Применение олигомеров молочной кислоты в лечении гинекологических расстройств

Применение олигомеров молочной кислоты в лечении гинекологических расстройств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

В настоящем изобретении описано применение олигомеров молочной кислоты (OMLA) для профилактики и/или лечения гинекологических инфекций, таких как микробные или вирусные инфекции, особенно бактериальный вагиноз. Кроме того, олигомерные продукты по изобретению могут применяться в лечении или профилактике любого заболевания или состояния, где желательно кислое значение pH, составляющее ниже чем примерно 4 или 4,5, или олигомерные продукты по изобретению могут применяться в качестве вспомогательных веществ, высвобождающих кислоту в течение продолжительного периода времени с целью поддержания достаточно низкого значения pH в среде. Изобретение также относится к новым олигомерам молочной кислоты, а также - к новым олигомерным продуктам, содержащим определенные смеси определенных олигомеров молочной кислоты. Конкретно, настоящее изобретение относится к олигомерам молочной кислоты с размером в интервале от димера до додекамера и к их применению. Олигомеры обычно представлены в виде состава, например в форме устройства или набора.

Уровень техники

Инфекции гинекологического или репродуктивного тракта, как правило, относятся к трем различным типам инфекции, которые воздействуют на репродуктивный тракт. Эндогенные инфекции включают бактериальный вагиноз и кандидоз, которые возникают в результате разрастания организмов, которые обычно присутствуют во влагалище. Эндогенные инфекции представляют собой самую распространенную в мире форму инфекций нижнего отдела гинекологического тракта (LGTI), и их можно легко вылечить. Однако они часто появляются снова, что представляет собой главную проблему с медицинской точки зрения.

Ятрогенные инфекции представляют собой вторую группу, которая встречается, когда инфекционный агент (бактерия или другой микроорганизм) вводится в репродуктивный тракт через разнообразные пути, такие как менструальное регулирование, искусственный аборт, вставка ВМС, или в процессе родового акта. Наконец, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), вызываются микроорганизмами, такими как вирусы, бактерии или паразитарные микроорганизмы, которые передаются в процессе половой активности от инфицированного партнера. Среди инфекций ИППП существует несколько серьезных заболеваний, таких как ВИЧ, хламидия трахоматис (chlamydia trachomatis), кондилома остроконечная (condyloma accuminata), сифилис и гонорея (Neisseria gonorrhea). ИППП могут воздействовать одновременно на мужчин и на женщин, но также может осуществляться их передача от матери к плоду во время беременности.

Бактриальный вагиноз (БВ) представляет собой наиболее частую эндогенную инфекцию, а также наиболее распространенное патологическое состояние женского полового тракта. БВ связан с повышенными осложнениями во время беременности, и может быть вовлечен в патогенез воспаления тазовых органов и опасность для женщин приобретения ВИЧ. Еще остается много вопросов относительно его этиологии, которая осложняет терапию рецидивирующих инфекций. БВ представляет собой разрастание бактерий и отсутствие нормальной флоры в виде молочнокислых бактерий, что приводит в результате к разбалансированию нормальной вагинальной флоры. Во время беременности БВ ассоциирован с неблагоприятным перинатальным исходом и является причиной преждевременных родов. Идентификация и лечение БВ может уменьшить опасность таких последствий. Был протестирован ряд возможных методов лечения с целью терапии или предотвращения рецидивов БВ.

Еще неизвестно, являются ли частые случаи БВ результатом повторного инфицирования или рецидивом. Ассоциация БВ с половым поведением предполагает, что БВ передается половым путем, и что дополнительные случаи могут возникать благодаря повторному инфицированию. Однако очевидные факты не поддерживают теорию половой передачи и повторного инфицирования, и в некоторых исследованиях, оценивающих опасные факторы для повторных случаев БВ, высказываются предположения о том, что повторные случаи БВ происходят благодаря рецидиву. Женщины с развитием раннего рецидива имеют тенденцию жаловаться на аномальные выделения в конце терапии. Кроме того, женщины, не обнаружившие симптомов заболевания, которые считают себя излечившимися после терапии, продолжают обладать аномальной вагинальной флорой. Кроме того, чем более серьезное проявление у ранней аномалии, то она обычно представляет собой рецидив.

Оценка бактериотерапии с использованием безвредных бактерий для замещения патогенных организмов остается неразрешенной.

Некоторые женщины сообщают о психополовых симптомах с отсутствием полового влечения и тревогой по поводу инфекции вследствие рецидивирующих случаев бактериального вагиноза и ассоциированного с ним запаха. Однако сопутствующее лечение партнера-мужчины не уменьшает степень рецидива БВ. Однако использование презерватива с половыми партнерами-мужчинами может помочь уменьшить опасность рецидива бактериального вагиноза. Использование гормональной контрацепции не увеличивает случаи возникновения бактериального вагиноза, тогда как женщины, использующие внутриматочное контрацептивное средство или систему in situ могут иметь повышенную опасность возникновения БВ.

Вагинальное выделение

Вагинальное выделение представляет собой распространенный присутствующий симптом, который может быть физиологическим или патологическим. В то время как БВ остается одним из самых распространенных диагнозов у женщин, посещающих гинекологические медицинские учреждения, вульвовагинальный кандидоз представляет собой другое распространенное инфекционное заболевание, вызывающее вагинальные выделения, которому подвержены примерно 75% женщин в какой-то момент во время их репродуктивного периода жизни. Приблизительно 50% случаев бактериального вагиноза протекает бессимптомно и истинное распространение этого патологического состояния среди населения является неопределенным. Молочнокислые бактерии, населяющие вагинальный эпителий, могут обладать ролью по защите против инфекции. Нормальная вагинальная флора (молочнокислые бактерии) поддерживает вагинальное pH в интервале 3,8-4,4. Качество и количество вагинальных выделений может изменяться у одной и той же женщины с течением времени. Существует широкая вариация вагинальных выделений, и каждая женщина имеет свое собственное ощущение нормального состояния и того, что является приемлемым или избыточным.

Главная проблема патогенных вагинальных выделений заключается в запахе. Этот запах имеет характеристики запаха гнилой рыбы, который характерен для бактериального вагиноза и вызван аминами, главным образом, триметиламином. Другие клинические проявления могут представлять собой избыточные выделения и ощущение несвежести.

Подробное описание изобретения

Как видно из вышеописанного, существует необходимость разработки составов, которые являются подходящими для применения в терапии гинекологических инфекций, главным образом бактериального вагиноза, и которые допускают менее частое введение по сравнению со схемами лечения, известными в настоящее время, которые требуют ежедневного введения или более частого введения, чем ежедневное.

С этой целью заявители настоящего изобретения обнаружили, что олигомеры молочной кислоты являются подходящими для такого применения. С другой стороны, олигомеры высвобождают молочную кислоту, как только они контактируют с водной средой, и, с другой стороны, олигомеры служат в качестве депо молочной кислоты, т.е. не вся молочная кислота высвобождается немедленно; высвобождение молочной кислоты зависит от соответствующего олигомера.

В главном аспекте в настоящем изобретении предлагается применение одного или нескольких олигомеров молочной кислоты для получения состава, предназначенного для профилактики и/или лечения гинекологических инфекций.

В других аспектах один или несколько олигомеров молочной кислоты могут применяться в лечении или профилактике любых патологических состояний, на которые благоприятно воздействует низкое значение pH, например, в пораженной среде. Таким образом, OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально, могут применяться в профилактическом лечении заболеваний или расстройств, воздействующих на кожу или слизистую оболочку. Препарат, содержащий OMLA, в комбинации с лактатом или индивидуально могут также применяться в качестве вспомогательного вещества для различных местных и мукозальных препаратов, предназначенных для медицинского, стоматологического или ветеринарного использования. В дополнении к этому, OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально могут применяться в качестве ингредиента в продуктах, предназначенных для косметического или лечебнокосметического использования.

Примеры перорального мукозального применения, где подходящие препараты имеют значение с медицинской точки зрения, представляют собой, например, афты (афтозный стоматит), или другие типы пероральных мукозальных повреждений, возникших благодаря бактериальным инфекциям, вирусным инфекциям, грибковым инфекциям или по другим медицинским причинам, подобно, например, лейкоплакии или "Синдрому Горящего Рта". Кроме того, OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально также могут применяться в лечении или препаратах, замещающих слюну.

Ректальные препараты OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально могут применяться при заболеваниях или расстройствах, таких как геморрой, анальная трещина, зуд заднего прохода или проктит.

В области дерматологии существует несколько областей, где кожные препараты или применения OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально, добавленные к известным зарегистрированным или применяемым фармацевтическим агентам или ингредиентам, могут иметь полезное использование. Примеры таких кожных заболеваний или расстройств представляют собой; раны, экзему, атопический дерматит, псориаз, угри, розовые угри, крапивницу, зуд, легкий дерматоз, гипергидроз, алопецию, а также бактериальные инфекции, вирусные инфекции, грибковые инфекции и эктопаразитарные инфекции.

В стоматологической практике OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально могут применяться в качестве ингредиента или вспомогательного вещества в зубной пасте, а также в качестве комбинированного лечения или ингредиента, или вспомогательного вещества, предназначенных для лечения или профилактики кариеса и/или пародонтита и галитоза.

Дополнительное применение OMLA в комбинации с лактатом или индивидуально может иметь место в гастроэнтерологии, где полезные эффекты могут наблюдаться в кислотозависимых расстройствах, таких как ахилия.

В другом главном аспекте, настоящее изобретение относится к новым олигомерам молочной кислоты. Соответственно, в настоящем изобретении предлагается олигомер молочной кислоты следующей формулы I

где n представляет собой целое число от 2 до 25, такое как, например, от 2 до 20, от 3 до 25, от 3 до 20, от 2 до 15, от 3 до 15, от 2 до 10, от 3 до 10, от 4 до 10, или от 4 до 9. В определенных воплощениях n может быть выше в зависимости от применения и периода времени, необходимого для высвобождения молочной кислоты. Соответственно, в тех случаях, где желательно очень продолжительное время высвобождения молочной кислоты, n может представлять собой число до 50, такое как, например, от 20 до 50, от 20 до 30, от 30 до 40 или от 40 до 50 (более низкий интервал, дающий период высвобождения, который ниже, чем более высокий интервал). Новые олигомеры молочной кислоты, по существу, в чистой форме (т.e. определенный олигомер присутствует в концентрации, составляющей 90% или более) не охватывают тетрамер молочной кислоты, произведенный, как описано ниже: к раствору сложного трет-бутилового эфира тетрамера молочной кислоты (0,6982 г) (1,9268 миллимоль) в метиленхлориде (25 мл) по каплям добавляли смешанный раствор трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и метиленхлорида (2,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа по окончании добавления по каплям; насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) добавляли для регулирования значения pH водного слоя до pH 8, и затем добавляли туда насыщенный хлорид аммония (50 мл) для регулирования значения pH водного слоя до pH 6; полученную в результате смесь экстрагировали три раза с помощью диэтилового эфира (100 мл); экстрагированный раствор содержал почти все примеси и небольшое количество вещества, представляющего интерес; к оставшемуся водному слою добавляли по каплям 1 н. хлорводородную кислоту (5 мл), охлажденную до 0°C, так чтобы урегулировать значение pH водного слоя до pH 2-3; слой экстрагировали три раза с помощью метиленхлорида (150 мл); в это время изменяли pH и, таким образом, 1 н. хлорводородную кислоту, охлажденную до 0°C, использовали для поддержания значения pH водного слоя, составляющего pH 2-3; полученную в результате смесь сушили на безводном сульфате магния в течение дня и ночи, концентрировали и выделяли с помощью колоночной хроматографии (проявляющий растворитель : гексан : диэтиловый эфир = 1:4) с получением тетрамера молочной кислоты (0,2047 г) (выход:34,7%) в виде бесцветного масла.

Как упомянуто выше, настоящее изобретение относится к новым олигомерам молочной кислоты. Такие соединения обычно трудно получить в виде 100%-чистых соединений, но обычно они содержат смесь основного олигомера вместе с олигомерами молочной кислоты с различной степенью олигомеризации в зависимости от условий синтеза. Таким образом, в контексте настоящего изобретения, термин "новый олигомер молочной кислоты" предназначен для обозначения олигомера с определенной степенью олигомеризации, где концентрация этого определенного олигомера составляет, по меньшей мере, примерено, 90% масс./масс. Однако настоящее изобретение также относится к новым олигомерным продуктам, содержащим смесь олигомеров молочной кислоты. Такие смеси обычно получают с помощью процесса синтеза и, как видно из раздела представленных здесь Примеров, они содержат один или несколько основных олигомеров вместе с рядом олигомеров меньшего и большего размеров. В олигомерных продуктах, полученных в отсутствии какой-либо стадии очистки для удаления олигомеров большей или меньшей молекулярной массы, чем у основного продукта, основные олигомеры обычно присутствуют в концентрации, составляющей, по меньшей мере, примерно 4% масс./масс. Как можно видеть из раздела представленных здесь Примеров, чем большее средневесовая молекулярная масса, тем шире распределение молекулярной массы полученного продукта. Таким образом, в тех случаях, когда средневесовая молекулярная масса составляет примерно от 400 примерно до 700, то основной олигомер(ы) индивидуально присутствует(ют) в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 10% масс./масс. (интервал 10-25%), тогда как когда средневесовая молекулярная масса продукта увеличивается до интервала, составляющего примерно от 700 примерно до 1000, то основной олигомер(ы) индивидуально присутствует(ют) в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 7% масс./масс. (интервал 7-12%), и когда средневесовая молекулярная масса продукта увеличивается до интервала, составляющего примерно от 1000 примерно до 1700, то основной олигомер(ы) индивидуально присутствует(ют) в концентрации, составляющей по меньшей мере примерно 4,4% масс./масс. (интервал 4,4-7).

Кроме того, как видно из раздела представленных здесь Примеров, в тех случаях, когда средневесовая молекулярная масса составляет примерно от 400 примерно до 700, концентрация основных олигомеров (HL₂-HL₅ или HL₃-HL₅, где HL₂ представляет собой димер, HL₃ представляет собой триммер и т.д.) составляет, по меньшей мере, примерно 30% (в определенных примерах интервал составляет примерно от 30 примерно до 65%). Для олигомерных продуктов со средневесовой молекулярной массой в интервале примерно от 700 примерно до 1000, концентрация основных олигомеров (HL₂-HL₈ или HL₃-HL₇) составляет, по меньшей мере, примерно 35% (в определенных примерах интервал составляет примерно от 35 примерно до 65%).

Как упоминается выше, могут быть получены разнообразные олигомерные продукты, содержащие различные смеси индивидуальных олигомеров. Выбор определенного олигомерного продукта зависит от его назначения. Как демонстрируется в разделе представленных здесь Примеров, высвобождение молочной кислоты из олигомерных продуктов зависит от олигомеризации молочной кислоты. Таким образом, олигомерный продукт, имеющий средневесовую молекулярную массу со значением в нижнем пределе, имеет тенденцию к более быстрому высвобождению молочной кислоты, чем олигомерный продукт, имеющий большую молекулярную массу. Соответственно, если требуется быстрое проявление действия, то выбирают олигомерный продукт, имеющий средневесовую молекулярную массу, соответствующую интервалу HL₃-HL₆. Кроме того, из раздела представленных здесь Примеров, видно, что такая композиция может приводить к получению эффекта продолжительностью, по меньшей мере, примерно 8 часов (на основе экспериментов in vitro, смотри Фиг.1, низкое значение pH может поддерживаться в течение 1-2 дней). Если желательно более продолжительное высвобождение молочной кислоты, то выбирают олигомерный продукт большей средневесовой молекулярной массы, такой как, например, олигомерный продукт, имеющий средневесовую молекулярную массу, соответствующую интервалу HL₆-HL₁₂ или HL₆-HL₁₀ (среднее высвобождение - продолжительность in vitro в течение, по меньшей мере, примерно 48 часов), или HL₁₀-HL₂₅ для еще более медленного высвобождения. Как видно из раздела представленных здесь Примеров, преимущество использования олигомерных продуктов, которые имеют определенное распределение молекулярной массы, состоит в том, что возможно получать одновременно быстрое проявление действия (благодаря содержанию коротких олигомеров) и более продолжительное проявление действия (благодаря содержанию олигомеров с большей молекулярной массой).

Соответственно, в определенных воплощениях настоящее изобретение относится к олигомерным продуктам, имеющим следующие композиции:

i) олигомерный продукт, где общая концентрация HL₂-HL₅ составляет, по меньшей мере, примерно 50% масс./масс., такая концентрация, как по меньшей мере, примерно 60% масс./масс. В предпочтительном воплощении концентрация находится в интервале, составляющем примерно от 60% масс./масс. примерно до 70% масс./масс., и средневесовая молекулярная масса находится в интервале, составляющем примерно от 350 примерно до 500. Благодаря содержанию относительно коротких олигомеров с относительно высокой концентрацией, такой продукт обладает быстрым проявлением действия и относительно короткой продолжительностью действия (8-12 часов или более, но предположительно не более, чем пара дней)

ii) олигомерный продукт, где общая концентрация HL₂-HL₅ составляет, по меньшей мере, примерно 40% масс./масс. В предпочтительном воплощении концентрация находится в интервале, составляющем примерно от 40% масс./масс. примерно до 50% масс./масс., и средневесовая молекулярная масса находится в интервале, составляющем примерно от 450 примерно до 600. Благодаря содержанию относительно коротких олигомеров, такой продукт обладает быстрым проявлением действия, и благодаря его содержанию олигомеров с большей молекулярной массой, он имеет короткую-среднюю продолжительность действия (1-2 дня или более, но предположительно, не более чем 4-6 дней).

iii) олигомерный продукт, где общая концентрация HL₂-HL₅ составляет, по меньшей мере, примерно 30% масс./масс. В предпочтительном воплощении концентрация находится в интервале, составляющем примерно от 30% масс./масс. примерно до 40% масс./масс., и средневесовая молекулярная масса находится в интервале, составляющем примерно от 500 примерно до 750. Благодаря содержанию относительно коротких олигомеров, такой продукт обладает быстрым проявлением действия, и благодаря его содержанию олигомеров с большей молекулярной массой, он имеет среднюю продолжительность действия (2 дня или более, но предположительно, не более чем 1 неделя).

iv) олигомерный продукт, где общая концентрация HL₃ - HL₈ составляет, по меньшей мере, примерно 35% масс./масс. В предпочтительном воплощении концентрация находится в интервале, составляющем примерно от 35% масс./масс. примерно до 65% масс./масс., и средневесовая молекулярная масса находится в интервале, составляющем от 700 примерно до 1000. Благодаря содержанию относительно коротких олигомеров (хотя и в более низкой концентрации, чем в продуктах i)-iii), описанных выше, ожидается, что такой продукт обладает немедленным проявлением действия, и благодаря его содержанию олигомеров с большей молекулярной массой, он имеет более длительную продолжительность действия (более чем 2 дня).

Все олигомерные продукты i)-iv), упомянутые выше, обладают определенным распределением молекулярной массы в целях допущения одновременно быстрого проявления действия (т.e. в течение первых часов после применения) и более продолжительного действия. Соответственно, коэффициент полидисперсности таких продуктов (обсуждаемых ниже) обычно составляет примерно от 1,2 примерно до 1,5 или примерно от 1,3 примерно до 1,4.

Другие определенные воплощения упоминаются в разделе представленных здесь Примеров.

Более узкое распределение молекулярной массы может быть получено путем воздействия на полученные олигомерные продукты процесса очистки, такого как, например, гель-фильтрация. Соответственно, настоящее изобретение также относится к таким продуктам, где основной олигомер присутствует в концентрации, составляющей 15% масс./масс. или более, такой как, например, 20% масс./масс. или более, 25% масс./масс. или более, или где концентрация основных олигомеров (т.e. общая концентрация индивидуальных основных олигомеров) составляет 45% масс./масс. или более, такая как, например 60% масс./масс. или более, или 75% масс./масс. или более. Такие относительно чистые олигомерные продукты также могут использоваться в комбинации с получением целевого высвобождения молочной кислоты, как обсуждалось выше.

В следующем основном аспекте настоящее изобретение относится к составу, содержащему один или несколько олигомеров молочной кислоты (а именно новый олигомерный продукт) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В следующем основном аспекте настоящее изобретение относится к устройству доставки терапевтически эффективного количества состава, предназначенного для профилактики и/или лечения гинекологической инфекции.

В следующем основном аспекте настоящее изобретение относится к набору, предназначенному для профилактики и/или лечения гинекологических инфекций, который включает, по меньшей мере, первый и второй компонент, где первый компонент включает состав, и второй компонент включает инструкции по использованию состава.

В следующем основном аспекте настоящее изобретение относится к упаковке или контейнеру для хранения набора.

Еще в одном основном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения гинекологической инфекции, причем способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективной дозы одного или нескольких олигомеров молочной кислоты, необязательно в виде состава.

В одном аспекте в изобретении предлагается состав одного или нескольких олигомеров молочной кислоты, которая обладает свойствами повышения кислотности в течение продолжительного периода времени.

Бактериальный вагиноз; его предпосылки и эпидемиология

БВ характеризуется запахом вагинальных выделений, вагинальным pH более чем 4,5, положительным тестом на амины и бледными гомогенными белыми выделениями, и присутствием ключевых клеток, которые обнаруживаются с использованием микроскопии, и изредка вагинальным жжением или зудом.

Вагинальная флора отличается от обычных молочнокислых бактерий (LB), с доминированием флоры с пониженным содержанием LB и разрастанием Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis и анаэробных бактерий, таких как стрептококки, вида Prevotella и вида Mobiluncus.

Бактериальный вагиноз обычно диагностируют с помощью критериев Амселя (Amsel), если присутствуют 3 из 4 следующих критериев: 1) вагинальное pH выше чем 4,5, 2) присутствие ключевых клеток (вагинальных эпителиальных) в вагинальной жидкости, 3) бледно-серыми или белыми гомогенными выделениями, 4) или положительный KOH-тест "whiff'-тест (высвобождение запаха рыбы при добавлении 10%-гидроксида калия к вагинальной жидкости).

Было показано, что некоторые предрасполагающие факторы увеличивают опасность возникновения БВ, такие как более молодой возраст, расовая принадлежность к негроидам, спринцевание, курение и ВМС-контрацепция. Некоторые сообщения связывали БВ с половым поведением, с частой сменой партнера, а также с наличием многочисленных партнеров.

Изобретение будет дополнительно описано настоящим и проиллюстрировано с помощью ссылки на следующие примеры, которые были тщательно подобраны с целью охватить изобретение. Соответственно, они не должны рассматриваться, как какие-либо ограничения изобретения.

Определения

Что касается вещества как такового, термины "олигомер молочной кислоты" и "OMLA" используются как синонимы и предназначаются для обозначения одного или нескольких олигомеров молочной кислоты формулы I, где n представляет собой целое число от 2 до 20, такое как, например, от 3 до 20, от 2 до 15, от 3 до 15, от 2 до 10, от 3 до 10, от 4 до 10 или от 4 до 9. Новые олигомеры молочной кислоты не охватывают тетрамер молочной кислоты, произведенный, как описано ниже: к раствору сложного эфира тетрамера молочной кислоты (0,6982 г) (1,9268 миллимоль) в метиленхлориде (25 мл) по каплям добавляли смешанный раствор трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и метиленхлорида (2,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа по окончании добавления по каплям; насыщенный раствор раствора гидрокарбоната натрия (30 мл) добавляли для регулирования значения pH водного слоя до pH 8, затем добавляли насыщенный хлорид аммония (50 мл) для регулирования значения pH водного слоя до pH 6; полученную в результате смесь экстрагировали три раза с помощью диэтилового эфира (100 мл); экстрагированный раствор содержал почти все примеси и небольшое количество вещества, представляющего интерес; к оставшемуся водному слою добавляли по каплям 1 н. хлорводородную кислоту (5 мл), охлажденную до 0°C, так чтобы урегулировать значение pH водного слоя до pH 2-3; слой экстрагировали три раза с помощью метиленхлорида (150 мл); в это время изменяли pH и, таким образом, 1 н. хлорводородную кислоту, охлажденную до 0°C, использовали для поддержания значения pH водного слоя, составляющего pH 2-3; полученную в результате смесь сушили на безводном сульфате магния в течение дня и ночи, концентрировали и выделяли с помощью колоночной хроматографии (проявляющий растворитель : гексан : диэтиловый эфир = 1:4) с получением тетрамера молочной кислоты (0,2047 г) (выход: 34,7%) в виде бесцветного масла.

Однако, что касается использования олигомеров молочной кислоты, то предполагается, что небольшие структурные вариации олигомеров не влияют на их способность к высвобождению молочной кислоты. Соответственно, предполагается, что производные олигомеров, где концевая карбоновая кислота и/или гидроксильная группа была модифицирована, например, до получения сложного эфира, амида, сложного тиоэфира (для карбоновой кислоты) или простого эфира (для гидроксильной группы) являются подходящими для применения согласно изобретению. Соответственно, производные олигомеров молочной кислоты следующей формулы II

где n представляет собой целое число, определенное здесь ранее для формулы (I), и R представляет собой H, R¹R²N-, R¹O-, или R¹S-, и R¹, R² и R³ представляют собой одинаковые или различные группы и выбраны из H, алкила C₁-C₆, включающего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, или арила, включающего бензил, и их фармацевтически приемлемые соли, и X представляет собой H или алкил, включающий метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, или ацил, -OCR⁴, где R⁴ выбран из H, алкила C₁-C₆, включающего метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, или арила, включающего бензил, и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что R не является OH, когда X является H, также могут использоваться для олигомеров молочной кислоты формулы (I) или в олигомерных продуктах молочной кислоты, как описано здесь.

Термин "противомикробный" предназначен для обозначения эффекта, который нарушает или ингибирует рост микробов, таких как бактерии (например, стрептококк группы B), грибки, вирусы или паразиты. Термин "противобактериальный" предназначен для обозначения эффекта, который нарушает или ингибирует рост бактерий. Термин "противогрибковый" предназначен для обозначения эффекта, который нарушает или ингибирует рост грибков. Термин "противовирусный" предназначен для обозначения эффекта, который нарушает или ингибирует способность вируса реплицироваться и, следовательно, его способность к размножению, репродукции или росту.

Термин "средневесовая молекулярная масса" или "Mw" предназначен для описания молекулярной массы полимера. Средневесовая молекулярная масса рассчитывается следующим образом: M_w=Σ_i(N_iM_i ²)/Σ_i(N_iM_i), где N_i представляет собой количество молекул с молекулярной массой M_i. Наглядно, если средневесовая молекулярная масса представляет собой w, и вы берете случайный мономер, то полимер, к которому он принадлежит, будет иметь массу, составляющую в среднем w. Средневесовая молекулярная масса может определяться, например, с помощью масс-спектрометрии, ЯМР-спектроскопии, светового рассеяния, малоуглового рассеяния нейтронов (SANS), рентгеновского рассеяния и с помощью скорости седиментации.

Термин "среднечисленная молекулярная масса" или "M_n" предназначен для определения молекулярной массы полимера. Среднечисленная молекулярная масса представляет собой общее усредненное среднее значение молекулярных масс индивидуальных полимеров. Оно определяется с помощью измерения молекулярной массы полимерных молекул в количестве n, путем суммирования значений масс, и деления на n: M_n=Σ_i(N_iM_i)/Σ_i(N_i), где N_i представляет собой количество молекул с молекулярной массой M_i. Среднечисленная молекулярная масса полимера может определяться с помощью, например, масс-спектрометрии, ЯМР-спектроскопии, осмометрии давления паров, титрования концевой группы и коллигативных свойств.

Термин "коэффициент полидисперсности" предназначен для обозначения меры распределения молекулярных масс в образце полимера, которая определяется как соотношение средневесовой молекулярной массы к среднечисленной молекулярной массе полимера.

Термин "олигомерный продукт" предназначен для обозначения продукта, содержащего два или несколько олигомеров молочной кислоты, т.е. смесь олигомеров с различной степенью олигомеризации. Как видно из описания и примеров, представленных здесь, олигомерные продукты обычно получают с помощью использования метода синтеза, и коэффициент полидисперсности используется в качестве меры того, насколько широким или узким является распределение молекулярной массы. Как объяснено здесь, обычным является преимущество присутствия в продукте олигомеров с различной молекулярной массой, поскольку это вызывает быстрое высвобождение молочной кислоты из олигомеров с низкой молекулярной массой и более длительное или продолжительное высвобождение из полимеров с более высокой молекулярной массой. Таким образом, возможно создание олигомерного продукта с целевым профилем высвобождения.

Термин "состав" предназначен для обозначения композиции, содержащей один или несколько OMLA вместе со вспомогательными веществами в количестве одного или нескольких, или такой композиции, которая может применяться для местного применения на коже или слизистой оболочке. Состав согласно изобретению может быть представлен в любой подходящей форме, особенно для введения во влагалище, включая вагинальное введение. Термин "состав" также используется для препарата, который не содержит каких-либо добавленных вспомогательных веществ, за исключением OMLA, но приготовлен в соответствии с требованиями по применению для слизистой оболочки.

Термин "антиадгезионный агент" предназначен для обозначения любого агента, который уменьшает адгезионную способность гинекологических патогенных микробных организмов или вирусов, и в особенности агентов, которые вызывают отлипание таких организмов, как вирус.

Термин "адгезионная способность" предназначен для обозначения эффекта, который обеспечивает или стимулирует адгезию или "способность прилипания" к поверхности, такой как слизистая оболочка. Для обозначения адгезии на слизистой оболочке также может использоваться термин "мукоадгезионная способность".

Термин "пессарий" предназначен для обозначения лекарственного средства, которое вводится во влагалище, где активные ингредиенты высвобождаются, абсорбируются и действуют на слизистую оболочку; и термин "вагинальный суппозиторий" используется в качестве его синонима.

Олигомеры молочной кислоты

В одном воплощении, имеющем отношение к олигомерам молочной кислоты как к таковым, изобретение содержит один или несколько олигомеров молочной кислоты как таковых, изобретение содержит один или несколько олигомеров молочной кислоты формулы I, где n представляет собой целое число, определенное здесь по отношению к формуле (I). Новые олигомеры молочной кислоты в чистой форме не охватывают тетрамер молочной кислоты, произведенный как описано ниже: к раствору сложного эфира тетрамера молочной кислоты (0,6982 г) (1,9268 миллимоль) в метиленхлориде (25 мл) по каплям добавляли смешанный раствор трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и метиленхлорида (2,5 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа по окончании добавления по каплям; насыщенный раствор раствора гидрокарбоната натрия (30 мл) добавляли для регулирования значения pH водного слоя до pH 8, затем добавляли туда насыщенный хлорид аммония (50 мл) для регулирования значения pH водного слоя до pH 6; полученную в результате смесь экстрагировали три раза с помощью диэтилового эфира (100 мл); экстрагированный раствор содержал почти все примеси и небольшое количество вещества, представляющего интерес; к оставшемуся водному слою добавляли по каплям 1 н. хлорводородную кислоту (5 мл), охлажденную до 0°C, так чтобы урегулировать значение pH водного слоя до pH 2-3; слой экстрагировали три раза с помощью метиленхлорида (150 мл); в это время изменяли pH и, таким образом, 1 н. хлорводородную кислоту, охлажденную до 0°C, использовали для поддержания значения pH водного слоя, составляющего pH 2-3; полученную в результате смесь сушили на безводном сульфате магния в течение дня и ночи, концентрировали и выделяли с помощью колоночной хроматографии (проявляющий растворитель:гексан:диэтиловый эфир=1:4) с получением тетрамера молочной кислоты (0,2047 г) (выход:34,7%) в виде бесцветного масла.

В одном воплощении, имеющем отношение к применению олигомеров молочной кислоты, изобретение содержит одно или несколько производных олигомеров молочной кислоты, имеющих вышеупомянутую формулу II, где n, R и X определены выше.

Олигомеры молочной кислоты представляют собой цепи молочной кислоты, конденсированные друг с другом с помощью сложноэфирных связей между компонентом карбоновой кислоты в одной цепи с компонентом вторичного спирта в другой цепи. Количество соединенных мономеров находится в интервале от 2 и обычно до 20. Состав, предназначенный для профилактики и/или лечения бактериального вагиноза, также может включать использование карбоновой кислоты, такой как бензойная кислота или уксусная кислота, дакарбоновые кислоты, такие малоновая кислота, соединения, имеющие одновременно