Композиция для ухода за полостью рта, включающая в себя растворенное олово и фторид

Композиция для ухода за полостью рта, включающая в себя растворенное олово и фторид

Реферат

Данная заявка заявляет приоритеты перед европейскими патентными заявками №№08155126 и 09153802, содержание которых целиком включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области композиций для ухода за полостью рта, в частности, ополаскивателей для полости рта, и их применения для лечения и профилактики эрозивной деминерализации зубов в кислых средах, создаваемых пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок.

Существуют три главных источника кислот, которые могут вызывать деминерализацию зубов. Первым источником являются кислоты, вырабатываемые кариесогенными бактериями ротовой полости из остатков пищи. Указанные кислоты представляют собой карбоновые кислоты, образующиеся из углеводов остатков пищи, которые метаболизируются бактериями ротовой полости. Указанные кислоты являются достаточно слабыми, но воздействуют на зубы в течение продолжительных периодов времени. Вторым источником являются экзогенные пищевые кислоты, которые присутствуют в самих продуктах питания, в частности, во фруктах, фруктовых соках или искусственных безалкогольных напитках, или в салатных соусах. Третьим источником являются эндогенные кислоты, в частности, желудочный сок, содержащий хлористоводородную кислоту, которая может контактировать с зубами после рвоты, как, например, у пациентов, страдающих булимией или рефлюксной болезнью. Указанные последние два типа кислот являются достаточно сильными, но воздействуют на зубы лишь в течение непродолжительных периодов времени. Деминерализация зубов, вызываемая двумя последними типами кислот, называется «эрозивной деминерализацией зубов», и она не связана с кариесогенными бактериями ротовой полости. Поскольку в последнее время кислотосодержащие безалкогольные напитки приобретают растущую популярность у потребителей, проблема эрозивной деминерализации зубов стала более острой, и в настоящее время ею поражен значительный процент людей. Подобно этому, возрастает количество пациентов (в основном, женщин), страдающих булимией. Эрозивная деминерализация зубов, как полагают, в значительной степени является необратимой и остается незамеченной страдающим ею пациентом в течение достаточно длительного времени. Патологическое состояние, таким образом, зачастую диагностируется лишь на поздней стадии, когда его уже невозможно вылечить.

Предшествующий уровень техники

Уже длительное время известно, что фторидный ион, такой как в форме фторида натрия, фторида двухвалентного олова, гексафторфосфата натрия или фторида амина, представляет собой благоприятный агент для предотвращения деминерализации зубов. Указанные фториды обычно вводят в форме продуктов для ухода за полостью рта, таких как зубные пасты, зубные гели и ополаскиватели для полости рта. Ввиду токсичности фторида в высоких концентрациях, общую концентрацию фторида в продуктах для ухода за полостью рта поддерживают ниже обычного уровня в 1500 частей на миллион.

Настоящий заявитель во время регистрации приоритетной заявки по отношению к настоящей заявке продавал ополаскиватель для полости рта (meridol®), содержащий гидрофторид амина OLAFLUR в количестве, соответствующем 125 частям на миллион фторида, и фторид двухвалентного олова в количестве, также соответствующем 125 частям на миллион фторида.

Известно, что концентрированный водный раствор (10% мас.) фторида двухвалентного олова, когда он действует продолжительное время in vitro на зубную эмаль, образует на эмали нерастворимый осадок, который, как было установлено, представляет собой Sn₃F₃PO₄ (Archs. Oral Biol. 16, стр.241ff, 1971).

В докладе док. фил. Anne Schurmann «Effekte interschiedlich dosierter lokaler Fluoridapplikationen auf die erosive Demineralisation von humanem Dentin in situ” в университете Justus-Liebig в Гессене, Германия (2004 г.) три продукта для ухода за полостью рта, которые продает заявитель, изучались на предмет их эффективности против эрозивной деминерализации зубов под действием лимонной кислоты, а именно: а) зубная паста meridol®, содержащая OLAFLUR в количестве, соответствующем 350 частям на миллион фторида, и фторид двухвалентного олова в количестве, соответствующем 1050 частям на миллион фторида; b) упомянутый выше ополаскиватель для полости рта meridol® и с) гель elmex®, содержащий OLAFLUR в количестве, соответствующем 2500 частям на миллион фторида, и фторид натрия в количестве, соответствующем 10000 частям на миллион фторида, но не содержащий солей олова. Испытывали: зубную пасту а), двойную комбинацию а)+b) и тройную комбинацию а)+b)+с). Было установлено, что эффективность против эрозивной деминерализации зубов возрастала от а) к двойной комбинации а)+b) к тройной комбинации а)+b)+с), что было объяснено возрастающими количествами введенного фторида.

Патент США №5004597 описывает в примерах композиции для ухода за полостью рта, включающие в себя более 1000 частей на миллион ионов двухвалентного олова, фторид и приблизительно 10% мас. глицерина. Композиции указанной публикации не содержали фторида амина и не предназначались для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов.

Ни в одной из вышеупомянутых публикаций не изучалось поведение описанных растворов при длительном хранении.

В ЕР 0026539 А было установлено, что гидрофториды аминов при помещении их вместе с фторидом двухвалентного олова в композиции для ухода за полостью рта, такие как ополаскиватели для полости рта, стабилизируют ионы двухвалентного олова от окисления и осаждения. Некоторые из ее примеров описывают композиции для ухода за полостью рта, содержащие более 1000 частей на миллион иона двухвалентного олова. В данной публикации, однако, не изучалось действие композиций на эрозивную деминерализацию зубов.

В J. Dent. Res, 50/3, стр.531ff (1971), изучали эффективность 0,01 М растворов фторида двухвалентного олова (соответствовавших приблизительно 1180 частям на миллион иона двухвалентного олова) против эрозивной деминерализации зубов, вызванной буфером уксусная кислота/ацетат с рН 4,0, также после хранения до 21 дня, а также в присутствии комплексообразующих агентов глицерина или винной кислоты. Было установлено, что после 21 дня хранения раствор фторида двухвалентного олова, содержащий один из указанных двух комплексообразующих агентов, был менее активным для предотвращения эрозивной деминерализации зубов, чем раствор, содержащий только фторид двухвалентного олова.

В недавней публикации (Caries Res. 42, стр.2-7, 2008) изучали раствор хлорида двухвалентного олова (общее содержание олова 815 частей на миллион) и раствор фторида двухвалентного олова (общее содержание олова 809 частей на миллион) in vitro для лечения эрозивной деминерализации зубов, вызванной лимонной кислотой. После эрозии, вызванной лимонной кислотой, и последующего лечения фторидом двухвалентного олова образцы зубов оказались даже более минерализованными, чем до исследования (см. фигуру 1 указанного документа). Анализ на эрозию, однако, осуществляли с использованием рентгеновского исследования; уменьшение абсорбции, вызванное деминерализацией зубов, было компенсировано частично или даже компенсировано с избытком, интенсивной абсорбцией следов солей двухвалентного олова, отложившихся на зубах, что вызывало ошибку при оценке истинной эффективности реминерализации. Кроме того, поскольку указанное исследование осуществляли in vitro, в нем не учитывали влияние пленки из слюны, присутствующей in vivo на зубах, на эффективность испытуемых растворов.

Настоящая заявка стремится к разработке новых композиций для ухода за полостью рта с улучшенной эффективностью для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок, которые являются стабильными при длительном хранении.

Сущность изобретения

Цели изобретения достигнуты композицией для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, предпочтительно, от 30% до 80% мас., от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С_(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион, предпочтительно, по меньшей мере 1000 частей на миллион, от композиции; тем, что 60 моль% или более, предпочтительно 75 моль% или более, содержания растворенного олова [Sn] находится в формальном состоянии окисления +II; и тем, что композиция включает в себя органическую кислоту и катионы аммония формулы (I):

R-NH+Ra-[(CH2)u-NH+Rb]v-Rc

(I),

где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, а R_a, R_b и R_c независимо выбраны из водорода и -СН₂СН₂ОН. Предпочтительными вариантами осуществления композиции для ухода за полостью рта являются композиции, описанные в зависимых пунктах формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению содержат жидкую фазу. Под «жидкой» в контексте настоящей заявки подразумевается, что фаза, обозначенная как жидкая, должна иметь динамическую вязкость при комнатной температуре не более 1000 мПа. Жидкая фаза предпочтительно является, по меньшей мере частично, водной. Соответственно, жидкая фаза может предпочтительно включать в себя приблизительно от 30 до 90%, более предпочтительно, приблизительно от 30 до 80% мас., от жидкой фазы, воды. Возможным сорастворителем является этанол, в количествах обычно от 5 до 15% мас., от жидкой фазы.

Термин «растворенное олово» относится ко всем ионным или неионным видам олова в формальных состояниях окисления +II и/или +IV, растворенным в жидкой фазе. Примерами указанных растворенных видов олова являются гидратированные ионы двухвалентного олова, гидроксид двухвалентного олова, растворимые ионные или неионные комплексы ионов двухвалентного и/или четырехвалентного олова с растворенным сахарным спиртом С_(3-5) и/или анионным конъюгатным основанием растворенной органической кислоты в качестве лигандов, и ионные гидроксокомплексы ионов двухвалентного и/или четырехвалентного олова. Предпочтительно, 60 моль% или более, более предпочтительно, 75 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] представляет собой олово в формальном состоянии окисления +II.

Термин «сахарный спирт С_(3-5)» относится ко всем многоатомным спиртам с общим количеством атомов углерода n от 3 до 5 и молекулярной формулой C_nH_(2n+2)O_n. Предпочтительно, указанные сахарные спирты являются ациклическими и неразветвленными. Примерами сахарного спирта С_(3-5) являются глицерин, эритрит, треит, арабит, ксилит и рибит. Более предпочтительными являются ациклические неразветвленные сахарные спирты С_(3-5), такие как глицерин, эритрит и треит, и особенно предпочтительным является глицерин. Более предпочтительными пределами содержания растворенного сахарного спирта С_(3-5) являются пределы от 25 до 45% мас., от композиции для ухода за полостью рта. Сахарный спирт С_(3-5), предпочтительно, растворяют в жидкой фазе.

Органической кислотой, предпочтительно, является карбоновая кислота. Ее, предпочтительно, растворяют в жидкой фазе композиции. Термин «растворенный» здесь подразумевает, что кислота растворена в виде свободной кислоты или в виде фармацевтически приемлемой соли ее анионного конъюгатного основания (которое может быть любым) в жидкой фазе с физиологически приемлемой величиной рН. Предпочтительными подгруппами органических кислот являются съедобные ди- или трикарбоновые кислоты с 4-6 атомами углерода, включая атомы углерода карбоксила, такие как янтарная, винная, лимонная, яблочная, фумаровая и адипиновая кислоты; или съедобные α-гидрокси С_(2-6) карбоновые кислоты, такие как гликолевая, молочная, лимонная, винная или глюконовая кислоты. Если органическая кислота растворена в форме фармацевтически приемлемой соли, то противокатион может представлять собой катион металла, например, щелочного металла (такого как натрий или калий), щелочноземельного металла (такого как магний или кальций) или цинка. В качестве альтернативы, противокатион может представлять собой катион аммония формулы (I), выше.

Содержание органической кислоты, предпочтительно, находится в пределах от 0,01 до 10% мас., предпочтительно, от 0,05 до 3% мас., от композиции, в соответствии с чем верхний предел может быть задан растворимостью ее соли с конъюгатным основанием в жидкой фазе при физиологически приемлемой величине рН. Общее содержание органических кислот можно определить подкислением известной аликвоты композиции для ухода за полостью рта приблизительно до рН 0, экстрагированием свободных органических кислот органическим растворителем, таким как эфир, и анализом экстракта калиброванной ГХ с использованием силиловых эфиров кислот.

Более предпочтительно, содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе находится в пределах от 1000 до 3000 частей на миллион, еще более предпочтительно в пределах от 1300 до 2500 частей на миллион, еще более предпочтительно в пределах от 1700 до 2200 частей на миллион, и, наиболее предпочтительно, в пределах от 1900 до 2100 частей на миллион, от композиции. Общее содержание растворенного олова можно определить с использованием рентгеновского флуоресцентного анализа (см. пример 13). Содержание растворенного олова в формальном состоянии окисления +II можно определить потенциометрически (см. пример 14). Растворенное олово может быть, предпочтительно, получено из фармацевтически приемлемой соли двухвалентного олова, добавленной в композицию для ухода за полостью рта. Примерами являются хлорид двухвалентного олова, фторид двухвалентного олова, гидроксид двухвалентного олова, сульфат двухвалентного олова; предпочтительным является хлорид двухвалентного олова.

Комбинация видов растворенного олова, из которых некоторые являются достаточно кислотными, и фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, которая является достаточно основной, может создавать жидкую фазу композиции для ухода за полостью рта в таких пределах рН, которые являются физиологически приемлемыми для композиции для ухода за полостью рта, таких как, например, приблизительно от 3,0 до 7,0, предпочтительно, приблизительно от 4,0 до 5,0, более предпочтительно, приблизительно от 4,3 до 4,6. Если необходимо, рН композиции для ухода за полостью рта можно скорригировать до желательной величины добавлением кислоты (такой как хлористоводородная кислота) или основания (такого как гидроксид натрия).

Содержание фторида в композициях для ухода за полостью рта составляет от 200 до 2000 частей на миллион, от композиции, предпочтительно, от 500 до 1000 частей на миллион. Предпочтительно, фторид растворен в жидкой фазе композиции. Содержание фторида в композиции для ухода за полостью рта можно определить потенциометрически с использованием фторид-селективного электрода (см. пример 15). Фторид можно добавлять в композицию для ухода за полостью рта в форме любого источника фторидных ионов, обычно используемых в композициях для ухода за полостью рта, например, в форме фторида двухвалентного олова и/или фторида натрия и/или в форме упомянутого выше фторида амина.

В одном предпочтительном варианте осуществления композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению содержание фторидных ионов в частях на миллион от композиции, [F^-], находится в пределах 0,70[Sn]≥[F^-]≥0,40[Sn], более предпочтительно, 0,60[Sn]≥[F^-]≥0,40[Sn], где [Sn] имеет описанное выше значение. В другом предпочтительном варианте осуществления содержание фторидных ионов в частях на миллион от композиции, [F^-], находится в пределах 0,30[Sn]≥[F^-]≥0,20[Sn], при условии, что содержание растворенного олова, [Sn], как описано выше, тогда находится в пределах от 1900 до 2200 частей на миллион, или в пределах от 1000 до 1400 частей на миллион, предпочтительно, от 1050 до 1250 частей на миллион, от композиции. Во всех указанных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, 80 моль% или более или даже 90 моль% или более, содержания растворенного олова, [Sn], находится в формальном состоянии окисления +II. Во всех указанных предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, предпочтительно, представляет собой ополаскиватель для полости рта.

Катионы аммония формулы (I) получают из соответствующих аминов, которые содержат один или более основных атомов азота и которые превращаются в катионы аммония формулы (I) путем добавления некоторого количества кислоты, которая является приемлемой для композиции для ухода за полостью рта, такой как хлористоводородная, фтористоводородная, угольная, лимонная, молочная или глюконовая кислоты, предпочтительно, хлористоводородная или фтористоводородная кислоты, и, наиболее предпочтительно, фтористоводородная кислота, при использовании которой кислотно-аддитивные соли известны как «гидрофториды аминов» или фториды аминов». Содержание катионов аммония, предпочтительно, находится в пределах от 1500 частей на миллион до 10000 частей на миллион, от композиции. Предпочтительно, катионы аммония формулы (I) растворены в жидкой фазе композиции. Определение содержания катионов аммония формулы (I) можно осуществлять по их соответствующим свободным основаниям аминов, с использованием калиброванной ВЭЖХ с обращенной фазой (см. примеры 16 и 17).

В катионах аммония формулы (I) остаток R может иметь длину цепи с четным или нечетным количеством атомов углерода. Предпочтительно, атом углерода R, который связан с атомом азота формулы (I), образует метиленовую группу. Остатки R, имеющие длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются предпочтительными в том, что касается физиологической приемлемости. Остатки могут быть насыщенными или моно-, ди- или полиненасыщенными, предпочтительно, мононенасыщенными. Примерами насыщенных углеводородных остатков, имеющих длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются децил, додецил (лаурил), тетрадецил (миристил), гексадецил (цетил, пальмитил), октадецил (стеарил) и эйкозанил. Примерами ненасыщенных остатков, имеющих длину цепи с четным количеством атомов углерода, являются 9-цис-октадецен-1-ил (олеил), 9-транс-октадецен-1-ил (элаидил), цис,цис-9,12-октадекадиен-1-ил (линолил), цис,цис,цис-9,12,15-октадекатриен-1-ил (линоленил) или 9-цис-эйкозаен-1-ил (гадолил). Предпочтительными являются С_(16-20)алкил с четным количеством атомов углерода или С_(16-20)алкенил с четным количеством атомов углерода. Более предпочтительными являются такие катионы формулы (I), в которых R представляет собой С₁₈алкил или С₁₈алкенил, а наиболее предпочтительными - в которых R представляет собой 9-цис-октадецен-1-ил (олеил).

Кислотно-аддитивные соли, упоминавшиеся выше, которые содержат катионы аммония формулы (I), можно получить во всех случаях взаимодействием соответствующего свободного основания амина R-NR_a-[(CH₂)_u-NR_b]_v-R_c, в котором все символы имеют те же значения, что в пункте 1, с подходящей кислотой в одном эквиваленте, или немногим более чем в одном эквиваленте (например, 1,05 эквивалента) гидроксония на основный атом азота, присутствующий в свободном основании амина. Если свободное основание амина является чистым соединением, количество основных атомов азота становится очевидным из структурной формулы. Однако, если основание амина является смесью соединений, то количество основных атомов азота можно определить титрованием образца указанной смеси хлорной кислотой в ледяной уксусной кислоте с использованием стеклянного электрода.

Получение самих свободных оснований аминов описано в разделах i)-iii).

i) В случае, когда v равно 0, а R_a, R_c представляют собой водород, основание амина представляет собой просто жирный амин R-NH₂, где R имеет значение, представленное в п.1.

ii) В случае, когда v равно 0, а по меньшей мере один из R_a и R_c представляет собой -СН₂СН₂ОН, амин можно получить гидроксиэтилированием жирного амина R-NH₂, где R определен в п.1, одним эквивалентом оксида этилена, что дает амины с R_a в виде Н и R_c в виде -СН₂СН₂ОН; или двумя эквивалентами оксида этилена, что дает амины с R_a, R_c в виде -СН₂СН₂ОН.

iii) В случае, когда v равно 1, а u равно 2 или 3, их можно получить ацилированием этилендиамина или пропилендиамина, соответственно, ацилхлоридом R'-COCl, что дает, во-первых, амиды R'-CO-NR_a-[(CH₂)_u-NR_b]_v-R_c, где R_a, R_b и R_c представляют собой водород. Взаимодействие неацилированного атома азота указанных соединений с одним эквивалентом оксида этилена дает соответствующие амиды, в которых R_a, R_b представляют собой водород, а R_c представляет собой -СН₂СН₂ОН; или с двумя эквивалентами оксида этилена, что дает соответствующие амиды, в которых R_a представляет собой водород, а R_b, R_c представляют собой -СН₂СН₂ОН. Для дальнейшего введения R_a в виде -СН₂СН₂ОН любой из указанных амидов может взаимодействовать по азоту амида (азоту, имеющему соединенный с ним R_a) с бромэтанолом в присутствии сильного основания, такого как t-BuOK, необязательно, с предварительной защитой гидроксильных групп дигидропираном. Любой из полученных таким способом амидов затем можно восстановить до соответствующего амина гидридом лития-алюминия, необязательно, с предварительной защитой любых присутствующих гидроксилов дигидропираном, с получением аминов R'-CH₂-NR_a-[(CH₂)_u-NR_b]_v-R_c, где R'-CH₂ теперь соответствует R по п.1. Если после стадии ацилирования указанная последовательность реакции инвертирована (т.е. сначала алкилирование по азоту амида 1-бромэтанолом/t-BuOK, затем взаимодействие с одним эквивалентом оксида этилена), а затем осуществляется восстановление гидридом лития-алюминия, то доступными являются основания аминов с R_a, R_b в виде -СН₂СН₂ОН и R_c в виде водорода.

Как уже было указано, катионы аммония формулы (I), наиболее предпочтительно, добавляют в композицию для ухода за полостью рта в виде гидрофторидов аминов. Гидрофторид амина, в котором R представляет собой 9-октадецен-1-ил (олеил), v равно 0, а R_a, R_c представляют собой водород, известен под международным незарегистрированным наименованием DECTAFLUR. Гидрофториды аминов, в которых v равно 0, R_a и R_c представляют собой -СН₂СН₂ОН, а R представляет собой октадецил или 9-октадецен-1-ил, известны из примеров WO 98/22427 А. Последнее из указанных двух соединений известно под международным незарегистрированным наименованием XIDECAFLUR. Фторид амина, в котором v равно 1, u равно 3, а R_a, R_b и R_c представляют собой -СН₂СН₂ОН, известен под международным незарегистрированным наименованием OLAFLUR. OLAFLUR, DECTAFLUR и XIDECAFLUR представляют собой особенно предпочтительные гидрофториды аминов, а наиболее предпочтительным является OLAFLUR.

Композиция для ухода за полостью рта может также включать в себя хлоридные ионы, предпочтительно, растворенные в жидкой фазе. Предпочтительные пределы содержания хлорида [Cl^-] в частях на миллион, от композиции, составляют 0,65[Sn]≥[Cl]≥0,55[Sn], предпочтительно, 0,62[Sn]≥[Cl]≥0,56[Sn], и, наиболее предпочтительно, 0,60[Sn]. Содержание хлорида можно определить потенциометрическим титрованием (см. пример 18). Хлорид можно добавлять, например, в виде хлорида натрия, хлорида кальция или хлорида двухвалентного олова; последний является предпочтительным.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, предпочтительно, не содержат меди, что означает, что они включают в себя, предпочтительно, менее 0,05% мас., более предпочтительно, менее 0,001% мас., от композиции, меди.

Понятно, что композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению является электрически нейтральной, т.е. сумма отрицательных зарядов, привнесенных всеми присутствующими анионами, равняется сумме зарядов всех присутствующих катионов.

Композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может представлять собой любую указанную форму, например, зубную пасту, зубной гель, ополаскиватель для полости рта и т.п.

Композиции по настоящему изобретению, когда они представляют собой ополаскиватели для полости рта, представляют собой прозрачные растворы, предпочтительно, практически полностью лишенные суспендированных или осажденных твердых веществ или мутности.

Композиции по настоящему изобретению, в частности, в форме ополаскивателей для полости рта, являются эффективными для лечения или профилактики, особенно, для профилактики, эрозивной деминерализации зубов, вызванной пищевыми кислотами (т.е., кислотами, содержащимися в пище) или эндогенными кислотами, такими как желудочный сок. «Пищевыми кислотами» в контексте настоящей заявки считаются, в частности, фосфорная, уксусная, пропионовая, бензойная, угольная, лимонная, яблочная, щавелевая, молочная, пировиноградная, янтарная, винная, дубильная, кофедубильная, аскорбиновая, глюконовая, глюкуроновая и глюкаровая кислоты, пектин, гидратированный диоксид серы и аминокислоты, также любые их соли, все еще содержащие по меньшей мере один атом водорода, который может диссоциировать по меньшей мере до 50 моль% в водном растворе при величине рН, обычной для слюны человека (т.е., при рН приблизительно от 5,6 до 8,4). Особенно, под пищевыми кислотами понимают такие кислоты, которые имеют первую величину pKa 3,0 или менее (такие как фосфорная и лимонная кислоты, гидратированный диоксид серы и аспарагиновая кислота), и/или которые могут действовать как хелатообразующие лиганды для ионов кальция (такие как молочная, винная, лимонная, яблочная кислоты и аминокислоты), и/или которые образуют плохо растворимые соли кальция (такие как щавелевая, угольная и фосфорная кислоты). Под «плохо растворимыми солями кальция» в настоящей заявке понимают соли кальция с растворимостью менее 0,1 г/100 мл воды при рН 5,7, комнатной температуре и атмосферном давлении, и парциальном давлении диоксида углерода 35 Па.

Другими необязательными компонентами во всех типах композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут быть, например:

- отдушки и охлаждающие ароматизаторы, такие как кумарин, ванилин, эфирные масла (такие как масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло, ментол, анетол или цитрусовое масло) или другие эссенции (такие как яблочная, эвкалиптовая или мятная эссенции). Указанные ароматизаторы могут присутствовать в количестве от 0% до 0,5%, предпочтительно, от 0,03% до 0,3% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- подсластители, в частности, искусственные подсластители, такие как сахарин, ацесульфам, неотам, цикламат или сукралоза; натуральные высокоинтенсивные подсластители, такие как тауматин, стевиозид или глицирризин; или сахарные спирты, отличающиеся от сахарного спирта С_(3-5), такие как сорбит, ксилит, мальтит или маннит. Они могут присутствовать в количестве от 0% до 0,2%, предпочтительно, от 0,005% до 0,1% мас., от композиции;

- антибактериальные агенты и/или консерванты, такие как хлоргексидин, триклозан, четвертичные аммониевые соединения (такие как хлорид бензалкония) или парабены (такие как метил- или пропилпарабен). Количество антимикробного агента в композиции для ухода за полостью рта обычно составляет от 0 до приблизительно 0,5%, предпочтительно, от 0,05 до 0,1% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- эмульгаторы или солюбилизаторы, главным образом, в связи с упомянутыми выше отдушками и/или антибактериальными агентами, которые часто имеют малую растворимость в водных средах. Примерами указанных эмульгаторов являются нейтральные поверхностно-активные агенты (такие как полиоксиэтилированное гидрированное касторовое масло или жирные кислоты из сахаров), анионогенные поверхностно-активные агенты (такие как лаурилсульфат натрия), катионогенные поверхностно-активные агенты (такие как катионы аммония формулы (I)) или цвиттерионные поверхностно-активные агенты. Указанные поверхностно-активные агенты или солюбилизаторы могут присутствовать в количестве обычно от 0% до 2%, предпочтительно, от 0,2% до 1,5% мас., от композиции для ухода за полостью рта;

- тиксотропные агенты, такие как растворимые сорта гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза или муцины, в количестве, эффективном для придания композиции для ухода за полостью рта тиксотропных свойств;

- стабилизаторы, такие как поливинилпирролидон.

Другими необязательными компонентами композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, которые имеют твердую фазу, таких как, в частности, зубные пасты или зубные гели, являются абразивы, такие как неорганические абразивы (например, диоксид кремния, оксид алюминия, карбонат кальция, фосфат кальция, пирофосфат кальция или пирофосфат двухвалентного олова) или органические абразивы (такие как полиэтилен, поливинилхлорид, полистирол, поликарбонат, сополимеры (мет)акрилатов и других олефиновых мономеров, полиамиды, мочевино-формальдегидные смолы, меламин-формальдегидные смолы, фенол-формальдегидные смолы, отвержденные распыленные эпоксидные смолы или полиэфиры).

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики эрозивной деминерализации зубов у субъекта, который нуждается в указанном лечении или профилактике. Для указанного применения предпочтительно, чтобы композиция для ухода за полостью рта представляла собой ополаскиватель для полости рта. Ополаскиватель для полости рта, предпочтительно, предоставляется субъекту, который в этом нуждается, в форме упаковки, содержащей сам ополаскиватель для полости рта и листовку-вкладыш с инструкциями по применению ополаскивателя для полости рта, обычно один раз в день, в количестве обычно от 5 до 30 мл, предпочтительно, приблизительно от 10 до 20 мл, в зависимости от содержания в нем главных четырех ионов, с инструкциями субъекту полоскать полость рта в течение определенного периода времени, который обычно составляет приблизительно от 10 секунд до 1 минуты, предпочтительно, приблизительно 30 секунд, также в зависимости от состава ополаскивателя для полости рта, что обеспечивает контакт зубов субъекта с ополаскивателем для полости рта. После полоскания ополаскиватель для полости рта следует сплюнуть, не глотая, и, предпочтительно, после этого не полоскать полость рта водой. Указанный режим применения является сходным с режимом применения ранее существовавших ополаскивателей для полости рта.

Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются эффективными против эрозивной деминерализации зубов, несмотря на тот факт, что они, предпочтительно, содержат фторид в количестве, относительно содержания олова, которое не является ни таким как в самом фториде двухвалентного олова, ни таким, как в Sn₃F₃PO₄ (см. введение), как, например, 0,60[Sn]≥[F^-]≥0,40[Sn]. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению являются стабильными и, таким образом, остаются прозрачными и не образуют осадка в течение длительного хранения. Композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению не окрашивают зубы, не раздражают десны, несмотря на тот факт, что они содержат значительно большие количества олова, чем известный ополаскиватель для полости рта meridol®, который продается самим заявителем.

Изобретение далее будет дополнительно объяснено с использованием следующих неограничивающих примеров.

Примеры 1-12: Композиции ополаскивателей для полости рта

В следующих примерах «AmF» или «AmF 297» обозначают гидрофторид амина OLAFLUR. Количества всех ингредиентов, перечисленных в таблице, выражены в массовых процентах от всего ополаскивателя для полости рта.

Пример №	1	2	3	4	5	6
Добавленные активные агенты	750 ч./млн F- из AmF, 750 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2800 ч./млн	500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	250 ч./млн F- из AmF, 750 ч./млн F- из NaF, [Sn] 1400 ч./млн	500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	250 ч./млн F- из AmF, 1000 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	150 ч./млн F- из AmF, 850 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн
Раствор AmF	5,357	3,571	1,786	3,571	1,786	1,072
Дигидрат SnCl2	0,534	0,408	0,272	0,407	0,407	0,407
NaF	0,166	0,1105	0,166	0,1106	0,2211	0,188
Лактат цинка		0,75	0,75		1	0,75
HCl 20%			0,066	0,44	0,06	0,07
КОН 20%	0,1
Бетаин Tego F50		1	1	0,8	0,8	1,4
Cremophor RH 410				1	0,5	0,2
Отдушка				0,44	0,22	0,14
Сахарин натрия				0,06		0,05
Ацесульфам К					0,1
Глицерин	30	35	30	30,5	26	39
Деионизированная вода	63,843	59,1605	65,96	61,6714	68,9059	55,967
Лактат натрия						0,75
Цитрат натрия				1
D-глюконат натрия

Пример №	7	8	9	10	11	12
Добавленные активные агенты	150 ч./млн F- из AmF, 850 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	500 ч./млн F- из AmF, 500 ч./млн F- из NaF, [Sn] 1900 ч./млн	150 ч./млн F- из AmF, 350 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	125 ч./млн F- из AmF, 375 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	150 ч./млн F- из AmF, 350 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн	125 ч./млн F- из AmF, 375 ч./млн F- из NaF, [Sn] 2100 ч./млн
Раствор AmF	1,072	3,571	1,072	0,893	1,072	0,893
Дигидрат SnCl2	0,403	0,364	0,407	0,403	0,405	0,405
NaF	0,188	0,1105	0,0774	0,083	0,0774	0,083
Лактат цинка	0,75	0,75		0,5		0,5
HCl 20%	0,07	0,05		0,03		0,03
КОН 20%			0,15		0,21
Бетаин Tego F50	1,4	1	1	0,4	0,4	0,5
Cremophor RH 410	0,2	0,3	0,25	0,2	0,2	0,45
Отдушка	0,13	0,27	0,14	0,12	0,2	0,18
Сахарин натрия	0,055	0,1	0,05	0,035	0,12	0,0175
Ацесульфам К
Глицерин	39	26	41	32	28	28
Деионизированная вода	55,987	67,4005	54,8536	63,676	68,315	67,2915
Лактат натрия	0,75			1,5		1,5
Цитрат натрия
D-глюконат натрия			1	0,15	1	0,15

Пример 13: Определение общего содержания растворенного олова [Sn] в композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению с помощью рентгеновского флуоресцентного анализа

В качестве рентгенофлуоресцентного спектрометра (XRF) использовали Thermo Noran QuanX. Изучали два раствора:

Раствор 1: 5 г композиции для ухода за полостью рта помещали непосредственно в емкость для XRF. Емкость для XRF затем закрывали полиэтиленовой фольгой с помощью подходящего запечатывающего кольца, а затем вставляли в автоматический пробоотборник инструмента.

Раствор 2 соответствовал раствору 1, но с известным количеством дополнительно добавленной соли двухвалентного олова [ΔSn] в пределах от 80% до 120% ожидаемой величины [Sn] в образце раствора в частях на миллион.

Растворы 1 и 2 облучали в течение 600 секунд рентгеновскими лучами с возбуждением 50 кВ, с использованием медного фильтра, Kα-линия на 25,193 кэВ. Интегрированную площадь под пиком интенсивно