Модуляторы киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1

Модуляторы киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке на патент США № 60/842801, поданной 7 сентября 2006.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют киназу, ассоциированную с рецептором интерлейкина (IRAK) и полезны при лечении или предотвращении воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению указанных соединений в предотвращении или лечении состояний или заболеваний, опосредуемых IRAK.

В привлечении клеток иммунной системы в участок поражения задействованы согласованные взаимодействия большого числа растворимых медиаторов. Оказалось, что ключевая роль в этих процессах принадлежит нескольким цитокинам, в частности IL-1 и TNF (фактор некроза опухоли). Оба цитокина продуцируются мононуклеарными клетками и макрофагами, а также клетками других типов. С точки зрения физиологии, они вызывают множество одинаковых провоспалительных ответов, включая лихорадку, сонливость и анорексию, мобилизацию и активацию полиморфонуклеарных лейкоцитов, индукцию ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы, повышение экспрессии молекул адгезии, активацию B-клеток, T-клеток и природных клеток-киллеров, а также стимуляцию продукции других цитокинов. Другие эффекты включают участие в дегенерации тканей, наблюдаемой при хронических воспалительных состояниях, такое как стимуляция пролиферации фибробластов, индукция коллагеназы и т.п. Также они предположительно участвуют в процессах резорбции кости и регуляции жировой ткани. Таким образом, такие цитокины играют ключевую роль в большом количестве патологических состояний, включая ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, рак, сепсис и т.д.

Значение IL-1 в воспалении было продемонстрировано способностью высокоспецифичного белка антагониста рецептора IL-1 (IL-1Ra или IRAP) облегчать воспалительные состояния. См., например, Dinarello, Cytokine Growth Factor Rev., 1997, 8: 253-265.

Обработка клеток IL-1 приводит к образованию комплекса, состоящего из двух цепей рецептора IL-1, IL-1R1 и IL-1RacP, и образующийся в результате гетеродимер рекрутирует молекулу-адаптор, обозначаемую MyD88. См., например, Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-19410. MyD88 связывается с белком, обозначаемым IRAK (киназа, ассоциированная с рецептором IL-1). См., например, O'Neill et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63(6):650-657; Auron, Cytokine Growth Factor Rev., 1998, 9(3-4): 221-237; и O'Neill, Biochem. Soc. Trans., 2000, 28(5): 557-563. Затем происходит фосфорилирование и высвобождение IRAK из комплекса с рецептором, после чего она взаимодействует с фактором, ассоциированным с рецептором фактора некроза опухоли, TRAF6, который передает сигнал следующим ниже по каскаду эффекторным молекулам. См., например., Cao et al., Nature, 1996, 383: 443-446. TRAF6 может запускать каскад киназ NIK/IKK, что приводит к активации фактора NF-каппа B. NF-каппа B регулирует ряд генов, которые, в свою очередь, регулируют иммунный и воспалительный ответы.

Было описано четыре типа IRAK: IRAK-1 (см., например, Cao et al., Science, 1996, 271: 1128-1131), IRAK-2 (см., например, Muzio et al., Science, 1997, 278: 1612-1615), моноцит-специфичная IRAK-M, также известная как IRAK-3 (см., например, Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-10), и IRAK-4 (см., например, публикацию PCT № WO 01/051641). Было показано, что белки IRAK играют роль в передаче сигналов, отличных от порождаемых рецепторами IL-1, включая сигналы, запускаемые активацией рецепторов IL-18 (см., например, Kanakaraj et al., J. Exp. Med., 1999, 189(7): 1129-1138) и рецепторами LPS (см., например, Yang et al., J. Immunol., 1999, 163: 639-643; и Wesche et al., J. Biol. Chem., 1999, 274: 19403-19410). Было показано, что повышенная экспрессия IRAK-2 и IRAK-M способна изменять ответ на IL-1 и LPS в линии клеток, дефицитной по IRAK.

Идентификация соединений, которые модулируют функцию белка IRAK, представляет собой привлекательный подход к разработке терапевтических агентов для лечения воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний, связанных с опосредуемой IRAK передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, аллергические заболевания, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли.

В формуле (I)

R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R² представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый из a, a', b и c независимо представляет собой N или C(R³);

каждый из R³, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто, сульфанил, сульфинил, сульфонил, сульфонамид, амидо, сульфамид, мочевину, тиомочевину, карбамоил, циклоалифатический радикал, циклоалкилокси, гетероциклоалифатический радикал, гетероциклоалкилокси, арил, аралкил, арилокси, ароил, гетероарил, гетероаралкил, гетероарилокси или гетероароил;

R⁴ представляет собой H;

K представляет собой -O-, -S(O)_i-, -N(R^X')-, -C(O)- или -C(R^X')(R^Y')-;

J представляет собой связь, -O-, -S(O)_i-, -N(R^X')-, алкилен, -C(O)-, -C(O)-O-, -CO-NR^X'-, -(CH₂)_p-N(R^X')- или -N(R^X')-C(O)-;

каждый из R^X' и R^Y' независимо представляет собой H или необязательно замещенный алифатический радикал;

n равно 0, 1, 2 или 3;

i равно 0, 1 или 2; и

p равно 1, 2, 3 или 4;

при условии, что если R¹ представляет собой незамещенный алкил и J представляет собой -O-, то R² представляет собой Н, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил или незамещенный гетероарил.

В некоторых вариантах осуществления K представляет собой -N(R^X')-.

В некоторых вариантах осуществления R^X' представляет собой Н.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный бициклоалифатический радикал или необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал. Если R¹ представляет собой необязательно замещенный алифатический радикал или необязательно замещенный циклоалифатический радикал, каждый из заместителей R¹ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, оксо, гидроксил или алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Если R¹ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, каждый из заместителей R¹ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, галогеналкил, циано, нитро, галогеналкокси, гидроксил или алкокси.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой циклогексил, фенил или алкил, каждый из которых может быть независимо замещен галогеном, гидрокси, амино, алкокси, амидо, алкокси или алкилом.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой связь, -O-, -N(R^X')-, алкилен (например, содержащий 1-4 атома углерода), -C(O)-, -C(O)-O-, -C(O)-N(R^X')-, -(CH₂)_p-N(R^X')- или -N(R^X')-C(O)-.

В некоторых вариантах осуществления J представляет -O-.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой связь или алкилен (например, содержащий 1-4 атома углерода).

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой -CH₂-.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил или необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил.

В некоторых вариантах осуществления R²-J- представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкил или необязательно замещенный (гетероциклоалкил)алкил.

В некоторых вариантах осуществления R²-J- представляет собой Н, гидроксиметил, 4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил, карбэтокси, морфолинометил циклопентиламидо, изопентиламидо, пиперидинилметил или пирролидинкарбонил.

В других вариантах осуществления R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Если R⁵ представляет собой необязательно замещенный арил (например, фенил) или необязательно замещенный гетероарил (например, пиридинил), каждый из заместителей R⁵ может независимо представлять собой галоген, амино, сульфанил, меркапто, сульфамидо, галогеналкил, циано, нитро, галогеналкокси, гидроксил или алкокси.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой (4-метокси)пиридин-3-ил, 3-метоксиметилфенил, 2-метоксифенил, 2-трифторметоксифенил или 3-аминофенил.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой Н или галоген (например, бром).

В некоторых вариантах осуществления n равно 0.

В других вариантах осуществления n равно 1.

В некоторых вариантах осуществления каждый из a, a', b и c независимо представляет собой C(R³).

В некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой Н.

В некоторых вариантах осуществления только один из a, a', b и c представляет собой N.

В некоторых вариантах осуществления два и только два из a, a', b и c представляет собой N.

В других вариантах осуществления R¹ представляет собой циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; J представляет собой -CH₂- или -CH₂-N(R^X')-; R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления J представляет собой -CH₂-, и R² представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N (атом азота), присоединенный к J.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; J представляет собой -C(O)R²- или -CH₂-N(R^X')-; R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил или пиридил; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один N (атом азота), присоединенный к J.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой алифатический радикал, необязательно замещенный гидрокси; R²-J- представляет собой Н; R⁵ представляет собой Н или галоген; каждый из a, a', b и c независимо представляет собой CH; и n равно 0.

В некоторых вариантах осуществления K представляет собой -NH-; R¹ представляет собой алкил (например, содержащий 1-4 атома углерода) или циклогексил и необязательно замещен гидрокси; J представляет собой связь или -CH₂-; R² представляет собой алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил; R⁵ представляет собой гетероарил или аминофенил; и n равно 0.

Примеры соединений формулы (I) включают

(2-(5-(3-аминофенил)-1H-индазол-3-иламино)-1-циклогексил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)метанол;

(1-циклогексил-2-(5-(3-(метоксиметил)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

4-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-5-((4-(2-(пиридин-4-ил)этил)пиперазин-1-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол;

этил 1-((2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)пиперидин-4-карбоксилат;

(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1-фенил-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

N-(1-циклогексил-5-(морфолинометил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин;

2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

(1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-метоксифенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;

N-циклопентил-1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

2-(5-(2-(трифторметокси)фенил)-1H-индазол-3-иламино)-1-(4-гидроксициклогексил)-N-изопентил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид;

этил 1-(4-гидроксициклогексил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат;

4-(5-(гидроксиметил)-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)циклогексанол;

(1-циклогексил-2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метанол;

N-(1-циклогексил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-амин;

3-(2-(5-(4-метоксипиридин-3-ил)-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол и

3-(2-(5-бром-1H-индазол-3-иламино)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пропан-1-ол.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит соединение формулы (I), описанное или конкретно указанное выше, и способам применения соединения формулы (I) для модулирования функции белков IRAK для лечения воспалительных связанных с пролиферацией клеток и иммунной системой состояний и заболеваний, связанных с опосредуемой IRAK передачей сигнала, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, диабет, ожирение, аллергические заболевания, псориаз, астма, отторжение трансплантата, рак и сепсис.

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, сепсиса, остеоартрита, воспалительного заболевания кишечника, остеопороза, тяжелой псевдопаралитической миастении, инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, нарушения сократимости сердца, диабета I типа, диабета II типа, наследственного холодового аутовоспалительного синдрома, аллергических заболеваний, рака, псориаза, астмы или отторжения трансплантата у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).

Настоящее изобретение далее относится к способу лечения реагирующего на IRAK состояния или заболевания, состояния или заболевания, опосредуемого IRAK, или состояния или заболевания, опосредуемого NF-каппа B, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры таких состояний или заболеваний (расстройств) включают ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, аллергические заболевания, рак, псориаз, астму, рассеянный склероз, отторжение трансплантата и сепсис.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) вводят перорально, парентерально или местно.

В некоторых вариантах осуществления соединение вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом. Примеры такого второго терапевтического агента включают метотрексат, сульфалазин, ингибитор СОХ-2, гидроксихлорохин, циклоспорин A, D-пеницилламин, инфликсимаб, этанерцепт, ауранофин, ауротиоглюкозу, сульфасалазин, аналоги сульфасалазина, мезаламин, кортикостероиды, аналоги кортикостероидов, 6-меркаптопурин, циклоспорин A, метотресат и инфликсимаб, интерферон бета-1 бета, интерферон бета-1 альфа азатиоприн, глатирамерацетат, глюкокортикостероид и циклофосфамид.

Настоящее изобретение далее относится к способу модулирования IRAK, который включает приведение клеток или белка IRAK в контакт с любым из описанных выше соединений. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения ингибируют IRAK. В некоторых вариантах осуществления указанные соединения активируют IRAK

Настоящее изобретение далее относится к способу снижения активации NF-каппа B в клетке, который включает приведение клетки в контакт с любым из описанных выше соединений.

Для целей настоящего изобретения, химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75^е изд. Кроме того, общие принципы органической химии описаны у Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito (1999); и M.B. Smith и J. March, Advanced Organic Chemistry, 5^е изд., John Wiley & Sons, New York (2001). Содержание указанных источников полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

В настоящем описании термин “модулирование” означает либо снижение, либо повышение, например, активности, на некоторую измеримую величину. Соединения, которые модулируют функцию белков IRAK путем увеличения их активности, называют также агонистами, а соединения, которые модулируют функцию белков IRAK путем снижения их активности, называют также антагонистами

В настоящем описании фраза “лечение или снижение тяжести заболевания, опосредуемого IRAK” относится как к лечению заболеваний, которые непосредственно вызваны активностью IRAK, так и к снижению выраженности симптомов заболеваний, не вызываемых непосредственно активностью IRAK.

В настоящем описании термин “алифатический” (алифатический радикал, алифатический фрагмент) охватывает термины алкил, алкенил и алкинил, каждый из которых может быть замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “алкил” (радикал или группа) относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещенной (т.е. необязательно иметь заместители), где заместителями могут быть один или несколько заместителей, таких как галоген; циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); гетероциклоалифатический радикал (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил); арил; гетероарил; алкокси; ароил; гетероароил; ацил (например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); нитро; циано; амидо (например, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо, гетероаралкиламидо, алкиламидо, циклоалкиламидо, гетероциклоалкиламидо, ариламидо или гетероариламидо); амино (например, алифатический аминорадикал, циклоалифатический аминорадикал или гетероциклоалифатический аминорадикал); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂-); сульфинил; сульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо; карбокси; карбамоил; циклоалифатический оксирадикал; гетероциклоалифатический оксирадикал; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероаралкилокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HO-(O)-C-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил); цианоалкил; гидроксиалкил; алкоксиалкил; ацилалкил; аралкил; (алкоксиарил)алкил; (сульфонамино)алкил (например, алкил-S(O)₂-аминоалкил); аминоалкил; амидоалкил; (циклоалифатический радикал)алкил; силил (например триалкилсилил) и галогеналкил.

В настоящем описании “алкенил” означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Как и в случае алкильной группы, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают, но без ограничения, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексинил. Алкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как галоген; циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); гетероциклоалифатический радикал (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил); арил; гетероарил; алкокси; ароил; гетероароил; ацил (например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); нитро; циано; амидо (например, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо, гетероаралкиламидо алкиламидокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил); амино (например, алифатический аминорадикал, циклоалифатический аминорадикал, гетероциклоалифатический аминорадикал или алифатический сульфонаминорадикал); сульфонил (например, алкил-S(O)₂-, циклоалифатический радикал-S(O)₂- или арил-S(O)₂-); сульфинил; сульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо; карбокси; карбамоил; циклоалифатический оксирадикал; гетероциклоалифатический оксирадикал; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероарилокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси или гидрокси. Без ограничения, некоторые примеры замещенных алкенилов включают: цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, арилалкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфонамино)алкенил (такой как (алкил-S(O)₂-аминоалкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический радикал)алкенил и галогеналкенил.

В настоящем описании “алкинил” означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильных групп включают, но без ограничения, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как ароил; гетероароил; алкокси; циклоалкилокси; гетероциклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; нитро; карбокси; циано; галоген; гидрокси; сульфо; меркапто; сульфанил (например, алифатический -S-радикал или циклоалифатический -S-радикал); сульфинил (например, алифатический радикал-S(O)- или циклоалифатический радикал-S(O)-); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂-, алифатический аминорадикал-S(O)₂- или циклоалифатический радикал-S(O)₂-); амидо (например, алкиламино, алкиламидо, циклоалкиламидо, гетероциклоалкиламидо, циклоалкиламидо, ариламино, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (циклоалкилалкил)амидо, гетероаралкиламидо, гетероариламидо или гетероариламидо); мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; циклоалифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; арил; гетероарил; ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил); амино (например, алифатический аминорадикал); сульфокси; оксо; карбамоил; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси или (гетероарил)алкокси.

В настоящем описании термин “амидо” охватывает и “аминокарбонил” и “карбониламино”. Каждый из указанных трех терминов, применяемый отдельно или вместе с другой группой, относится к амидогруппе, такой как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, если она является концевой группой; или -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, если она является неконцевой группой, где R^X и R^Y определены ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (например, алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатический радикал)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо и циклоалкиламидо.

В настоящем описании “амино” означает -N(R^X)(R^Y), где каждый из R^X и R^Y независимо представляет собой водород, алкил, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический радикал)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический радикал) карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил, каждый из которых определен в настоящем описании и необязательно является замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино, ариламино и диариламино. Если термином “амино” обозначена неконцевая группа (например, алкилкарбониламино), ее можно представить в виде -N(R^X)-, где R^X имеет значения, определенные выше.

В настоящем описании “арил” сам по себе или как часть более крупного фрагмента, такого как “аралкил”, “аралкокси” или “арилоксиалкил”, относится к моноциклической (например, фенил); бициклической (например, инденил, нафталенил, тетрагидронафтил или тетрагидроинденил) и трициклической (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил, тетрагидроантраценил или антраценил) кольцевой системе, где моноциклическая кольцевая система является ароматической или по меньшей мере одно кольцо в бициклической или трициклической кольцевой системе является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2- или 3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированные группы включают фенил, конденсированный с двумя или несколькими C_4-8карбоциклическими фрагментами. Арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, включая алифатические (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил (например, алифатический карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); сульфонил (например, алифатический радикал-S(O)₂- или амино-S(O)₂-); сульфинил (например, алифатический радикал-S(O)- или циклоалифатический радикал-S(O)-); сульфанил (например, алифатический радикал-S-); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид или карбамоил. Альтернативно арил может быть незамещенным.

Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил (например, моно-, ди(например, п-, м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил); (карбокси)арил (например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил); (амидо)арил (например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил); аминоарил (например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил); (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфонамид)арил (например, (аминосульфонил)арил); (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил и (м-(гетероциклоалифатический радикал)-O-(алкил))арил.

В настоящем описании “аралифатический радикал” (группа), например, “аралкил”, означает алифатическую группу (например, C_1-4алкил), замещенную арилом. “Алифатический радикал,” “алкил” и “арил” определены в настоящем описании. Примером аралифатического радикала, такого как аралкил, является бензил.

В настоящем описании “аралкил” означает алкил (например, C_1-4алкил), замещенный арильной группой. Как “алкил”, так и “арил” определены выше. Примером аралкила является бензил. Аралкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил); циклоалифатический радикал (например, циклоалкил или циклоалкенил); (циклоалкил)алкил; гетероциклоалкил; (гетероциклоалкил)алкил; арил; гетероарил; алкокси; циклоалкилокси; гетероциклоалкилокси; арилокси; гетероарилокси; аралкилокси; гетероаралкилокси; ароил; гетероароил; нитро; карбокси; алкоксикарбонил; алкилкарбонилокси; амидо (например, алкиламидо, циклоалкиламидо, (циклоалкилалкил)амидо, ариламидо, аралкиламидо, (гетероциклоалкил)амидо, (гетероциклоалкилалкил)амидо, гетероариламидо или гетероаралкиламидо); циано; галоген; гидрокси; ацил; меркапто; алкилсульфанил; сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании “бициклическая кольцевая система” содержит 8-12 (например, 9, 10 или 11)-членную структуру, которая образует два кольца (цикла), где указанные два кольца имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические кольцевые системы включают бициклоалифатические радикалы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические радикалы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

В настоящем описании “циклоалифатический радикал” включает “циклоалкил” и “циклоалкенил”, каждый из которых необязательно является замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “циклоалкил” означает насыщенное карбоциклическое моно- или бициклическое (конденсированное или мостиковое) кольцо из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2.]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. “Циклоалкенильная группа” в настоящем описании означает неароматическое карбоциклическое кольцо из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, содержащее одну или две двойные связи. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкил или циклоалкенил могут иметь один или несколько заместителей, таких как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; амидо (например, (алифатический радикал)карбониламино, (циклоалифатический радикал)карбониламино, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический радикал)карбониламино, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламино, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероалифатический радикал)карбониламино); нитро; карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси); ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический радикал)карбонил); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфонил (например, алкил-S(O)₂- и арил-S(O)₂-); сульфинил (например, алкил-S(O)-); сульфанил (например, алкил-S-); сульфокси; мочевина; тиомочевина; сульфонамид; сульфамид; оксо или карбамоил.

В настоящем описании термин “циклический фрагмент” (радикал) включает циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

В настоящем описании термин “гетероциклоалифатический радикал” охватывает гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть замещенным, как указано ниже.

В настоящем описании “гетероциклоалкил” означает 3-10-членную моно- или бициклическую (конденсированную или мостиковую) (например, 5-10-членную моно- или бициклическую) насыщенную кольцевую систему, в которой один или несколько атомов кольца являются гетероатомами (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, пиперазил, тетрагидроуранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Моноциклический гетероциклоалкил может быть сопряжен с фрагментом фенила, например, как тетрагидроизохинолин.

В настоящем описании “гетероциклоалкенил” относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, содержащей одну или несколько двойных связей, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатом (например, N, O или S). Атомы в моноциклических и бициклогетероалифатических радикалах пронумерованы согласно стандартной химической номенклатуре.

Гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как алифатический радикал (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический радикал; (циклоалифатический радикал)алифатический радикал; гетероциклоалифатический радикал; (гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический радикал)окси; (гетероциклоалифатический радикал)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический радикал)окси; (гетероалифатический радикал)окси; ароил; гетероароил; амино; амидо (например, (алифатический радикал)карбониламино, (циклоалифатический радикал)карбониламино, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический радикал)карбониламино, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламино, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероалифатический радикал)карбониламино); нитро; карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси); ацил (например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероалифатический рад