Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение

Новые соединения для лечения психических расстройств, их получение и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его солям, способу его получения, фармацевтической композиции и их применению для лечения или вспомогательного лечения психических расстройств.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сообщалось, что соединение [формулы (II)] 3-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил]-этил}-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он; или согласно номенклатуре ИЮПАК: 3-[2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил]-7-гидрокси-4-метил-1,5-диазабицикло[4.4.0]дека-3,5-диен-2-он; CAS № 144598-75-4; молекулярная масса (MW) 426,48; «Палиперидон», или «9-ОН-рисперидон», или «9-гидроксирисперидон»] представляет собой производное бензоизоксазола и одно из нового поколения нейролептических средств. Соединение [формулы (II)] представляет собой селективный моноаминергический антагонист, обладающий уникальными свойствами, и имеет высокую аффинность к серотонинергическому 5-НТ2 рецептору и допаминовому D2 рецептору. Соединение [формулы (II)] также может связываться с α1-адренергическим рецептором, и связывается с гистаминергическим H1 рецептором и α2-адреноцептором с относительно низкой аффинностью. Соединение [формулы (II)] не связывается с холинергическим рецептором. Соединение [формулы (II)] является сильнодействующим D2-антагонистом и может улучшать позитивные симптомы шизофрении, но оно может вызывать меньшее ингибирование моторной функции и каталепсию, чем классические антипсихотики. Его сбалансированные антагонистические эффекты в отношении серотонина и допамина центральной нервной системы могут сократить возможность проявления экстрапирамидальных побочных эффектов, и его терапевтическое действие может быть распространено на негативные симптомы и эмоциональные симптомы шизофрении.

Соединение [формулы (II)] представляет новое поколение психотропных препаратов относительно Рисперидона. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США санкционировало продажу орального состава длительного высвобождения с соединением [формулы (II)] (Инвега), разработанного фирмой JANSSEN Pharmaceuticals, Inc., в декабре 2006 года для лечения психических расстройств. Поскольку гидроксильная группа в соединении обуславливает повышение гидрофильности, скорость всасывания при оральном введении снижается и абсолютная биодоступность Инвега составляет всего 28%, что гораздо меньше таковой для Рисперидона (по меньшей мере 70%), так что суточная доза соединения значительно повышается, что, в свою очередь, ведет к возрастанию пресистемных побочных действий возможного неабсорбированного лекарственного средства. В международной патентной публикации WO99/25354 был описан сложный эфир соединения [формулы (II)] с длинноцепочечной алифатической кислотой, но он метаболизируется in vivo очень медленно с образованием соединения [формулы (II)] и не может быстро достигнуть надлежащего уровня терапевтического эффекта. Чтобы устранить вышеупомянутые недостатки, связанные с соединением [формулы (II)] и его сложными эфирами с алифатическими кислотами, была синтезирована серия производных соединений [формулы (II)] (соединений формулы (I)), использованных в качестве пролекарств соединения [формулы (II)] и вводимых в меньшем количестве благодаря быстрому метаболизму in vivo с образованием соединения [формулы (II)], тем самым достигая терапевтических эффектов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Цель настоящего изобретения состоит в разработке нового соединения, которое является пролекарством для лечения психических расстройств. Нижеприведенные соединения формулы (I), тем самым полученные авторами настоящего изобретения, имеют преимущество, состоящее в быстром метаболизме in vivo с образованием соединения [формулы (II)], тем самым обеспечивая повышенную биодоступность и сокращение пресистемных побочных эффектов, вызванных возможным неабсорбированным лекарственным препаратом, облегчая регулирование дозировки и терапевтических эффектов, сокращая побочные действия и риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), его оптическому изомеру или фармацевтически приемлемой соли, которое является пролекарством для лечения психических расстройств

в котором,

хиральный центр (*) может иметь конфигурацию R, или S, или RS (рацемическая смесь);

R представляет собой арил, имеющий 6-20 атомов углерода; или насыщенную алкоксигруппу, имеющую 1-20 атомов углерода, или ненасыщенную алкоксигруппу, имеющую 2-20 атомов углерода, или циклоалкоксильную группу, имеющую 4-20 атомов углерода, или арилалкоксильную группу, имеющую 6-20 атомов углерода; или аминогруппу следующей формулы, имеющую 1-20 атомов углерода:

в которой радикалы R2 и R3 независимо представляют собой водород, насыщенный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, или ненасыщенный алкил, имеющий 2-10 атомов углерода, или арил, имеющий 6-10 атомов углерода.

R представляет собой арил, имеющий 6-20 атомов углерода, предпочтительно, но не ограничиваясь таковым:

в котором радикалы R4 и R5 независимо представляют собой водород, насыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ненасыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, ОН, Cl, F, CN, карбоксильную и сложноэфирную группу; предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми, водород, метильную, этильную, метоксильную, этоксильную группу, фтор или карбоксил.

R представляет собой насыщенную алкоксигруппу, имеющую 1-20 атомов углерода, или ненасыщенную алкоксигруппу, имеющую 2-20 атомов углерода, или циклоалкоксильную группу, имеющую 4-20 атомов углерода, предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми, метоксильную, этоксильную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, трет-бутоксильную, пентоксильную, циклогексилоксильную группу; или арилалкоксильную группу, имеющую 6-20 атомов углерода, предпочтительно, но не ограничиваясь таковой:

в которой радикалы R6 и R7 независимо представляют собой водород, насыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ненасыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, ОН, Cl, F, CN, карбоксильную и сложноэфирную группу; предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми, водород, метильную, этильную, метоксильную, этоксильную группу, фтор или карбоксил.

R представляет собой аминогруппу следующей формулы, имеющую 1-20 атомов углерода:

в которой радикалы R2 и R3 независимо представляют собой водород, насыщенный алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, или ненасыщенный алкил, имеющий 2-10 атомов углерода, предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную группу; или арил, имеющий 6-10 атомов углерода, предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми:

в котором радикалы R4, R5 независимо представляют собой водород, насыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, ненасыщенную алкильную или алкоксильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода, ОН, Cl, F, CN, карбоксильную и сложноэфирную группу; предпочтительно, но не ограничиваясь таковыми, водород, метильную, этильную, метоксильную, этоксильную группу, фтор или карбоксил.

Согласно настоящему изобретению термин «оптический изомер» представляет R- или S-оптический изомер, или RS-рацемическую смесь соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли.

Согласно настоящему изобретению показательные соединения формулы (I) включают:

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-метилбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-метилбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метилбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-метоксибензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-метоксибензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метоксибензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-фторбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-фторбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-фторбензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-карбоксибензоат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-метилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-этилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-пропилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-изопропилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бутилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-изобутилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-трет-бутилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-метилбутилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-н-пентилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-пентилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-пентилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-изопентилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-неопентилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-гексилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-циклогексилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-фенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-метилфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-метилфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метилфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-метоксифенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-метоксифенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метоксифенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-2-фторфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-3-фторфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-фторфенилкарбонат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-диметилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-диэтилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-дипропилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-диизопропилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-дибутилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-диизобутилкарбамат,

3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-N,N-ди-трет-бутилкарбамат

и разнообразные соли и оптические изомеры таковых.

Согласно общеизвестным способам получения фармацевтических композиций соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, включая его оптические изомеры, и рацемические смеси, и фармацевтически приемлемые соли, может быть введено в состав лекарственных форм, пригодных для орального, инъекционного, трансдермального, интраназального, мукозального введения и путем ингаляции, и тому подобных. Лекарственные формы, пригодные для орального введения, могут быть либо в виде твердых таблеток, капсул, мягких капсул или драже, или растворов, суспензий, эмульсий или порошков и могут представлять собой традиционные лекарственные формы, лекарственные формы с замедленным высвобождением, лекарственные формы с доставкой в специфические ткани, лекарственные формы с быстрым высвобождением или лекарственные формы с оральным расщеплением. Инъекционное введение может быть внутривенной инъекцией, гиподермической инъекцией, внутримышечной инъекцией или интраперитонеальной инъекцией, и пригодные лекарственные формы для этого могут представлять собой либо растворы, суспензии или эмульсии, либо традиционные лекарственные формы или таковые длительного действия, такие как имплантаты, микросферы или гели. Лекарственные формы, пригодные для трансдермального введения, могут представлять собой чрескожные пластыри, гели или другие лекарственные формы для чрескожного введения. Лекарственные формы, пригодные для назального введения и путем ингаляции, могут иметь вид растворов, суспензий, эмульсий или порошков. Лекарственные формы, пригодные для мукозального введения, могут представлять собой растворы, суспензии, эмульсии, порошки или суппозитории.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) и совместимый и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Носитель может представлять собой любые инертные органические или неорганические субстанции, такие как вода, желатин, целлюлоза, крахмал, биоразложимые полимерные вспомогательные вещества, такие как сложные полиэфиры или поликарбонаты или сополимеры любых двух или трех компонентов таковых, прочие фармацевтически активные субстанции, а также общеупотребительные добавки, такие как стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, вкусоароматические добавки и буферные реагенты.

Соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению, включая его оптические изомеры, рацемические смеси и фармацевтически приемлемые соли, в качестве антагонистов нейротрансмиттеров, может быть использовано для лечения психических расстройств, таких как шизофрения, и его суточная доза может составлять 0,01-100 мг, которая может быть введена в виде разовой или многократных доз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает абсорбцию и метаболизм соединения [формулы (II)] и его пролекарственных соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7 и соединения 8 при испытании на гончих собаках (бигль):

А. Изменения концентрации активного метаболита, соединения формулы (II), для соединений 1, 2 и 3 (ig, внутрижелудочное введение) и соединения [формулы (II)] (iv, внутривенное введение) в крови;

В. Изменения концентрации активного метаболита, соединения формулы (II), для соединений 5, 6, 7 и 8 (ig) и соединения [формулы (II)] (iv) в крови;

С. Измерения концентраций прототипных соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7 и 8 для соединений 1, 2, 3, 5, 6, 7 и 8 (ig) в крови.

КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение иллюстрировано нижеследующими примерами, которые не предполагается толковать как ограничивающие область изобретения каким бы то ни было образом.

А. Синтез соединения [формулы (II)]

1. Получение 3-(2-хлорэтил)-2-метил-9-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она

В реакционную колбу поместили 1500 мл толуола, 120 г (0,65 моля) 2-амино-3-бензилоксипиридина, 114 мл (1,05 моля) 2-ацетил-γ-бутиролактона и по каплям добавили 300 мл (3,21 моля) хлорокиси фосфора. Реакцию проводили при температуре 90-93°С в течение 5 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток вылили в наколотый лед, значение рН довели до 9 добавлением 25%-ного раствора аммиака, трижды экстрагировали хлороформом (по 100 мл каждый раз), экстракт промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток в еще горячем состоянии растворили в 100 мл изопропанола и оставили стоять в течение ночи. Кристаллический осадок отфильтровали, промыли изопропанолом и высушили с образованием 65,0 г светло-розовых кристаллов (выход 31%). Температура плавления: 139,9-140,9°С.

2. Получение 3-(2-хлорэтил)-2-метил-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она

В трехгорлую колбу емкостью 250 мл при комнатной температуре поместили 4,0 г (0,0122 моля) 3-(2-хлорэтил)-2-метил-9-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, добавили 80 мл метанола и затем по каплям добавили концентрированную соляную кислоту (около 25 капель) при перемешивании для доведения значения рН до 3,0. После завершения растворения добавили 1,8 г влажного 5%-ного палладия на угле (Pd/C) (содержание воды: 56%) (весовое соотношение: 10/1), трижды продули установку газообразным аргоном для создания инертной атмосферы, трижды продули установку газообразным водородом для замещения инертной атмосферы, реакцию проводили при температуре 27°С в течение около 36 часов и для определения дебензилированного продукта использовали тонкослойную хроматографию (TLC) (в качестве элюента смесь «этиловый эфир:н-гексан:метанол:триэтиламин=2 мл:0,5 мл:6 капель:6 капель»). Реакцию прекратили после израсходования всех исходных материалов.

После фильтрования с отсасыванием получили светло-зеленую жидкость и перегнали при пониженном давлении для удаления растворителя и получения темно-зеленой вязкой жидкости. Добавили около 16 мл дистиллированной воды, стимулировали растворение с помощью ультразвуковой обработки, понизили температуру до 5°С с использованием бани с ледяной водой и довели значение рН до 10-11 добавлением 2-нормального водного раствора гидроксида натрия, чтобы осадить большое количество белого осадка, когда величина рН почти достигала своего конечного значения. Белый осадок отфильтровали при пониженном давлении. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Органические слои объединили и дважды промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (NaCl) (по 10 мл каждый раз), высушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя получили светло-желтые твердые вещества. Полученные твердые вещества объединили и высушили с образованием 2,14 г продукта (выход: 72,6%). Температура плавления: 100,8-102,7°С.

3. Получение 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]-этил}-2-метил-9-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она (соединение [формулы (II)])

В реакционную колбу поместили 100 мл метанола, 10,27 г (0,04 моля) гидрохлорида 6-фтор-3-пиперидин-4-ил-1,2-бензоизоксазола, 9,17 г (0,04 моля) 3-(2-хлорэтил)-2-метил-9-бензилокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, 10 мл диизопропиламина и реакцию проводили при температуре 60°С в течение 14 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, добавили воду и хлороформ (в достаточном количестве, q.s.), значение рН довели до 8 добавлением 10%-ного раствора NaOH, полученный хлороформный экстракт трижды промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении с образованием вязкого продукта, для растворения которого в этот момент добавили 100 мл изопропанола, и смесь оставили стоять на ночь. Кристаллический осадок отфильтровали с получением 9,0 г сырого продукта.

Очистка с использованием колоночной хроматографии: колоночную хроматографию на силикагеле с использованием смеси «хлороформ-метанол (100:2)» в качестве элюента проводили для получения очищенного продукта, соединения [формулы (II)], в количестве 5,6 г (выход: 32,8%), температура плавления: 174,7-178,3°С.

В. Синтез сложных эфиров соединения [формулы (II)] с ароматическими карбоновыми кислотами

Общие методы и способы

Схема реакции:

в которой фрагмент Х представляет собой арил, имеющий 6-20 атомов углерода, такой как фенил, толил, метоксифенил и т.д.

К 10 мл безводного пиридина добавили 0,43 г (1 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, по каплям добавили хлорангидрид ароматической кислоты (2 ммол) и реакцию проводят, пока пятна исходных веществ не исчезнут на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь вылили в воду, довели значение рН до 9 добавлением 10%-ного водного раствора NaOH и экстрагировали хлороформом три раза (по 15 мл каждый раз). Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении для получения продукта. Продукт растворили в 2 мл безводного этанола, и по каплям добавили 3 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле, и смесь оставили стоять в течение ночи. Твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом, высушили для получения гидрохлорида ароматического 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-карбоксилата.

Нижеследующие соединения были синтезированы и охарактеризованы соответственно вышеприведенной схеме реакции.

ПРИМЕР 1: Синтез сложных эфиров [формулы (III)] соединения [формулы (II)] с ароматическими карбоновыми кислотами

3-{2-[4-(6-Фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат приведен ниже в качестве примера.

К 10 мл безводного пиридина добавили 0,43 г (1 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, по каплям добавили 0,28 г (2 ммол) бензоилхлорида и реакцию проводили, пока пятна исходных веществ не исчезли на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь вылили в воду, довели значение рН до 9 добавлением 10%-ного водного раствора NaOH и экстрагировали хлороформом три раза (по 15 мл каждый раз). Экстракт промыли водой и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении для получения продукта. Продукт растворили в 2 мл безводного этанола, по каплям добавили 3 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле и смесь оставили стоять в течение ночи. Твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом, высушили для получения 0,33 г дигидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоата. Продукт преобразовали для получения 0,30 г 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоата. Температура плавления составляет 138,6-140,7°С.

Нижеследующие соединения были синтезированы и охарактеризованы соответственно этому способу.

Соединение 1. 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат

¹H-ЯМР(CDCl₃): 2,10-2,27 (8H, м,-CH₂-), 2,29 (3H, с,-CH₃), 2,58, 2,78, 3,18 (6H, т, т, т, >N-CH₂-), 3,91, 4,11 (2H, м, м, -CON-CH₂-), 3,10 (1H, м,-≥-CH-), 6,02 (1H, т, ≥-CH-О-), 7,02-8,06 (8H, м, Ar-H).

¹³CЯМР: 20,61, 22,90, 23,79, 27,69(2C), 33,66, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 79,57, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 126,83, 129,07(2C), 130,09(2C), 130,97, 133,02, 141,91, 143,75, 155,11, 157,00, 163,78, 165,58, 166,57.

Соединение 2. 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метилбензоат

Условия реакции были по существу такими же, за исключением того, что вместо бензоилхлорида использовали 4-метилбензоилхлорид для получения 0,36 г 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метилбензоата.

Температура плавления: 112,1-113,5°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,04-2,34(8H, м, -CH₂-), 2,40(6H, с, -CH₃), 2,56, 2,80, 2,91 (6H, т, т, т, >N-CH₂-), 3,22(1H,м, -≥-CH-), 3,91, 4,11 (2H,м,м, -CON-CH₂-), 5,96 (1H, т,≥-CH-О-), 6,98-7,99 (7H, м, Ar-H).

¹³C-ЯМР: 20,61, 21,40, 22,90, 23,79, 27,69(2C), 33,66, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 79,57, 99,70, 107,36, 114,35, 118,63, 125,84, 126,43, 127,21(2C), 129,23(2C), 141,90, 141,91, 143,75, 155,11, 157,00, 163,78, 165,58, 166,57.

Соединение 3. 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метоксибензоат

Условия реакции были по существу такими же, за исключением того, что вместо 4-метилбензоилхлорида использовали 4-метоксибензоилхлорид для получения 0,26 г 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-метоксибензоата, температура плавления 96,1-98,0°С.

¹H-ЯМР(CDCl₃): 2,08-2,22(6H,м,-CH₂-), 2,28(3H,c,-CH₃), 2,39(2H,т,-CH₂-), 2,65, 2,82, 3,27 (6H,т,т,т,>N-CH₂-), 3,14(1H, м, -≥-CH-), 3,83(3H,c,-OCH₃), 3,89, 4,10 (2H,м,м, -CON-CH₂-), 5,93(1H,т, ≥-CH-0-), 6,91-8,10 (7H,м,Ar-H ).

¹³C-ЯМР: 20,61, 22,90, 23,79, 27,69(2C), 33,66, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 55,25, 79,57, 99,70, 107,36, 114,24(2C), 114,35, 118,63, 121,80, 125,84, 130,82(2C), 141,91, 143,75, 155,11, 157,00, 162,50, 163,78, 165,58, 166,57.

Соединение 4. 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-4-фторбензоат

Условия реакции были по существу такими же, за исключением того, что вместо 4-метилбензоилхлорида использовали 4-фторбензоилхлорид.

¹HЯМР: δ 1,94-2,12(6H м-CH₂-), 2,19 (3H c CH₃), 2,20-2,30(4H т-NCH₂-), 2,48(2Н т-CH₂-), 2,54(2H т-CH₂N-), 2,58(1H м >CH-), 2,61-2,76(2H м-CH₂-), 3,43-3,55 (2Н т-CH₂N-), 5,85(1H т>CHOC(C=О)-), 6,61(1H м Ar-H), 7,17-8,03(6Н м Ar-H).

¹³C-ЯМР: 20,61, 22,90, 23,79, 27,69(2C), 33,66, 34,27, 42,65, 48,73(20, 50,74, 79,57, 99,70, 107,36, 114,31, 115,86(20, 118,63, 125,84, 126,36, 130,25(2C), 141,91, 143,75, 155,11, 157,00, 163,87, 164,88, 165,58, 166,57.

Температура плавления: 226,1-227,6°С (гидрохлорид).

ПРИМЕР 2: Синтез сложных эфиров (карбонатов) (формулы (IV)) соединения [формулы (II)] с угольной кислотой

А. Общие методы и способы

Схема реакции:

в которой фрагмент Y представляет собой насыщенный алкил, имеющий 1-20 атомов углерода, или ненасыщенный алкил, имеющий 2-20 атомов углерода, или циклоалкил, имеющий 4-20 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и разнообразные изомеры, циклогексил, и т.д.; или арил, имеющий 6-20 атомов углерода, такой как фенил, толил, метоксифенил и т.д.

Соединение 5. Гидрохлорид 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-этилкарбоната

К 30 мл безводного дихлорметана и 3 мл безводного пиридина добавили 2,0 г (4,69 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, затем по каплям добавили 1,0 г (9,38 ммол) этилхлорформиата и реакцию вели до исчезновения пятен исходных материалов на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь вылили в достаточное количество воды, довели значение рН до 9 добавлением 10%-ного водного раствора NaOH и трижды экстрагировали дихлорметаном (по 30 мл каждый раз). Экстракт промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в 5 мл безводного этанола и затем по каплям добавили 5 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле. После стояния в течение ночи твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили с образованием 1,60 г гидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-этилкарбоната, температура плавления: 229,0-229,5°С.

¹H-ЯМР(CDCl₃): 1,32(3H, т, -CH₃), 2,02-2,60(8H,м,-CH₂-), 2,39(3H,с,Ar-CH₃), 2,40-3,47(6H,м, >N-CH₂-), 3,22(1H,м,-≥-CH-), 3,91, 4,11(2H,м,м,-CON-CH₂-), 4,23(2H,м,-OCH₂-), 5,96(1H,т,≥-CH-О-), 7,01-7,22(3H,м,Ar-H ).

¹³CЯМР: 13,93, 20,61, 22,90, 24,02, 27,69(2C), 32,10, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 62,40, 81,82, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 120,82, 126,83, 148,20, 150,05, 155,11, 163,78, 165,08, 166,57.

Соединение 6. Дигидрохлорид 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-изобутилкарбоната

К 30 мл безводного дихлорметана и 3 мл безводного пиридина добавили 2,0 г (4,69 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, затем по каплям добавили 1,29 г (9,38 ммол) изобутилхлорформиата и реакцию вели до исчезновения пятен исходных материалов на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь вылили в достаточное количество воды, довели значение рН до 9 добавлением 10%-ного водного раствора NaOH и трижды экстрагировали дихлорметаном (по 30 мл каждый раз). Экстракты промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в 5 мл безводного этанола и затем по каплям добавили 5 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле. После стояния в течение ночи твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили с образованием 1,65 г дигидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-изобутилкарбоната, температура плавления: 242,1-243,5°С.

¹H-ЯМР (DМСO-д₆): 0,88(6H,д,-<), 1,92-2,40 (9H,м,-CH₂-, >CH-), 2,25(3H,с, Ar-CH₃), 2,99-3,12 (6H,м, >N-CH₂-), 3,50(1H,м, -≥-CH-), 3,70, 3,97 (6H,м,м, -CON-CH₂-, -OCH₂-, Ar-CH₂-), 5,55(1H,т, ≥-CH-О-), 6,56(1H, ушир., HCl), 7,31-8,18 (3H,м,Ar-H ), 11,02 (1H,ушир.,HCl).

¹³C ЯМР: 19,12(2C), 20,61, 22,90, 24,02, 27,83, 27,69(2C), 32,10, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 70,66, 81,82, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 120,82, 126,83, 148,20, 150,05, 155,11, 163,78, 165,08, 166,57.

Соединение 7. Дигидрохлорид 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-н-пентилкарбоната

К 30 мл безводного дихлорметана и 3 мл безводного пиридина добавили 2,0 г (4,69 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, затем по каплям добавили 1,42 г (9,38 ммол) пентилхлорформиата и реакцию вели до исчезновения пятен исходных материалов на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь вылили в достаточное количество воды, довели значение рН до 9 добавлением 10%-ного водного раствора NaOH и трижды экстрагировали дихлорметаном (по 30 мл каждый раз). Экстракты промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в 5 мл безводного этанола и затем по каплям добавили 5 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле. После стояния в течение ночи твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили с образованием 1,72 г дигидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-н-пентилкарбоната, температура плавления: 232,5-233,6°С.

¹H-ЯМР (DМCO-д₆): 0,86(3H,д,-CH₃), 1,30-1,61(8H, м, -CH₂-), 1,97-2,48 (8H,м,-CH₂-), 2,32(3H,c, Ar-CH₃), 2,99-3,71 (6H, м, >N-CH₂-), 3,71 (3H, м, -≥-CH-, Ar-CH₂-), 3,50, 3,90 (6H, м, м, -CON-CH₂-), 4,16 (2Н, м, -ОСН₂-),), 5,55 (1Н, т, ≥-СН-О-), 7,32-8,25 (3Н, м, Аr-Н), 8,46 (1Н, ушир., HCl), 22,26 (1Н, ушир., HCl).

¹СЯМР: 13,99, 20,61, 22,42, 22,90, 24,02, 27,69(2С), 28,23, 28,48, 32,10, 34,27, 42,65, 48,73(2С), 50,74, 64,64, 81,82, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 120,82, 126,83, 148,20, 150,05, 155,11, 163,78, 165,08, 166,57.

Соединение 8. Гидрохлорид 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-фенилкарбоната

К 10 мл безводного дихлорметана и 1 мл безводного пиридина добавили 2,0 г (4,69 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, затем по каплям добавили 1,48 г (9,38 ммол) фенилхлорформиата и реакцию вели до исчезновения пятен исходных материалов на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (по 15 мл каждый раз). Экстракты промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в 2 мл безводного этанола и затем по каплям добавили 3 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле. После стояния в течение ночи твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили с образованием 1,51 г гидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-фенилкарбоната. Температура плавления: 186,7-187,8°С.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,03-2,60(8H,м,-CH₂-), 2,43(3H,с,Ar-CH₃), 3,07, 3,11(6H,м, >N-CH₂-), 3,46(1H, м, -≥-CH-), 3,88, 3,98(2H, м,-CON-CH₂-), 5,65(1H, т, ≥-CH-O-), 6,78-7,40 (8H, м, Ar-H), 7,95 (1H, ушир., HCl).

¹³CЯМР: 20,61, 22,90, 24,02, 27,69(2C), 32,10, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 81,82, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 120,82, 121,48(2C), 125,60, 127,92, 130,09(2C), 142,58, 150,05, 150,35, 155,11, 163,78, 165,08, 166,57.

Температура плавления: 249,2-251,5°С.

Соединение 9. Гидрохлорид 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-пара-нитрофенилкарбоната

К 10 мл безводного дихлорметана и 1 мл безводного пиридина добавили 2,0 г (4,69 ммол) соединения [формулы (II)], растворили при перемешивании при комнатной температуре, затем по каплям добавили 1,91 г (9,38 ммол) пара-нитрофенилхлорформиата и реакцию проводили до исчезновения пятен исходных материалов на тонкослойной хроматограмме (TLC). Реакционную смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (по 15 мл каждый раз). Экстракты промыли водой, высушили над безводным сульфатом магния и упарили при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток растворили в 2 мл безводного этанола и затем по каплям добавили 3 мл насыщенного раствора хлороводорода (HCl) в безводном этаноле. После стояния в течение ночи твердый осадок отфильтровали, промыли этилацетатом и высушили с образованием 1,69 г гидрохлорида 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-пара-нитрофенилкарбоната.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,78-2,47 (8H, м, -CH₂-), 2,35 (3H, с, Ar-CH₃), 2,60, 2,95, 3,36 (6H, м, >N-CH₂-), 3,28 (1H, м, -≥-CH-), 3,83 (1H, с, HCl), 3,95, 4,03 (2H, м, -CON-CH₂-), 5,58 (1H, т, ≥-CH-0-), 6,93-8,10 (8H, м, Ar-H), 7,95 (1H, ушир., HCl).

¹³CЯМР: 20,61, 22,90, 24,02, 27,69(2C), 32,10, 34,27, 42,65, 48,73(2C), 50,74, 81,82, 99,70, 107,36, 114,31, 118,63, 120,82, 122,18(2C), 125,18(2C), 127,92, 145,38, 148,20, 150,05, 155,11, 155,47, 163,78, 165,08, 166,57.

ПРИМЕР 3: Испытания соединений, метаболизируемых с образованием активного компонента, 3-{2-[4-(6-фтор-1,2-бензоизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил}-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-она, (соединения [формулы (II)]), в клетках печени

40 мкг Соединения 1 Примера 1 (или Соединения 2, или Соединения 3, или Соединения 5,