Способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда

Способы и композиции, повышающие переносимость пациентом методов визуализации миокарда

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение касается способов и композиций, повышающих переносимость пациентом визуализации миокарда, включающей введение доз кофеина и одного или более агонистов A2A-аденозинового рецептора млекопитающему, подвергаемому визуализации миокарда.

Описание уровня техники

Визуализация миокардиальной перфузии (MPI) является диагностическим методом, полезным для выявления и характеризации заболевания коронарной артерии. Визуализация перфузии основана на применении таких материалов, как радионуклиды, для идентификации площадей недостаточного кровотока. При MPI кровоток оценивают в состоянии покоя и результат сравнивают с кровотоком, измеренным при физической нагрузке на бегущей дорожке (кардиальная нагрузочная проба), такое напряжение необходимо для стимуляции кровотока. К сожалению, многие пациенты не способны создать физическое напряжение на уровнях, необходимых для создания достаточного кровотока, вследствие заболеваний, таких как болезнь периферических сосудов, артрит и тому подобное.

Поэтому большую помощь могут оказать фармакологические средства, повышающие CBF на короткий период времени, в особенности, указанные средства, не вызывающие периферическую вазодилатацию. В настоящее время известно несколько разнотипных вазодилататоров, применяемых при визуализации перфузии. Дипиридамол является одним из таких эффективных вазодилататоров, но побочные эффекты, такие как боль и тошнота, ограничивают полезность обработки таким соединением.

Другим продаваемым вазодилататором является AdenoScan® (Astellas Pharma US, Inc.), который представляет собой состав на основе природного аденозина. Аденозин, природный нуклеозид, оказывает биологическое действие, взаимодействуя с семейством аденозиновых рецепторов, описываемых субтипами A₁, A_2A, A_2B и A₃. К сожалению, применение аденозина ограничивается побочными действиями, такими как гиперемия, дискомфорт в области груди, стремление глубоко дышать, головная боль, боль в горле, шее и челюсти. Такие нежелательные действия аденозина обусловлены активацией других субтипов аденозинового рецептора, помимо A_2A, опосредующего сосудорасширяющие действия аденозина. Кроме того, короткое время полужизни аденозина неизбежно влечет за собой многократную обработку во время процедуры, дополнительно ограничивая применение указанного препарата.

Известны другие эффективные и избирательные агонисты A_2A-аденозинового рецептора. Например, MRE-0470 (Medco) является агонистом A_2A-аденозинового рецептора, а именно эффективным и избирательным производным аденозина. WRC-0470 (Medco) является агонистом A_2A-аденозинового рецептора, используемым в качестве адъюванта при визуализации. Эти соединения обладают высоким сродством к рецептору A_2A и, следовательно, продолжительным действием, что нежелательно при визуализации.

Таким образом, все еще существует потребность в способе создания быстрой и максимальной коронарной вазодилатации у млекопитающих, не вызывая при этом соответствующей периферической вазодилатации, что было бы полезно при визуализации миокарда с помощью радионуклидных агентов. Предпочтительные соединения должны быть избирательными в отношении A_2A-аденозинового рецептора и должны обладать кратковременным действием (хотя более длительным действием, чем такие соединения, как аденозин), что позволит таким образом избежать многократного дозирования.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ниже перечислены аспекты данного изобретения.

Фармацевтическая композиция, содержащая от 50 мг до 1000 мг кофеина, по меньшей мере, 10 мкг, по меньшей мере, одного частичного агониста рецептора A_2A и, по меньшей мере, один фармацевтический наполнитель.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества кофеина и, по меньшей мере, 10 мкг, по меньшей мере, одного частичного агониста рецептора A_2A, в котором кофеин вводят млекопитающему одновременно, по меньшей мере, с одним частичным агонистом рецептора A_2A или раньше.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему кофеина и не более чем около 1000 мкг частичного агониста рецептора A_2A.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему кофеина и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 мкг до 600 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в однократной дозе.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят путем в/в болюсного вливания.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят приблизительно менее чем за 10 секунд.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в количестве, большем, чем около 10 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, а котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в количестве, большем, чем около 100 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в количестве, не превышающем 600 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в количестве, не превышающем 500 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A вводят в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 100 до 500 мкг.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором частичный агонист рецептора A_2A выбирают из группы, включающей CVT-3033, регаденозон и комбинации указанных соединений.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором проводят исследование миокарда путем определения площадей недостаточного кровотока после введения радионуклида и частичного агониста рецептора A_2A.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором проводят исследование миокарда путем определения площадей недостаточного кровотока после введения радионуклида и частичного агониста рецептора A_2A, где изучение миокарда начинают не позднее примерно 1 минуты с момента введения частичного агониста рецептора A_2A.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором введение частичного агониста рецептора A_2A вызывает, по меньшей мере, 2,5-кратное увеличение коронарного кровотока.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором введение частичного агониста рецептора A_2A вызывает, по меньшей мере, 2,5-кратное увеличение коронарного кровотока, которое достигается приблизительно за 1 минуту с момента введения частичного агониста рецептора A_2A.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором радионуклид и частичный агонист рецептора A_2A вводят раздельно.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором радионуклид и частичный агонист рецептора A_2A вводят одновременно.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором введение частичного агониста рецептора A_2A вызывает, по меньшей мере, 2,5-кратное увеличение коронарного кровотока приблизительно менее чем за 5 минут.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и радионуклида, и частичного агониста рецептора A_2A в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, в котором введение частичного агониста рецептора A_2A вызывает, по меньшей мере, 2,5-кратное увеличение коронарного кровотока приблизительно менее чем за 3 минуты.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и регаденозона в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 600 мкг, путем однократного в/в болюсного вливания.

Способ повышения переносимости пациентом индуцируемой вазодилататором стрессовой визуализации миокардиальной перфузии у млекопитающего, включающий введение кофеина и регаденозона в количестве, изменяющемся в диапазоне приблизительно от 10 до 500 мкг, путем однократного в/в болюсного вливания.

Во всех вышеперечисленных способах млекопитающим является, как правило, человек.

Во всех вышеперечисленных способах дозу вводят, как правило, путем однократного в/в болюсного вливания.

Во всех вышеперечисленных способах, по меньшей мере, один радионуклид вводят до, во время или после введения агониста рецептора A_2A для обеспечения визуализации миокарда.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг.1 представляет линейные графики, отражающие изменение коронарного кровотока (CBF) с течением времени после введения (двукратного) регаденозона (5 мкг/кг, в/в) (штрихпунктирная линия показывает 2-кратное увеличение CBF). Величины приведены как среднее значение ± SEM.

Фиг.2 представляет изменение коронарного кровотока (CBF) с течением времени в отсутствие и присутствии кофеина после введения регаденозона (5 мкг/кг, в/в). Панели A, B, C и D представляют CBF в отсутствии или присутствии кофеина при 1, 2, 4 и 10 мг/кг. Величины приведены как среднее значение ± SEM, #P<0,05, в сравнении с контролем.

Фиг.3 представляет концентрации регаденозона (верхняя панель) и кофеина (нижняя панель) после в/в введения. Величины приведены как среднее значение ± SEM.

Фиг.4 представляет линейные графики, отражающие процентные изменения в максимальном увеличении CBF и длительности 2-кратного увеличения CBF, вызванных регаденозоном (5 мкг/кг, в/в). В присутствии кофеина максимальное увеличение CBF, вызванное регаденозоном, существенно не изменяется, однако длительности 2-кратного увеличения CBF, вызванного регаденозоном, снижаются дозозависимым способом. Величины приведены как среднее значение ± SEM, #P<0,05, в сравнении с контролем.

Фиг.5 приводит результаты анкетирования на переносимость, описанные в примере 2.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Эффективные частичные агонисты A_2A полезны в качестве вспомогательных веществ при визуализации сердца, добавляемых либо перед дозированным введением радиофармацевтического средства, либо одновременно с радиофармацевтическим средством. Подходящими радиофармацевтическими средствами являются ²⁰¹таллий или ^99mтехнеций-сестамиби, ^99mTcтебороксим и ^99mtc(III).

Композиции могут быть введены перорально, внутривенно, через слой эпидермиса или любыми другими известными из уровня техники способами введения терапевтических средств, при этом предпочтительно введение путем в/в болюсного вливания.

Идентифицированы новые и эффективные частичные агонисты A_2A, которые увеличивают CBF, но несущественно увеличивают периферийный кровоток. Частичные агонисты A_2A и, в особенности, регаденозон и CVT-3033 характеризуются быстрым и кратковременным действием при введении. Неожиданное и недавно установленное преимущество таких новых соединений состоит в том, что указанные соединения очень полезны при введении в очень небольшом количестве в виде одной болюсной внутривенной инъекции. Частичные агонисты рецептора A_2A могут быть введены в столь малых количествах, как 10 мкг и до 600 мкг или более, и все же быть эффективными при незначительных побочных эффектах. Оптимальная внутривенная доза включает приблизительно от 100 до 500 мкг, по меньшей мере, одного частичного агониста рецептора A_2A. Такое количество неожиданно мало по сравнению с аденозином, который обычно вводят непрерывно путем однократного в/в вливания при скорости около 140 мкг/кг/мин. В отличие от аденозина та же самая доза частичного агониста рецептора A_2A, в частности регаденозона и CVT-3033, может быть введена больному человеку независимо от массы пациента. Таким образом, введение стандартной дозы частичного агониста рецептора A_2A путем в/в болюсного вливания для визуализации миокарда значительно проще и менее подвержено ошибкам, чем зависящее от времени и массы введение аденозина.

Неожиданно было обнаружено, что кофеин улучшает переносимость пациентом частичного агониста рецептора A_2A, вводимого при визуализации миокарда. В частности, переносимость пациентом улучшается, когда кофеин вводят пациенту либо перед введением, либо одновременно с введением частичного агониста рецептора A_2A. Улучшение переносимости пациентом демонстрируется, например, снижением CBF и/или сообщениями больных, подтверждающих, что введение кофеина улучшает переносимость частичного агониста рецептора A_2A, регаденозона.

Кофеин может быть введен больному млекопитающему, предпочтительно человеку, перед введением частичного агониста рецептора A_2A. Предварительное введение означает введение на момент, предшествующий введению частичного агониста рецептора A_2A, что позволяет поддерживать терапевтически эффективное количество кофеина в крови млекопитающего на момент введения частичного агониста рецептора A_2A. Более предпочтительно, предварительное введение означает введение кофеина не более чем, приблизительно, за 120 минут до введения и еще предпочтительнее не более чем за 30 минут до введения частичного агониста рецептора A_2A.

Альтернативно, кофеин может быть введен в то же самое время, что и частичный агонист рецептора A_2A. С этой целью кофеин может быть включен в фармацевтическую композицию, содержащую частичный агонист рецептора A_2A, или может быть введен в виде отдельной фармацевтической композиции.

Кофеин вводят млекопитающим согласно способам и композициям данного изобретения в терапевтически эффективном количестве. Терапевтически эффективным количеством является количество кофеина, достаточное для получения улучшения переносимости млекопитающим введения частичного агониста рецептора A_2A. Обычно терапевтически эффективное количество соответствует дозе кофеина, изменяющейся в диапазоне от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг. Более предпочтительно, доза кофеина составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг. Наиболее предпочтительно, доза кофеина составляет от приблизительно 200 мг до приблизительно 400 мг.

Кофеин может быть введен млекопитающему в жидком или твердом фармацевтическом препарате. Как указано выше, кофеин может быть введен вместе с частичным агонистом рецептора A_2A или независимо. Если кофеин вводят вместе с частичным агонистом рецептора A_2A, то предпочтительно вводить комбинированный препарат путем однократного в/в болюсного вливания. Если кофеин вводят независимо, т.е. отдельно от частичного агониста рецептора A_2A, то кофеин может быть введен любым известным способом, включая способ твердой пероральной лекарственной формы - таблетки, способ в/в инфузии, или в/в болюсного вливания, или в виде жидкости, такой как жидкость с добавкой кофеина, или в виде жидкости, содержащей природный кофеин, такой как кофе или чай.

Фармацевтические композиции, включающие соединения по данному изобретению, и/или соответствующие производные могут быть изготовлены в виде растворов или лиофилизованных порошков для парентерального введения. Порошки могут быть перерастворены путем добавления подходящего разбавителя или другого фармацевтически приемлемого носителя перед применением. При использовании в жидкой форме композиции по настоящему изобретению предпочтительно включены в буферный, изотонический, водный раствор. Примерами подходящих водных разбавителей являются нормальный изотонический солевой раствор, стандартный 5% раствор декстрозы в воде и буферный раствор ацетата натрия или аммония. Такие жидкие составы удобны для парентерального введения, но могут также быть использованы для перорального введения. В фармацевтические композиции, включающие соединения по данному изобретению, может быть желательно ввести наполнители, такие как поливинилпирролидинон, желатин, гидроксицеллюлоза, аравийская камедь, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия, цитрат натрия или любой другой наполнитель, известный специалисту в данной области.

Первым классом соединений, эффективных и избирательных агонистов A_2A-аденозинового рецептора, полезных в способах по данному изобретению, являются соединения 2-аденозин-N-пиразола, имеющие формулу:

где

R¹ = CH₂OH, -CONR⁵R⁶;

R² и R⁴ выбирают из группы, состоящей из H, C_1-6-алкила и арила, где алкильные и арильные заместители, необязательно, замещены галогеном, CN, CF₃, OR²⁰ и N(R²⁰)₂ при условии, что когда R² не является водородом, то R⁴ означает водород, и когда R⁴ не является водородом, то R² означает водород;

R³ независимо выбирают из группы, включающей C_1-15-алкил, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, -CONR⁷R⁸, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, NO₂, гетероциклил, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, и где необязательные замещенные гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместители, необязательно, замещены галогеном, NO₂, алкилом, CF₃, амино, моно- или диалкиламино, алкил- или арил-, или гетероариламидом, NCOR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN или OR²⁰;

каждый из R⁵ и R⁶ индивидуально выбирают из группы, включающей H и C₁-C₁₅-алкил, который, необязательно, замещен 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, NO₂, гетероциклил, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, где каждый необязательный замещенный гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместитель, необязательно, замещен галогеном, NO₂, алкилом, CF₃, амино, моноалкиламино, диалкиламино, алкиламидом, ариламидом, гетероариламидом, NCOR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN и OR²⁰;

каждый из R⁷ и R⁸ независимо выбирают из группы, включающей водород, C_1-15-алкил, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, NO₂, гетероциклил, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, и где каждый необязательный замещенный гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместитель, необязательно, замещен галогеном, NO₂, алкилом, CF₃, амино, моно- или диалкиламино, алкил- или арил-, или гетероариламидом, NCOR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN и OR²⁰;

R²⁰ выбирают из группы, включающей H, C_1-15-алкил, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, моно- или диалкиламино, алкил- или арил-, или гетероариламид, CN, O-C_1-6-алкил, CF₃, арил и гетероарил; и

R²² выбирают из группы, включающей C_1-15-алкил, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильный, алкенильный, алкинильный, гетероциклильный, арильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, алкил, моно- или диалкиламино, алкил- или арил-, или гетероариламид, CN, O-C_1-6-алкил, CF₃, арил и гетероарил.

В родственной группе соединений по данному изобретению

R³ выбирают из группы, включающей C_1-15-алкил, галоген, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, -CONR⁷R⁸, арил и гетероарил, где алкильный, арильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂ или OCON(R²⁰)₂, и каждый необязательный замещенный гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместитель, необязательно, замещен галогеном, алкилом, CF₃, CN и OR²⁰;

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, включающей H и C₁-C₁₅-алкил, содержащий один необязательный арильный заместитель, который необязательно замещен галогеном или CF₃;

R⁷ выбирают из группы, включающей C_1-15-алкил, C_2-15-алкинил, арил и гетероарил, где алкильный, алкинильный, арильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, и каждый необязательный гетероарильный и арильный заместитель необязательно замещен галогеном, алкилом, CF₃, CN и OR²⁰;

R⁸ выбирают из группы, включающей галоген и C_1-15-алкил;

R²⁰ выбирают из группы, включающей H, C_1-4-алкил и арил, где алкильный и арильный заместители, необязательно, замещены одним алкильным заместителем; и

R²² выбирают из группы, включающей C_1-4-алкил и арил, каждый из которых, необязательно, замещен 1-3 алкильными группами.

В еще одном родственном классе соединений,

R¹ означает CH₂OH;

R³ выбирают из группы, включающей CO₂R²⁰, -CONR⁷R⁸ и арил, где арильный заместитель, необязательно, замещен 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, C_1-6-алкил, CF₃ и OR²⁰;

R⁷ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8-алкил и арил, где алкильный и арильный заместители, необязательно, замещены одним заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, арил, CF₃, CN, OR²⁰, и где каждый необязательный арильный заместитель необязательно замещен галогеном, алкилом, CF₃, CN и OR²⁰;

R⁸ выбирают из группы, включающей водород и C_1-8-алкил; и

R²⁰ выбирают из группы, включающей водород и C_1-4-алкил.

В еще одном родственном классе соединений по данному изобретению

R¹ = CH₂OH;

R³ выбирают из группы, включающей CO₂R²⁰, -CONR⁷R⁸ и арил, который необязательно замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, C_1-3-алкил и OR²⁰;

R⁷ выбирают из группы, включающей водород и C_1-3-алкил;

R⁸ означает водород и

R²⁰ выбирают из группы, включающей водород и C_1-4-алкил.

В данном предпочтительном варианте осуществления R³, наиболее предпочтительно, выбирают из CO₂Et и -CONHEt.

В еще одном родственном классе соединений

R¹ = -CONHEt;

R³ выбирают из группы, включающей CO₂R²⁰, -CONR⁷R⁸ и арил, где арил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, C_1-3-алкил, CF₃ или OR²⁰;

R⁷ выбирают из группы, включающей водород и C_1-8-алкил, который, необязательно, замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, CF₃, CN или OR²⁰;

R⁸ выбирают из группы, включающей водород и C_1-3-алкил; и R²⁰ выбирают из группы, включающей водород и C_1-4-алкил.

В данном предпочтительном варианте осуществления R⁸ предпочтительно означает водород, R⁷ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород и C_1-3-алкил, и R²⁰ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород и C_1-4-алкил.

Конкретные полезные соединения выбирают из группы, включающей

этил-1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-карбоксилат,

(4S,2R,3R,5R)-2-{6-амино-2-[4-(4-хлорфенил)пиразолил]пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол,

(4S,2R,3R,5R)-2-{6-амино-2-[4-(4-метоксифенил)пиразолил]пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол,

(4S,2R,3R,5R)-2-{6-амино-2-[4-(4-метилфенил)пиразолил]пурин-9-ил}-5-(гидроксиметил)оксолан-3,4-диол,

(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамид,

1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-карбоновая кислота,

(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N,N-диметилкарбоксамид,

(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-этилкарбоксамид,

1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-карбоксамид,

1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-(циклопентилметил)карбоксамид,

(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-[(4-хлорфенил)метил]карбоксамид,

этил-2-[(1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)карбониламино]ацетат и смеси указанных соединений.

Вторым классом соединений, эффективных и избирательных агонистов A_2A-аденозинового рецептора, полезных в способах по данному изобретению, являются соединения 2-аденозин-С-пиразола, имеющие формулу:

где

R¹ является таким, как указано выше;

R^2' выбирают из группы, включающей водород, C_1-15-алкил, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, где алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген, NO₂, гетероциклил, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, и где каждый необязательный гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместитель, необязательно, замещен галогеном, NO₂, алкилом, CF₃, амино, моно- или диалкиламино, алкил- или арил-, или гетероариламидом, NCOR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN или OR²⁰;

R^3', R^4' индивидуально выбирают из группы, включающей водород, C_1-15-алкил, C_2-15-алкенил, C_2-15-алкинил, гетероциклил, арил и гетероарил, галоген, NO₂, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, где алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный, гетероциклильный и гетероарильный заместители, необязательно, замещены 1-3 заместителями, индивидуально выбираемыми из группы, включающей галоген, NO₂, гетероциклил, арил, гетероарил, CF₃, CN, OR²⁰, SR²⁰, N(R²⁰)₂, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, SO₂NR²⁰COR²², SO₂NR²⁰CO₂R²², SO₂NR²⁰CON(R²⁰)₂, N(R²⁰)₂NR²⁰COR²², NR²⁰CO₂R²², NR²⁰CON(R²⁰)₂, NR²⁰C(NR²⁰)NHR²³, COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, CONR²⁰SO₂R²², NR²⁰SO₂R²², SO₂NR²⁰CO₂R²², OCONR²⁰SO₂R²², OC(O)R²⁰, C(O)OCH₂OC(O)R²⁰ и OCON(R²⁰)₂, и где каждый необязательный замещенный гетероарильный, арильный и гетероциклильный заместители, необязательно, замещены галогеном, NO₂, алкилом, CF₃, амино, моно- или ди-алкиламино, алкил- или арил-, или гетероарил- амидом, NCOR²², NR²⁰SO₂R²², COR²⁰, CO₂R²⁰, CON(R²⁰)₂, NR²⁰CON(R²⁰)₂, OC(O)R²⁰, OC(O)N(R²⁰)₂, SR²⁰, S(O)R²², SO₂R²², SO₂N(R²⁰)₂, CN или OR²⁰; и

R⁵, R⁶, R²⁰ и R²² является таким, как указано выше,

при условии, что, когда R¹ = CH₂OH, R^3' означает H, R^4' означает H, пиразольный цикл присоединен через C^4' и R^2' не является H.

Когда выбрано соединение, имеющее одну из следующих формул:

то предпочтительно, R¹ означает -CH₂OH; R^2' выбирают из группы, включающей водород, C_1-8-алкил, где алкил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбираемым из группы, включающей арил, CF₃, CN, и где каждый необязательный арильный з