавления, равную приблизительно 233°C, является, по существу, негигроскопичной и может быть микронизирована посредством размола на струйной мельнице, не вызывая какого-либо изменения в кристаллической форме. Кроме того, она демонстрирует хорошую стабильность при смешивании с моногидратом лактозы и хранении в агрессивных условиях температуры и влажности, а смешанные с лактозой аэрозоли хороши при применении в сочетании со стандартными ингаляторами сухого порошка.

Настоящее изобретение, вследствие этого, предоставляет, в первом аспекте, ксинафоатную соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, имеющую структуру, показанную в формуле (II) ниже. Ксинафоат является обычным названием для 1-гидрокси-2-нафтоата. Необходимо отметить, что данная молекула может быть изображена в нескольких различных таутомерных формах, в зависимости от расположения протона, каждая из которых является равноценной.

Изобретение дополнительно предоставляет ксинафоатную соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина для применения в качестве лекарственного средства; ксинафоатную соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина для применения при состоянии, при котором показано лечение ингибитором Syk-киназы; применение ксинафоатной соли N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина для производства лекарственного средства, чтобы лечить заболевание, при котором показан ингибитор Syk-киназы; фармацевтическую композицию, содержащую ксинафоатную соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина и фармацевтически приемлемый наполнитель; фармацевтическую композицию для лечения заболевания, при котором показан ингибитор Syk-киназы, содержащую ксинафоатную соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина; и способ лечения заболевания, при котором показан ингибитор Syk-киназы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, при его необходимости, терапевтически эффективного количества ксинафоатной соли N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. Предпочтительными заболеваниями, для которых показан ингибитор Syk, являются воспалительные респираторные заболевания, такие как, например, астма, риниты и COPD, особенно астма.

Ксинафоатная соль может быть получена посредством растворения N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина и 1-1,1 молярного эквивалента 1-гидрокси-2-нафтоевой кислоты в минимальном количестве подходящего органического растворителя и медленного охлаждения раствора, необязательно с перемешиванием, до осаждения соли из раствора. Подходящими растворителями являются ацетон, ацетонитрил и метилэтилкетон (MEK), необязательно содержащие каждый в своем составе небольшое количество воды (например, менее чем 10%). Особенно предпочтителен метилэтилкетон, и используется, предпочтительно, с приблизительно 5% объема воды. Реагенты, как правило, растворяют в растворителе при температуре выше, чем комнатная температура, но ниже точки кипения растворителя.

N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин может быть получен посредством общего и специфического способов, раскрытых в WO-A-03/063794. Он может, например, быть получен путем взаимодействия соединения формулы

с соединением формулы

Реакцию, как правило, проводят в подходящем растворителе, предпочтительно, спирте, таком как, например, изоамиловый спирт или изопропиловый спирт, и в присутствии кислотного катализатора, такого как, например, трифторуксусная кислота. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре. Если в качестве растворителя выбирают, например, амиловый спирт, предпочтительной является температура, равная приблизительно 100°C.

Соединение формулы (III) может быть получено, как показано на схеме 1 ниже.

Схема 1

Соединение формулы (III) может быть получено путем восстановления нитрогруппы в соединении формулы (V). В предпочтительной методике использована гидрогенизация. Как правило, раствор соединения формулы (V) в подходящем органическом растворителе, таком как, например, смесь этанола (EtOH) и этилацетата (EtOAc), обрабатывают катализатором гидрирования, таким как, например, палладий-на-углероде, и подвергают воздействию газообразного водорода. Водород обычно применяют при давлении выше атмосферного, предпочтительно, при 30 фунтах на квадратный дюйм (psi).

Соединение формулы (V) может быть получено посредством конденсации кислоты формулы (VI) с метиламином или его солью (такой как, например, гидрохлоридная соль). В принципе, может быть использовано любое конденсирующее средство, подходящее для образования амидных связей, но применение 2-(1H-бензатриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторбората (TBTU) является предпочтительным. Конденсацию, катализированную TBTU, проводят в подходящем органическом растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (DMF), и в присутствии основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA).

Соединение формулы (VI) может быть получено посредством алкилирования 3-нитрофенола (VII) с бромуксусной кислотой. Реакцию, как правило, проводят в подходящем растворителе, таком как, например, вода или водный раствор этанола (EtOH), в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия (NaOH), и при повышенной температуре, например, при температуре флегмы выбираемого растворителя.

Соединение формулы (IV) может быть получено, как показано на схеме 2 ниже.

Схема 2

Соединение формулы (IV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (VIII) с 5-фтор-2,4-дихлорпиримидином. В обычной методике раствор реагентов в подходящем органическом растворителе, таком как, например, этанол (EtOH) или смесь этанола и тетрагидрофурана (THF), обрабатывают основанием, таким как, например, кислый карбонат натрия.

Соединение формулы (VIII) может быть получено посредством восстановления нитрогруппы в соединении формулы (IX). В предпочтительной методике используют гидрогенизацию. Как правило, раствор соединения формулы (IX) в подходящем органическом растворителе, таком как, например, этанол (EtOH), обрабатывают катализатором гидрирования, таким как, например, палладий-на-углероде, и подвергают воздействию газообразного водорода. Водород обычно применяют при давлении выше атмосферного, предпочтительно, при 30 фунтах на квадратный дюйм (psi).

Соединение формулы (IX) может быть получено посредством циклизации соединения формулы (X). В обычной методике раствор соединения формулы (X) в подходящем органическом растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (DMF) или изопропилацетат, обрабатывают основанием, таким как, например, карбонат калия, и нагревают, например, при температуре флегмы растворителя. Когда в качестве растворителя выбирают DMF, предпочтительной является температура, равная приблизительно 120°C. Когда в качестве растворителя выбирают изопропилацетат, предпочтительной является температура, равная приблизительно 85°C.

Соединение формулы (X) может быть получено посредством ацилирования анилина формулы (XI) 2-бром-2,2-дифторацетил хлоридом. Реакцию предпочтительно проводят в подходящем органическом растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM) или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Реакция является экзотермической, и, вследствие этого, может быть необходимо охлаждение, например, до 0°C.

Настоящее изобретение включает все кристаллические и фармацевтически приемлемые изотопно-меченные формы ксинафоатной соли N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина. В изотопно-меченной форме один или более атомов замещают атомом или атомами, имеющими такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе.

Подходящие изотопы включают изотопы водорода, такие как, например, ²H и ³H; углерода, такие как, например, ¹¹C, ¹³C и ¹⁴C; азота, такие как, например, ¹³N и ¹⁵N; кислорода, такие как, например, ¹⁵O, ¹⁷O и ¹⁸O; и серы, такие как, например, ³⁵S. Определенные изотопно-меченные соединения, такие как, например, соединения, содержащие радиоактивный изотоп, пригодны для лекарственного препарата и/или исследований распределения в ткани субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, особенно пригодны для данной цели ввиду их легкости включения и представляют собой готовое средство обнаружения. Замена более тяжелыми изотопами, как например дейтерий, т.е. ²H, может предоставлять определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличенный in vivo период полувыведения или уменьшенные потребности в дозировках, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Замена позитроном, излучающим изотопы, такие как, например, ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть пригодна в исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования оккупации субстратом рецептора. Изотопно-меченные соединения могут в большинстве случаев быть получены посредством общепринятых методик, известных квалифицированным специалистам в данной области, или посредством технологических процессов, аналогичных процессам, описанным в прилагаемых примерах и способах получения, с использованием соответствующего изотопно-меченного реагента вместо немеченного реагента, использованного ранее.

N4-[(2,2-Дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамин представляет собой ингибитор Syk-киназы и способен ингибировать дегрануляцию иммунных клеток, таких как, например, тучные, базофильные, нейтрофильные и/или эозинофильные клетки. Он может быть использован в форме ксинафоатной соли, раскрытой настоящим изобретением и иным образом, для лечения следующих состояний:

- поддающихся лечению обструктивных, рестриктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности, обструктивных, рестриктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких, например, как выбранные из

астмы, в частности атопической астмы, аллергической астмы, атопической бронхиальной IgE-опосредованной астмы, неатопической астмы, бронхиальной астмы, неаллергической астмы, эссенциальной астмы, истинной астмы, эндогенной астмы, обусловленной патофизиологическими нарушениями, эссенциальной астмы, вызванной неизвестной или скрытой причиной, эмфизематозной астмы, астмы физического усилия, психогенной астмы, экзогенной бронхиальной астмы, вызванной факторами окружающей среды, астмы, индуцированной холодным воздухом, профессиональной астмы, инфекционной астмы, вызванной или ассоциированной с бактериальной, грибковой, протозойной или вирусной инфекцией, начинающейся астмы, синдрома стридора детей, бронхиолита, кашлевой астмы или лекарственной астмы;

гиперреактивности бронхов на агенты окружающей среды;

ринитов или синуситов любого типа, этиологии или патогенеза, в частности сезонного аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, круглогодичного ринита, вазомоторного ринита, стекания слизи из носоглотки, гнойного или негнойного синуситов, острого или хронического синуситов и этмоидальных, фронтальных, верхнечелюстных или сфеноидальных синуситов;

хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронической обструктивной болезни легких (COLD), хронической непроходимости дыхательных путей (COAD) или незначительной обструкции дыхательных путей любого типа, этиологии или патогенеза, в частности хронического бронхита, эмфиземы легких, бронхоэктазии, муковисцидоза, облитерирующего бронхиолита, облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией (BOOP), хронической организующейся пневмонии (COP), фиброзирующего бронхиолита, фолликулярного бронхиолита или связанной с ним одышкой;

бронхита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острого бронхита, острого ларинготрахеобронхита, арахинового бронхита, катарального бронхита, крупозного бронхита, хронического бронхита, сухого бронхита, инфекционно-астматического бронхита, продуктивного бронхита, стафилококкового или стрептококкового бронхита и везикулярного бронхита;

бронхоэктазии любого типа, этиологии или патогенеза, в частности цилиндрической бронхоэктазии, мешотчатой бронхоэктазии, веретеновидной бронхоэктазии, капиллярной бронхоэктазии, кистовидной бронхоэктазии, муковисцидоза, синдрома Картагенера, сухой бронхоэктазии или фолликулярной бронхоэктазии;

легочных эозинофильных синдромов любого типа, этиологии или патогенеза, в частности острой эозинофильной пневмонии (идиопатической или обусловленной лекарственными препаратами или паразитами), простой легочной эозинофилии, синдрома Леффлера, тропической легочной эозинофилии, хронической эозинофильной пневмонии, аллергического бронхолегочного микоза, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), синдрома Чарджа-Стросса или идиопатического гиперэозинофильного синдрома;

интерстициальных легочных заболеваний (ILD) или пневмосклероза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатического пневмосклероза, криптогенного фиброзирующего альвеолита, фиброзирующего альвеолита, ILD или пневмосклероза, связанного с заболеванием соединительной ткани (системной красной волчанкой, смешанным заболеванием соединительной ткани, полимиозитом, дерматомиозитом, синдромом Шегрена, системным склерозом, склеродермией, ревматоидным артритом), обычной интерстициальной пневмонии (UIP), десквамативной интерстициальной пневмонии (DIP), гранулематозной болезни легких, саркоидоза, гранулематоза Вегенера, гистиоцитоза X, гранулематоза, обусловленного клетками Лангерганса, пневмонита гиперчувствительности, экзогенно-аллергического альвеолита, силикоза, хронической эозинофильной пневмонии, лимфангиомиоматоза, ILD или пневмосклероза, индуцированных приемом лекарственных препаратов, ILD или пневмосклероза, вызванных радиационным излучением, альвеолярного протеиноза, реакции "трансплантат-против-хозяина" (GVHD), отторжения легочного трансплантата, ILD или пневмосклероза, обусловленных воздействием окружающей среды/профессиональных факторов, BOOP, COP, фиброзирующего облитерирующего бронхиолита, фолликулярного бронхиолита, острого идиопатического интерстициального пневмонита (синдрома Хаммана-Рича) или альвеолярных геморрагических синдромов;

пневмокониоза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности алюминиевого пневмокониоза или бокситного силикоза легких, антракоза или астмы шахтеров, прогрессирующего массивного фиброза (PMF), асбестоза или астмы монтажников парового оборудования, халикоза или силикоза, птилоза, вызванного вдыханием пыли от страусовых перьев, сидероза, вызванного вдыханием частиц железа, силикоза или болезни шлифовщиков, биссиноза или астмы, вызванной хлопковой пылью, и талькового пневмокониоза;

острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), респираторного дистресс-синдрома взрослых или острого повреждения легких любого типа, этиологии или патогенеза;

аспирационных нарушений любого типа, этиологии или патогенеза, приводящих к развитию аспирационного пневмонита или аспирационной пневмонии;

альвеолярного кровотечения любого типа, этиологии или патогенеза, в частности члена группы, состоящей из идиопатического гемосидероза легких, альвеолярного кровотечения, обусловленного приемом лекарственных препаратов или других экзогенных агентов, альвеолярного кровотечения, ассоциированного с ВИЧ или трансплантатом костного мозга или аутоиммунного альвеолярного кровотечения (например, связанного с системной красной волчанкой, синдромом Гудпасчера, гранулематозом Вегенера, микроангиопатией, синдромом Чарджа-Стросса, пауцииммунным гломерулонефритом);

острого или хронического ларингита или фарингита;

кашля любого типа, этиологии или патогенеза, в частности идиопатического кашля или кашля, связанного с желудочно-пищеводной рефлюксной болезнью (GERD), лекарственными препаратами, гиперчувствительностью бронхов, астмой, COPD, COLD, COAD, бронхитом, бронхоэктазией, легочными эозинофильными синдромами, пневмокониозом, интерстициальным легочным заболеванием, пневмосклерозом, аспирационными нарушениями, ринитом, ларингитом или фарингитом;

- анафилактической реакции и реакции гиперчувствительности 1 типа любой этиологии;

- атопическими, аллергическими, аутоиммунными или воспалительными поражениями кожи любого типа, этиологии или патогенеза, в частности атопического дерматита, аллергического дерматита, контактного дерматита, аллергической или атопической экземы, красного плоского лишая, мастоцитоза, узловой эритемы, мультиформной эритемы, доброкачественного семейного пемфигуса, эритематозного пемфигуса, листовидного пемфигуса и обыкновенного пемфигуса, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, герпетиформного дерматита, псориаза, иммуноопосредованной крапивницы, крапивницы, опосредованной комплементом, крапивницы, индуцированной веществом, вызывающим крапивницу, крапивницы, индуцированной физическим агентом, крапивницы, индуцированной стрессом, идиопатической крапивницы, острой крапивницы, хронической крапивницы, ангионевротического отека, холинергической крапивницы, холодовой крапивницы в аутосомно-доминантной форме или в приобретенной форме, контактной крапивницы, гигантской крапивницы и папулезной детской крапивницы;

- конъюнктивита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности актинического конъюнктивита, острого катарального конъюнктивита, острой трахомы, аллергического конъюнктивита, атопического конъюнктивита, хронического катарального конъюнктивита, гнойного конъюнктивита и весеннего конъюнктивита;

- рассеянного склероза любого типа, этиологии или патогенеза, в частности первичного прогрессирующего рассеянного склероза или возвратно-ремиттирующего рассеянного склероза;

- аутоиммунных/воспалительных заболеваний любого типа, этиологии или патогенеза, в частности аутоиммунных гематологических расстройств, гемолитической анемии, апластической анемии, истинной эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, склеродермии, системного склероза, ревматической полимиалгии, дерматомиозита, полимиозита, полихондрита, гранулематоза Вегенера, хронического активного гепатита, миастении gravis, синдрома Стевена-Джонсона, идиопатической спру, аутоиммунных воспалительных кишечных заболеваний, болезни Крона, язвенного колита, эндокринной офтальмопатии, болезни Грейвса, саркоидоза, альвеолита, хронического аллергического пневмонита, первичного билиарного цирроза печени, ювенильного диабета или сахарного диабета I типа, сухого кератоконъюнктивита, эпидемического кератоконъюнктивита, гломерулонефрита с нефротическим синдромом и без нефротического синдрома, острого гломерулонефрита, идиопатического нефротического синдрома, нефропатии минимального изменения, аутоиммунных нарушений, связанных с интерстициальными легочными заболеваниями и/или пневмосклерозом или аутоиммунных или воспалительных поражений кожи;

- воспалительного кишечного заболевания (IBD) любого типа, этиологии или патогенеза, в частности коллагенозного колита, полипозного колита, трансмурального колита, неспецифического язвенного колита и болезни Крона (CD);

- легочной гипертензии любого типа, этиологии или патогенеза, включая легочную артериальную гипертензию, легочную венозную гипертензию, легочную гипертензию, индуцированную нарушениями дыхательной системы и/или гипоксией, легочную гипертензию, обусловленную хроническим тромботическим и/или эмболическим заболеванием, и легочную гипертензию, обусловленную нарушениями, вызванными непосредственно сосудистой системой легких;

- артрита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности ревматоидного артрита, остеоартрита, подагрического артрита, пирофосфатной артропатии, острого кальцифицирующего периартрита, хронического воспалительного артрита, артрита, обусловленного поражением соединительной ткани (например, системной красной волчанкой, полимиозитом, дерматомиозитом, системным склерозом, склеродермией), саркоидоза, ревматической полимиалгии, дегенеративного артрита, инфекционного артрита, артрита Лайма, пролиферативного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, шейного спондилеза, артрита позвонковых суставов, юванильного артрита (болезни Стилла), амилоидоза, анкилозирующего гиперостоза позвоночника (болезни Форрестера), синдрома Бехчета, артрита, обусловленного приемом лекарственных препаратов, семейной средиземноморской лихорадки, синдрома гипермобильности суставов, рассекающего остеохондрита, остеохондроматоза, мигрирующего артрита, пигментного виллезонодулярного синовита, рецидивирующего полихондрита, дисфункционально-болевого синдрома височно-нижнечелюстного сустава или артрита, обусловленного гиперлипидемией;

- эозинофильного поражения любого типа, этиологии или патогенеза, в частности эозинофильных синдромов, аспергилломы, эозинофильной гранулемы, аллергического гранулематозного ангиита или синдрома Чарджа-Стросса, узелкового полиартериита (PAN) или системного некротического васкулита;

- увеита любого типа, этиологии или патогенеза, в частности воспаления всей сосудистой оболочки глазного яблока или ее участка, переднего увеита, ирита, циклита, иридоциклита, гранулематозного увеита, негранулематозного увеита, факоантигенного увеита, заднего увеита, хориоидита и хориоретинита;

- септического шока любого типа, этиологии или патогенеза;

- заболеваний потери/резорбции кости, включая остеопороз и остеопению;

- лимфопролиферативных заболеваний (например, лимфомы, миеломы);

- заболеваний, относящихся к ВИЧ или СПИД;

- инфекции, особенно инфекции вирусами, где такие вирусы повышают продуцирование TNF-α у их хозяина, либо где такие вирусы чувствительны к положительной регуляции TNF-α у их хозяина, так что на их репликацию или другие жизненные активности оказано вредное воздействие, включая вирус, который является членом, выбранным из группы, состоящей из ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловируса (CMV), вируса гриппа, аденовирусов и вирусов герпеса, включая Herpes zoster и Herpes simplex;

- дрожжевых и грибковых инфекций, где указанные дрожжи и грибки чувствительны к положительной регуляции TNF-α или повышают продуцирование TNF-α у их хозяина, например грибкового менингита, особенно при введении в сочетании с другими препаратами выбора для лечения системных дрожжевых и грибковых инфекций, включая, но не ограничиваясь ими, полимиксины (например, полимицин В), имидазолы (например, клотримазол, эконазол, миконазол и кетоконазол), триазолы (например, флуконазол и итраназол), и амфотерицины (например, амфотерицин В и липосомальный амфотерицин В); и

- микобактериальных инфекций, например, обусловленных mycobacterium tuberculosis.

Ксинафоатная соль N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (называемая в дальнейшем соединение изобретения) может быть введена отдельно, но в большинстве случаев будет вводиться в виде готовой формы совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Термин 'наполнитель' использован в данной заявке для описания любого ингредиента, иного, чем соединение изобретения. Выбор наполнителя будет в значительной степени зависеть от таких факторов, как особенный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность, и природа лекарственной формы.

Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединения изобретения, и способы их получения будут легко понятны средним специалистам в данной области. Такие композиции и способы их получения могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19^ое Издание (Mack Publishing Company, 1995).

Соединение изобретения может быть введено перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, так чтобы соединение входило в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано защечное или подъязычное введение, посредством которого соединение входит в кровоток непосредственно изо рта.

Готовые формы, подходящие для перорального введения, включают твердые готовые формы, такие как, например, таблетки, капсулы, имеющие в своем составе твердые частицы, жидкости или порошки, пастилки (включающие жидкие заполнители), жевательные резинки, мульти- и наночастицы, гели, твердый раствор, липосомы, пленки, овулы, спреи и жидкие готовые формы.

Жидкие готовые формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие готовые формы могут быть использованы в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и, как правило, содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие готовые формы могут также быть получены посредством растворения твердых, например, из пакетика.

Соединение изобретения может также быть использовано в быстрорастворимых, быстроразлагающихся лекарственных формах, таких как, например, формы, описанные в Экспертном Мнении в Терапевтических Патентах, 11 (6), 981-986, Liang и Chen (2001).

Для таблетированных лекарственных форм, в зависимости от дозы, соединение изобретения может составлять от 1% мас. до 80% мас. лекарственной формы, более часто от 5% мас. до 60% мас. лекарственной формы.

Кроме того, таблетки в большинстве случаев имеют в своем составе разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают натрий крахмалгликолят, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низшую алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал и натрия альгинат. В большинстве случаев, разрыхлитель будет содержать от 1% мас. до 25% мас., предпочтительно от 5% мас. до 20% мас. лекарственной формы.

Связующие вещества также в большинстве случаев используют, чтобы придать таблетированной готовой форме когезионные качества. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, натуральные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропиловую целлюлозу и гидроксипропиловую метилцеллюлозу. Таблетки могут также иметь в своем составе разбавители, такие как, например, лактозу (моногидрат, распылительно-высушенный моногидрат, безводную и т.п.), маннит, ксилит, декстрозу, сукрозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и двухосновный кальций фосфат дигидрат.

Таблетки могут также необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как, например, лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как, например, диоксид кремния и тальк. Когда присутствуют, поверхностно-активные агенты могут содержать от 0,2% мас. до 5% мас. таблетки, а глиданты могут содержать от 0,2% мас. до 1% мас. таблетки.

Таблетки также в большинстве случаев имеют в своем составе смазывающие вещества, такие как, например, магния стеарат, кальция стеарат, цинка стеарат, натрия стеарил фумарат, и смеси магния стеарата с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие вещества в большинстве случаев содержат от 0,25% мас. до 10% мас., предпочтительно от 0,5% мас. до 3% мас. таблетки.

Другие возможные ингредиенты таблеток включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, консерванты и маскирующие вкус агенты.

Иллюстративные таблетки имеют в своем составе до приблизительно 80% мас. лекарственного вещества, от приблизительно 10% мас. до приблизительно 90% мас. связующего вещества, от приблизительно 0% мас. до приблизительно 85% мас. разбавителя, от приблизительно 2% мас. до приблизительно 10% мас. разрыхлителя и от приблизительно 0,25% мас. до приблизительно 10% мас. смазывающего вещества.

Для придания формы таблеток смеси для таблеток могут быть подвергнуты прямому прессованию или роликовому прессованию. Смеси для таблеток или части смесей, альтернативно, могут быть гранулированы мокрым путем, сухим путем или из расплава, заморожены в расплавленном состоянии или экструдированы перед таблетированием. Конечная готовая форма может содержать один или более слоев и может быть с покрытием или без него; она может даже быть заключена в капсулу.

Готовая форма таблеток обсуждается в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman и L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Соединение изобретения может также вводиться перорально в форме готовой к употреблению пероральной пленки для людей или применения в ветеринарии. Такая пленка представляет собой, как правило, гибкую растворимую в воде или набухаемую в воде тонкопленочную лекарственную форму, которая может быстро растворяться или прилипать к слизистым оболочкам и, как правило, содержит соединение изобретения, пленкообразующий полимер, связующее вещество, растворитель, увлажнитель, пластификатор, стабилизатор или эмульгатор, модификатор вязкости и растворитель. Некоторые компоненты готовой формы могут выполнять более чем одну функцию.

Пленкообразующий полимер может быть выбран из натуральных полисахаридов, белков или синтетических гидроколлоидов и, как правило, присутствует в диапазоне от 0,01 до 99% мас., более точно в диапазоне от 30 до 80% мас.

Другие возможные пленочные ингредиенты включают антиоксиданты, окрашивающие агенты, ароматизаторы и усилители аромата, консерванты, стимулирующие саливацию агенты, охлаждающие агенты, совместные растворители (включая масла), смягчающие вещества, объемообразующие агенты, противовспенивающие агенты, поверхностно-активные вещества и маскирующие вкус агенты.

Пленки в соответствии с изобретением, как правило, получают посредством сушки выпариванием тонких водных пленок, наносимых на отслаивающуюся поддерживающую подложку или бумагу. Это может быть выполнено в сушильной печи или туннеле, как правило, комбинированной установке для нанесения покрытий и сушки, или посредством лиофилизации или вакуумной сушки.

Твердые готовые формы для перорального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение включает отсроченное, замедленное, прерывистое, регулируемое, нацеленное и запрограммированное высвобождение.

Подходящие готовые формы с модифицированным высвобождением для целей изобретения описаны в патенте США № 6106864. Подробности других подходя