Титрационный комплект нерамексана и его применение в лечении расстройств внутреннего уха

Титрационный комплект нерамексана и его применение в лечении расстройств внутреннего уха

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к схеме титрования дозы для введения производного 1-аминоалкилциклогексана, которая позволяет осуществить быстрое и безопасное достижение эффективной дозы производного 1-аминоалкилциклогексана при сведении к минимуму побочных эффектов. Настоящее изобретение также относится к схеме титрования, позволяющей осуществить быстрое и безопасное повышение дозы, по меньшей мере, для двух разных и подобранных по весу поддерживающих доз. Настоящее изобретение также относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли), по меньшей мере, в двух разных дозах. Ожидается, что настоящая схема титрования/титрационный комплект будут полезными при лечении различных расстройств внутреннего уха, включая тиннитус (шум/звон в ушах).

Уровень техники изобретения

Расстройства внутреннего уха представляют собой растущую проблему для современного общества. Самое частое из этих расстройств, тиннитус, обычно означает "звон в ушах" и представляет собой ощущение звуков при отсутствии внешнего источника звуковых сигналов. Тиннитус был определен как "ощущение звука, которое происходит исключительно из-за активности внутри нервной системы без какой-либо соответствующей механической, вибрационной активности в улитке уха, то есть, тиннитус представляет собой фантомное слуховое ощущение" (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177). Применительно к отдельному больному тиннитус может быть переносимым либо может представлять собой изнурительное заболевание, мешающее сну и/или работе. Тиннитус часто сочетается с пониженной переносимостью звуков (то есть гиперакузией).

Патофизиология тиннитуса в субъективных случаях малопонятна, а специфический патогенез тиннитуса неизвестен. Тиннитус могут вызывать многие факторы окружающей среды и факторы, индуцированные веществами. К числу наиболее часто упоминаемых факторов такого рода относятся острая акустическая травма, профессиональный шум и развлекательная музыка. В целом, представляется, что тиннитус является результатом нейронной дисфункции в проводящих путях слуха. Высшие слуховые центры ошибочно воспринимают эту дисфункцию как звук, что может привести к функциональным изменениям в слуховом отделе нервной системы. Не способствующие адаптации функциональные изменения в кортикальных структурах могут привести к нарушению баланса между возбуждающей и тормозящей нейротрансмиссией и, в результате этого, к более тяжелому тиннитусу. Во всех случаях потенциальное нарушение функции в путях проведения слуха и слуховой зоне коры головного мозга связано с активностью предлобной коры и лимбической системы.

В большинстве случаев (95%) ощущение тиннитуса имеет чисто субъективную природу, то есть никакой источник звуковых сигналов идентифицировать невозможно и, следовательно, нельзя услышать звук извне. В таких случаях проводят врачебное обследование для исключения объективного тиннитуса, то есть, восприятия больным звука, вызванного реальным источником звуковых волн, например, звука, исходящего от турбулентного потока в кровеносных сосудах и достигающего улитки. Тиннитус можно классифицировать в соответствии с его продолжительностью и степенью проявления (например, тяжестью или причиняемым неудобством) (McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393 и Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. В книге: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p.1-23). Что касается влияния тиннитуса на жизнь, то он может доставлять тяжелое неудобство больному и сопровождаться социальными и физиологическими осложнениями.

В настоящее время не существует хорошо обоснованных и специфических медицинских способов лечения тиннитуса, которые были бы способны обеспечить воспроизводимое уменьшение тиннитуса и ослабить его жизненные последствия по сравнению с эффектами плацебо (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159).

Было обнаружено, что такие 1-аминоалкилциклогексаны, как нерамексан (также известный как 1-амино-1,3,3,5,5,-пентаметилциклогексан) полезны в терапии различных заболеваний, особенно некоторых неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Такие 1-аминоалкилциклогексаны, как нерамексан подробно раскрыты, например, в патентах США №6034134 и №6071966. Таким образом, соответствующее содержание этих патентов включено сюда в качестве ссылки в той мере, в которой в них рассматриваются химические вариации 1-аминоалкилциклогексанов. Полагают, что терапевтическое действие таких 1-аминоалкилциклогексанов, как нерамексан, связано с подавлением эффектов избыточного глутамата в рецепторах N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, и, по этим соображениям, такие соединения также классифицируют как антагонисты NMDA или антагонисты рецепторов NMDA. Было также раскрыто, что нерамексан проявляет активность на уровне α9/α10 никотиновых рецепторов (Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2;566(1-3):11-19) и 5-HT3 рецепторов.

Неблагоприятные явления, связанные с введением лекарств, можно исключить или свести к минимуму, используя соответствующий период титрования с повышением дозы. Таким образом, существует потребность в удобной схеме титрования, которая позволит быстро достичь эффективной дозы, сведя к минимуму побочные эффекты. Кроме того, также существует потребность в титрационном комплекте, который обеспечит согласование с режимом изменения дозы производного 1-аминоалкилциклогексана по времени. Такие титрационные комплекты также известны как "комплекты согласования", поскольку они помогают больному соблюдать терапевтически показанный режим дозирования лекарства.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что нерамексан может быть полезен в лечении тиннитуса. Авторы настоящего изобретения также разработали схему титрования для введения производного 1-аминоалкилциклогексана, которая позволяет осуществить быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана, при сведении к минимуму побочных эффектов. Кроме того, авторы настоящего изобретения разработали схему титрования, позволяющую осуществить быстрое и безопасное повышение дозы, по меньшей мере, для двух разных и подобранных по весу поддерживающих доз. Кроме того, авторы настоящего изобретения разработали титрационный комплект, содержащий, по меньшей мере, две разные дозы производного 1-аминоалкилциклогексана, например, нерамексана, который позволяет реализовать подходящий период повышения дозы для получения приемлемо малой частоты неблагоприятных явлений, связанных с приемом лекарства. Такая схема титрования/титрационный комплект могут быть пригодными для применения в лечении тиннитуса.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) для лечения расстройства внутреннего уха, например тиннитуса, причем указанное производное вводят согласно схеме титрования. Указанная схема титрования позволяет осуществить быстрое и безопасное достижение эффективной дозы. Благодаря этому способу введения побочные эффекты, приписываемые введению производных 1-аминоалкилциклогексана, сводятся к минимуму.

Следующий аспект изобретения относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства внутреннего уха, например тиннитуса, причем указанное лекарственное средство вводят по схеме титрования, которая обеспечивает быстрое и безопасное достижение эффективной дозы. Благодаря этому способу введения побочные эффекты, приписываемые введению производных 1-аминоалкилциклогексана, сводятся к минимуму. Указанное в описании лекарственное средство предназначено для введения в соответствии с раскрытой здесь схемой титрования.

Производное 1-аминоалкилциклогексана, так же как и указанное лекарственное средство, предназначено для введения в соответствии с указанной выше схемой титрования. В одном из вариантов осуществления изобретения производное/лекарственное средство специально адаптированы для предоставления больному соответствующей информации о схеме титрования. Соответствующая информация о специфической схеме титрования может быть предоставлена, например, путем соответствующей информации внутри упаковки или на упаковке, на лекарственной форме и/или на упаковочном вкладыше, и/или в информационной памятке для больного. Соответствующая информация о специфической схеме введения может быть предоставлена, например, путем соответствующей информации внутри упаковки или на упаковке, и/или на упаковочном вкладыше, и/или в информационной памятке для больного, а также внешним видом предоставленных больному лекарственных форм, например, формой таблетки или цветом таблетки.

Следующий аспект изобретения относится к указанному выше производному/способу его применения, где указанная схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы, составляющей от 5 до 150 мг в день.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы, составляющей от 50 до 75 мг в день.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана с поэтапным приращением дозы по 25 мг или 12,5 мг и с недельными интервалами.

В следующем аспекте изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана представляет собой нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, например нерамексана мезилат.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана мезилата) на протяжении периода четырех недель для достижения эффективной дозы 50 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, причем на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает лечение нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью (например, нерамексана мезилатом), причем указанная схема титрования позволяет повышать дозу нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана мезилата) на протяжении пяти недель для достижения эффективной дозы 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием, причем на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 50 мг, а также, необязательно, один раз в день (ежедневно) на третьей неделе в дозе 75 мг.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят в лекарственной форме с модифицированным высвобождением один раз в день по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на третьей неделе в дозе 37,5 мг, один раз в день (ежедневно) на четвертой неделе в дозе 50 мг для субъектов с весом до 90 кг, а также, в дополнение к вышеуказанному, один раз в день (ежедневно) в дозе 75 мг для субъектов, имеющих вес более 90 кг.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой согласно тому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят в лекарственной форме с модифицированным высвобождением один раз в день по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 50 мг для субъектов с весом до 90 кг, а также, в дополнение к вышеуказанному, один раз в день (ежедневно) в дозе 75 мг для субъектов, имеющих вес более 90 кг.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой согласно тому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения расстройство внутреннего уха представляет собой, по меньшей мере, одно патологическое состояние, выбранное из тиннитуса, вертиго (головокружения), такого как пароксизмальное позиционное вертиго (BPPV), потеря слуха, хроническая боль в ушах, перилимфатическая фистула, вторичный эндолимфатический отек, лабиринтит и вестибулярный неврит, неврома слухового нерва, ототоксичность, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED) и болезнь Меньера.

Далее настоящее изобретение относится к схеме титрования для лечения расстройства внутреннего уха (например, тиннитуса), которая обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 5 до 150 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 50 до 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает лечение композицией, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), и которая включает повышение дозы композиции, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, в течение четырех недель для достижения эффективной дозы 50 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает лечение композицией, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), и которая включает повышение дозы композиции, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, в течение пяти недель для достижения эффективной дозы 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

Далее настоящее изобретение относится к схеме титрования для лечения патологического состояния, реагирующего на производное 1-аминоалкилциклогексана, которая обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Далее настоящее изобретение относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), в котором производное 1-аминоалкилциклогексана представлено, например, по меньшей мере, в двух разных дозах. Указанный титрационный комплект может быть использован в лечении заболеваний внутреннего уха согласно раскрытой в настоящем документе схеме титрования.

Следующий аспект изобретения относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), по меньшей мере, в двух разных дозировках, причем титрационный комплект содержит, по меньшей мере, два набора лекарственных форм с одной и той же дозировкой, каждый набор содержит, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны, а каждая адресная зона содержит или представлена производным 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью, такой как нерамексана мезилат), включая таблетку.

Следующий аспект изобретения относится к титрационному комплекту для доставки фармацевтической композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), по меньшей мере, в двух разных дозировках, причем титрационный комплект содержит, по меньшей мере, два набора лекарственных форм с одной и той же дозировкой, каждый набор содержит, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны, а каждая адресная зона содержит или представлена фармацевтической композицией, включая таблетку.

Следующий аспект изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны в каждом наборе упорядочены, по существу, по меньшей мере, по одной горизонтальной линии (определяющей "ряд"), или упорядочены, по существу, по меньшей мере, по одной вертикальной линии (определяющей "столбец").

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором, по меньшей мере, три адресные зоны, по меньшей мере, в двух наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой отличаются друг от друга, по меньшей мере, одним признаком, выбранным из следующей группы, или любой комбинацией этих признаков: выделение цветом и/или закрашиванием и/или тиснением, изготовление блистерной упаковки в положении адресной зоны, изготовление выемки/возвышения, изготовление из разных материалов или с наличием градиента материала, изготовление кармана или блистера или другого возможного изолирующего отсека для производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат).

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемая соль, такая как нерамексана мезилат) представлено в виде твердого вещества.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемая соль, такая как нерамексана мезилат) представлено в виде твердой лекарственной формы, выбранной из таблеток, таблоидов, пилюль, пастилок, леденцов, капсул, гранул, мелкозернистых гранул, штампованных телец или шариков.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором три или более доз представлены в трех или более разных наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой, включая четыре или более разных доз в четырех или более разных наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором каждый набор лекарственных форм с одной и той же дозировкой содержит, по меньшей мере, пять адресных зон (например, семь адресных зон или четырнадцать адресных зон).

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, который содержит две или более разных доз/дозировок производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), причем химическая природа производного одинакова, по меньшей мере, для двух разных дозировок, наряду с тем, что количество производного варьирует между двумя разными дозировками.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, который позволяет осуществлять повышение и/или понижение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) до тех пор, пока не будет достигнут определенный конечный уровень дозы.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к титрационному комплекту, содержащему, по меньшей мере, один набор лекарственных форм с одной и той же дозировкой производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) и, по меньшей мере, один (второй) набор, содержащий плацебо.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к титрационному комплекту, как это было определено выше, причем указанный титрационный комплект предназначен для лечения патологического состояния, реагирующего на производное 1-аминоалкилциклогексана, и обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Краткое описание чертежей

Фиг.1-4 показывают титрационный комплект, описанный в примере 3.

Фиг.5-6 показывают титрационный комплект, описанный в примере 4.

Фиг.7 показывает титрационный комплект, описанный в примере 5.

Фиг.8 показывает титрационный комплект, описанный в примере 6.

Фиг.9 показывает титрационный комплект, описанный в примере 7.

Подробное описание изобретения

При использовании в контексте настоящего изобретения термин "расстройство внутреннего уха" включает, но не ограничиваясь этим, тиннитус, вертиго, в частности, пароксизмальное позиционное вертиго (BPPV), потерю слуха, включая такие способствующие факторы, как акустическая травма, потерю слуха, индуцированную шумами, нейросенсорную потерю слуха, потерю слуха смешанного происхождения, потерю слуха неясного происхождения, ототоксическую потерю слуха (ототоксичность), потерю слуха, индуцированную лекарствами, потерю слуха, индуцированную экзогенными химическими веществами, потерю слуха, индуцированную раком, потерю слуха, индуцированную хирургическим вмешательством, потерю слуха, индуцированную радиоактивным излучением, потерю слуха, индуцированную инфекцией, внезапную (идиопатическую) потерю слуха, расстройство процесса слухового восприятия, а также пресбиакузис (старческую тугоухость), перилимфатическую фистулу, вторичный эндолимфатический отек, лабиринтит и вестибулярный неврит, неврому слухового нерва, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), хроническую боль в ушах и болезнь Меньера.

Потеря слуха, индуцированная шумами, может быть вызвана острыми или хроническими воздействиями. Самой частой причиной потери слуха, индуцированной шумами, является длительное воздействие избыточного шума, однако такую потерю слуха могут также вызывать и чрезвычайно громкие звуки.

Нейросенсорная потеря слуха развивается вследствие нечувствительности внутреннего уха или функционального нарушения в слуховом отделе нервной системы. Нейросенсорную потерю слуха могут вызывать аномалии в волосковых клетках кортиева органа улитки.

Ототоксическую потерю слуха могут вызывать медикаментозные воздействия, которые повреждают ухо (то есть, в данном случае подразумевается потеря слуха, индуцированная лекарствами). Такие медикаментозные воздействия включают химиотерапевтические (то есть, антинеопластические или противораковые) средства (например, цисплатин), аминогликозиды (например, гентамицин), диуретики (например, буметанид), салицилаты (например, аспирин), хинины, NSAID (НСПВС - нестероидные противовоспалительные средства) и макролидные антибиотики.

Потерю слуха, индуцированную экзогенными химическими веществами, могут вызывать агенты (то есть химические вещества из окружающей среды), которые повреждают ухо (такие как бутилнитрит, ртуть или толуол).

Потерю слуха, индуцированную раком, могут вызывать опухоли в области среднего уха, а также другие раковые опухоли, затрагивающие ухо и/или головной мозг.

Потеря слуха, индуцированная хирургическим вмешательством, может наблюдаться после отологических или неотологических хирургических операций, однако механизм (механизмы) развития такой потери слуха неясен (неясны).

Потерю слуха, индуцированную радиоактивным излучением, может вызвать преднамеренный (например, при лучевой терапии) или непреднамеренный контакт с радиацией.

Потерю слуха, индуцированную инфекцией, могут вызывать инфекции, затрагивающие внутреннее ухо и слуховой нерв, а также инфекции, затрагивающие среднее ухо. Кроме того, существует множество инфекций другого типа (например, свинка, лаймская болезнь, менингит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, СПИД и туберкулез), которые могут приводить к потере слуха.

Пресбиакузис, по-видимому, отчасти, связан с воздействием шумов и характеризуется повышением жесткости базальной мембраны, а также повреждением/износом волосковых клеток, сосудистой полоски, клеток ганглиев и ядер улитки.

При использовании в контексте изобретения термин "тиннитус" включает, но не ограничиваясь этим, все проявления субъективного и объективного тиннитуса, а также его острые, подострые и хронические формы. Он также включает кохлеарный тиннитус и тиннитус, сочетающийся с потерей слуха или незначительным снижением слуха.

Термин "субъект" при использовании в контексте настоящего изобретения охватывает млекопитающих, включая как животных, так и человека.

Термин производное 1-аминоалкилциклогексана используется в контексте настоящего изобретения для описания 1-аминоалкилциклогексана или соединения, полученного из 1-аминоалкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемых солей 1-аминоалкилциклогексанов. Существующие производные 1-аминоалкилциклогексана также могут быть описаны как "производные 1-аминоциклогексана".

Производные 1-аминоалкилциклогексана, предлагаемые настоящим изобретением, могут быть описаны общей формулой (I):

(I)

где R* означает -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷)_m-NR⁸R⁹,

где n+m = 0, 1 или 2,

где радикалы от R¹ до R⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, где R⁸ и R⁹ независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, или вместе представляют собой низший алкилен -(CH₂)_x-, где x равен величине от 2 до 5, включительно, а также их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

Неограничивающие примеры 1-аминоалкилциклогексанов, доступных для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают:

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),

3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрат,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-п