Биоразрушаемый пластырь

Биоразрушаемый пластырь

Реферат

Данное изобретение относится к биоразрушаемому пластырю, содержащему фармацевтически активное вещество. Композиция создана так, чтобы прилипать к поверхностям тела млекопитающих и, в частности, к поверхности кожи и/или слизистых оболочек млекопитающих, и делает возможной местную доставку фармацевтически активного средства в конкретное назначенное место.

Биоадгезивные носители известны специалистам в данной области и включают гели, пасты, таблетки и пленки. Обычно мукоадгезивные средства представлены в форме пленки или пластыря, которые предназначены для наклеивания при нанесении на слизистую оболочку.

Недавно были разработаны биоразрушаемые устройства, имеющие биоадгезивный слой и небиоадгезивный слой. Например, в US 5800832 описано водорастворимое, биоразрушаемое фармацевтическое устройство для доставки для нанесения на поверхности слизистых оболочек. Устройство состоит из адгезивного слоя и не адгезивного защитного слоя. Однако устройство для доставки по US 5800832 имеет тот недостаток, что фармацевтически активное вещество может быть несовместимым с ингредиентами слоев, что может привести к осаждению активного вещества. В таком случае активное вещество не может быть равномерно распределено в слоях данной композиции. Такие несовместимости могут помешать включать все группы активных веществ в мукоадгезивные устройства.

В US 2003/0194420 А1 описано биоразрушаемое, водорастворимое устройство носителя, содержащее небиоадгезивный защитный слой, биоадгезивный слой и композицию, содержащую активный ингредиент, причем данная композиция нанесена на поверхность или небиоадгезивного защитного слоя слоя, или биоадгезивного слоя после образования биоразрушаемого, водорастворимого устройства носителя. В отличие от US 5800832 в US 2003/0194420 А1 описан способ получения мукоадгезивного устройства, который основан на нанесении активного вещества на поверхность данного устройства. Одним из недостатков US 2003/0194420 А1 является то, что активное вещество не будет равномерно распределено в содержащем активное вещество слое устройства, и в результате не будет возможности регулируемого высвобождения.

Есть необходимость решать, по меньшей мере, некоторые проблемы фармацевтических устройств для доставки, известных из предшествующего уровня техники. В частности, существует потребность в разработке биоразрушаемого пластыря, который может доставлять широкий ряд лекарственных средств, включая те, которые плохо растворимы в воде.

Соответственно, представлен биоразрушаемый пластырь, содержащий, по меньшей мере, один биоадгезивный слой и, по меньшей мере, один небиоадгезивный слой, причем биоадгезивный слой содержит, по меньшей мере, одну полиафроновую дисперсию и, по меньшей мере, один биоадгезивный полимер, и причем полиафроновая дисперсия содержит, по меньшей мере, одно фармакологически активное вещество.

В соответствии с другим аспектом данного изобретения представлено использование пластыря для лечения расстройств, инфекций или заболеваний. В частности, в соответствии с другим аспектом данного изобретения предоставлено использование пластыря для лечения депрессии, диабета, пристрастия к лекарствам, эпилепсии, грибковых инфекций, подагры, гипертензии, малярии, мигреней, болезни Паркинсона, рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, экземы, локальной и системной боли, повышенных уровней холестерина, воспаления, бессонницы, протозойных инфекций, гельминтозов, вызванных ленточными червями, аритмии, тромбоза, стенокардии, аллергических реакций, нарушений функции щитовидной железы, псориаза, отечности или желудочно-кишечной инфекции.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения представлено использование описанного пластыря для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии, диабета, наркомании, эпилепсии, грибковой инфекции, подагры, гипертензии, малярии, мигреней, болезни Паркинсона, рака, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, экземы, локальной или системной боли, повышенного уровня холестерина, воспаления, бессонницы, протозойных инфекций, гельминтозов, вызванных ленточными червями, аритмии, тромбоза, стенокардии, аллергических реакций, нарушения баланса щитовидной железы, псориаза, отечности или желудочно-кишечной инфекции.

В соответствии с еще одним аспектом представлен способ изготовления пластыря, включающий формирование полиафронной дисперсии, включающей фармацевтически активное средство; смешивание указанной полиафронной дисперсии и биоадгезивного полимера с образованием биоадгезивного слоя и получения на указанном биоадгезивном слое небиоадгезивного слоя.

В соответствии с еще одним аспектом представлен способ изготовления пластыря, включающий формирование небиоадгезивного слоя; и получение на указанном небиоадгезивном слое биоадгезивного слоя, причем биоадгезивный слой содержит полиафроновую дисперсию, содержащую фармакологически активное вещество и биоадгезивный полимер.

Под полиафроновой дисперсией в соответствии с описанием понимается особый вид дисперсии гидрофильная жидкость-в-гидрофобной жидкости или гидрофобная жидкость-в-гидрофильной жидкости, состоящей из (а) гидрофильной жидкой несмешиваемой фазы, (b) второй гидрофобной фазы, которая не смешивается или по существу не смешивается с первой фазой и (с) одного или более поверхностно-активных веществ (ПАВ), причем диспергированная или дисперсная фаза находится в форме мелких (например, от микронного до субмикронного диаметра, но обычно, по меньшей мере, диаметром 1 микрон) капелек, и в целом обладающей следующими характеристиками, которые отличают полиафроновые дисперсии от обычных эмульсий и других типов дисперсий:

1. Они способны существовать в стабильной форме, причем объемная фракция диспергированной фазы (ϕ_ip) составляет более 0,7 и может быть 0,97 (ϕ_ip представляет собой объемное отношение дисперсной к непрерывной фазе, выраженной как часть).

2. Микроскопическая картина полиафроновых дисперсий, где ϕ_ip более 0,7, такова, что состоит из агрегата отдельных капелек, тесно сжатых друг с другом в полигедральные формы, напоминающие вид насыщенной газом пены. В этой форме дисперсия имеет гелеподобные свойства и называется гелеобразной полиафроновой дисперсией (GPD).

3. Стабильные полиафроновые дисперсии могут быть сформированы при концентрации ПАВ менее 3%, а более типично, менее 2% по весу от композиции в целом.

4. Гелеобразные полиафроновые дисперсии (которые описаны в п. 2, выше) могут быть разбавлены до любой степени путем добавления большего количества непрерывной фазы без добавления дополнительного количества ПАВ, когда свойства гелеподобия исчезают. Когда ϕ_ip снижен до ниже 0,7, отдельные капельки внутренней фазы становятся разделенными, так что принимают форму сферических капелек, которые остаются стабильными и неизменными, но которые, тем не менее, могут соединяться вместе в рыхлые ассоциации и всплывают вверх или тонут на дно разбавленной дисперсии (в зависимости от относительной плотности двух фаз). В этой разбавленной форме каждая капелька называется коллоидным жидким афроном (CLA). Простое встряхивание разбавленной дисперсии сразу же вызывает образование стабильной дисперсии коллоидных жидких афронов.

Каждая из представленных выше характеристик и их сочетание четко дифференцирует полиафроновые дисперсии данного изобретения от обычных эмульсий и дисперсий других типов, которые не обладают всеми этими характеристиками. Полиафроновые дисперсии описаны в следующих литературных источниках Sebba: “Biliquid Foams”, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474 и “The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in Water Film”, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396, Hicks “Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams”, PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley “The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films”, PhD Thesis, The University of Leeds, 2006 и Lye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136. Афроны описаны также в US-A-4486333 и WO 97/32559.

Полиафроновые дисперсии иногда называются «двухжидкостными пенами», «эмульсии с высоким содержанием внутренней фазы (HIPEs)», «эмульсии с высоким соотношением внутренней фазы (HIPREs)» и «гелеобразные эмульсии». Все описания, которые относятся к дисперсиям, имеющим характеристики, описанные выше, являются полиафроновыми дисперсиями, которые используют в данном изобретении.

Каждый аспект, который описан, может сочетаться с любым(и) другим(и) аспектом или аспектами, если четко не указано иное. В частности, любая характеристика, указанная как являющаяся предпочтительной или преимущественной, может сочетаться с любой(ыми) другой(ими) характеристикой или характеристиками, указанными, как являющиеся предпочтительными или преимущественными.

Биоразрушаемый пластырь данного изобретения можно использовать при локализованном лечении тканей тела, заболеваний или ран. Он может применяться на коже, чтобы обеспечить возможность трансдермальной доставки активного вещества.

Пластырь может быть особенно полезен при нанесении на влажные поверхности тела млекопитающих, к которым поступают жидкости организма, такие как рот или другие виды слизистых поверхностей. Слизистые поверхности включают, но не ограничиваются этим, поверхности роговицы, конъюктивы, носа, щек, подъязычные, легких, желудка, кишечника, матки, мочевого пузыря, прямой кишки и влагалища.

При нанесении и прикреплении пластыря данного изобретения на поверхность, а предпочтительно, на слизистую поверхность, фармацевтически активное вещество доставляется к намеченному месту, в окружающие ткани и другие жидкости тела. Данное устройство предпочтительно обеспечивает соответствующее время присутствия в месте применения для эффективной доставки лекарственного вещества.

Неожиданно обнаружено, что могут быть приняты меры в отношении, по меньшей мере, некоторых из проблем совместимости (и равномерном распределении), регистрируемых по предшествующему уровню техники, между конкретными полимерами и фармацевтически активными веществами. В частности, меры в отношении этих проблем могут быть приняты путем формирования биоадгезивного слоя, содержащего биоадгезивный полимер и полиафроновую дисперсию, причем полиафроновая дисперсия содержит, по меньшей мере, одно фармацевтически активное вещество. Полимер, включающий полиафроновую дисперсию, может быть сформирован в одну гомогенную массу, способную формоваться в желаемую форму. Такие биоадгезивные слои обеспечивают регулируемое высвобождение фармацевтически активного(ых) веществ(а) в течение определенного периода времени, когда полимер растворяется и/или разрушается. Так как полиафроновая дисперсия может распределяться по всей площади, а предпочтительно, равномерно распределяется по биоадгезивному слою, могут быть достигнуты по существу постоянные характеристики высвобождения фармацевтически активного вещества. Кроме того, фармацевтически активное вещество может быть равномерно распределено по биоадгезивному слою в сольватированной форме. Это является особенно благоприятным для растворимых в масле активных веществ, в случае которых активное вещество может быть растворено в масляной фазе полиафроновой дисперсии.

Одним из преимуществ биоразрушаемого пластыря данного изобретения является то, что когда пластырь находится, например, в защечной полости, наличие небиоадгезивного слоя помогает непосредственному высвобождению фармацевтически активного вещества через слизистую оболочку. Это снижает неэффективную потерю активного вещества во рту и поэтому улучшает эффективность доставки лекарственного средства. Кроме того, так как фармацевтически активное вещество может присутствовать в сольватированной форме в полиафроновой дисперсии, достигается хорошее проникновение в слизистую оболочку или кожу и другие поверхности тела. Таким образом, биоразрушаемый пластырь данного изобретения дает возможность доставки фармацевтически активного вещества при высокой концентрации в конкретной локализации в соответствующей форме, чтобы сделать возможным достаточное всасывание у человека и животных. Кроме того, так как фармацевтически активное вещество может быть растворено в подходящем растворителе, можно получить пластырь, содержащий фармацевтически активное вещество в соответствующей концентрации (для конкретного использования, для которого предназначен пластырь) для повышенной доставки, например, в слизистую оболочку.

Дополнительное преимущество данного изобретения обеспечивается свойствами полиафроновых дисперсий. В данном изобретении полиафроновая дисперсия содержится в биоразрушаемом пластыре. Когда биоразрушаемый пластырь растворяется и/или диспергируется, капельки полиафроновой дисперсии высвобождаются и остаются в виде отдельных капелек. Освобожденные полиафроновые капельки поэтому способны к существованию в виде дискретных и отдельных элементов с минимальным риском слияния с получением больших капелек. Таким образом, отдельные капельки сохраняют их высокую площадь поверхности, через которую молекулы фармацевтически активного вещества могут диффундировать в или через слизистую оболочку для местного или системного всасывания. Это находится в контрасте с, например, эмульсиями, причем если эмульсия содержится в полимерной матрице, то когда полимерная матрица растворяется, эмульсия имеет тенденцию коалесцировать.

Дополнительным преимуществом данного изобретения является то, что более чем одна полиафроновая дисперсия может присутствовать в пластыре. Каждая полиафроновая дисперсия может содержать одно или более фармацевтически активных веществ, которые могут присутствовать в непрерывной или дисперсной фазе. Это дает возможность получить пластыри, которые могут включать фармацевтически активные вещества, которые несовместимы друг с другом, используя традиционные методы доставки, которые нужно доставить в назначенное место в одном и том пластыре без нежелательных проблем в отношении стабильности.

Термин «биоразрушаемый пластырь» в соответствии с описанием означает, что когда пластырь используют на месте на поверхности тела человека/животного, компоненты пластыря диспергируются и/или растворяются в преобладающих условиях, так что полиафроновая дисперсия, а следовательно и фармацевтически активное вещество, высвобождается из пластыря. Это дает возможность пластырю раствориться/разложиться в течение некоторого срока, причем естественные жидкости организма медленно растворяют и разрушают пластырь. Кроме того, или альтернативно, физическое истирание пластыря на месте на поверхности тела человека/животного может помочь диспергированию и/или растворению пластыря. В отличие от повязок, трансдермальных средств и других нерастворимых в воде пленочных систем пользователь не должен удалять данный пластырь после лечения.

Предпочтительно, пластырь изготовлен так, что когда он контактирует с водой или водным окружением (таким как слюна, желудочный сок или плазма из открытых ран), пластырь разрушается и/или растворяется, высвобождая полиафроновую дисперсию и фармацевтически активное вещество.

Подходящие полимеры для использования по данному изобретению могут быть диспергируемыми в воде и/или водорастворимыми. Альтернативно или в дополнение к этому данный полимер может подвергаться растворению в кислоте. Разложение биоразрушаемого пластыря может происходить в результате действия кислых/щелочных условий и/или действия фермента на полимеры, находящиеся в составе пластыря. Путем тщательного отбора полимера(ов) в биоадгезивном/небиоадгезивном слоях скорость дисперсии и/или растворения слоев может регулироваться. Это позволяет также менять скорость высвобождения фармакологически активного(ых) средств(а).

Соответствующие сроки разрушения/растворения будут зависеть от предназначенного использования пластыря. Когда пластырь предназначен для применения во рту обычно, по меньшей мере, 50%, более предпочтительно, по меньшей мере, 60%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 80% биоадгезивного слоя будет разрушаться и/или растворяться в пределах 20 минут, более предпочтительно в пределах 10 минут, более предпочтительно, в пределах 7 минут после помещения в подъязычную полость. Понятно, что когда биоразрушаемый пластырь рассчитан для нанесения на кожу, скорость разрушения и/или растворения биоадгезивного слоя преимущественно будет намного медленнее. Для применения на коже разрушение и/или растворение биоадгезивного слоя может занимать от минут до часов или дней, в зависимости от выбора компонентов.

Биоадгезивный слой содержит биоадгезивный полимер. В соответствии с описанием термин «биоадгезивный полимер» относится к полимеру, который прилипает к биологической поверхности, такой как слизистая оболочка или кожная ткань, предпочтительно, на длительной период времени.

Биоадгезивные полимеры, которые известны специалистам в данной области, например, из US 5474768. В примере 2 в US 5474768 описана процедура определения силы, необходимой для разделения двух слоев свежевыделенной ткани желудка кролика, которые склеены друг с другом биоадгезивным полимером. С использованием методики, описанной в этом примере, биоадгезивному полимеру можно дать определение как веществу, которое требует усилия, по меньшей мере, примерно 50 дин/см², чтобы отделить два склеенных свежевыделенных куска ткани желудка кролика.

Будет понятно, что тогда как биоадгезивный слой рассчитан на то, чтобы прилипать к слизистым поверхностям кожной ткани, небиоадгезивный слой создан так, что он не будет значительно прилипать к таким поверхностям. Так, когда, например, биоразрушаемый пластырь данного изобретения предназначен для подъязычного применения, биоадгезивный слой будет прилипать к ткани слизистой в подъязычной области, и будет исключено отклеивание при нормальном использовании до тех пор, пока не произойдет биоразложение (и доставка лекарственного средства). В этом примере, небиоадгезивный слой будет достаточно небиоадгезивным, чтобы он не прилипал к языку, и следовательно, будет исключено конкурентное прилипание, которое может приводить к отклеиванию пластыря.

Подходящие биоадгезивные полимеры включают полиакриловую кислоту, модифицированную полиакриловую кислоту, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон, цетилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, гидроксиэтилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, полисахариды, пектин, хитозан, пуллулан, трагакант, гиалуронат натрия, аравийскую камедь, модифицированные крахмалы и полимеры Gantrez (сополимеры метилвинилового эфира и малеинового ангидрида) и их смеси. Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит поливиниловый спирт. Эти полимеры могут быть структурированными. Будет понятно, что другие биоадгезивные полимеры могут быть использованы по данному изобретению, если они обладают подходящими мукоадгезивными и/или свойствами связывания с кожей.

Степень биоадгезии будет улучшаться в связи с молекулярным весом и с функциональностью (и в случае поливинилового спирта, со степенью гидролиза). Специалисту в данной области будут известны марки полимеров для использования в целях биоадгезии.

Будет понятно, что форма полимера может влиять на биоадгезию пластыря. Если полимер частично гидратирован перед применением в точке использования, обычно биоадгезия будет хуже, чем если полимер дегидратирован, а затем, позднее, гидратирован с помощью окружающей среды в месте использования. Последующее гидратирование полимера может происходить в результате, например, взаимодействия со слизистой оболочкой, слюной и/или кровью.

Биоадгезивный слой, предпочтительно, содержит от 1 до 99% по весу биоадгезивного полимера, более предпочтительно, от 10 до 70% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 70% по весу, еще более предпочтительно, от 40 до 60% от веса биоадгезивного слоя в целом.

Биоадгезивный слой и/или небиоадгезивный слой по данному изобретению может включать образующий пленку полимер. Подходящие образующие пленку полимеры известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются этим, ацетатцеллюлозу, ацетатбутиратцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, мальтодекстрин, пуллулан, модифицированные крахмалы, полиакриловую кислоту (с высоким молекулярным весом), ацетаткрахмалом, поливинилпирролидон/поливинилацетатный сополимер, ксантановую камедь, сополимеры молочной кислоты, капролактон и гликолевую кислоту и их смеси. Сшитые или пластифицированные пленкообразующие полимеры можно использовать для того, чтобы изменить кинетику растворения слоев.

Небиоадгезивный слой предпочтительно содержит от 0 до 99% по весу пленкообразующего полимера, более предпочтительно, от 0 до 30% по весу, еще предпочтительнее, от 0 до 10% от общего веса небиоадгезивного слоя.

Другие подходящие для использования полимеры в биоадгезивных и/или небиоадгезивных слоях способны подвергаться золь-гелевому переходу вследствие изменения температуры (например, желатин) или вследствие структурирования (например, структурирования альгинатных солей с помощью ионов кальция) и включают, например, желатин, пектины, агар-агар, каррагенан, альгинаты, другие диспергируемые или растворимые в воде формуемые полимеры, известные специалистам. Смеси представленного выше также можно использовать по данному изобретению. Предпочтительные полимеры включают желатин и каррагенановую камедь. Наиболее предпочтительно, данный полимер является желатином.

Чтобы сформировать пластырь или часть пластыря, можно также использовать высушенный порошок полимера. Примеры подходящих полимеров в порошковой форме включают, но не ограничиваются этим, модифицированную полиакриловую кислоту (например, Noveon AA-1, Carbopol 974), полимеры gantrez и карбоксиметилцеллюлозу.

Пластификатор или их смесь можно использовать по данному изобретению, чтобы сделать биоразрушаемый пластырь более эластичным и мягким. Пластификаторы могут быть выбраны, например, из группы, состоящей из полиспиртов-органических кислот, кислот и гидроксильными группами, амины, амины кислот, сульфоксиды и пирролидоны. В предпочтительном воплощении данного изобретения пластификатор выбирают из группы, состоящей из сорбита, маннита, глицерина, ксилита, мальтита (мальтисорб®; maltisorb), пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, лактита, трегалозы, сложных эфиров сорбита и сорбитолангидрида и их смесей.

Биоадгезивный слой предпочтительно, содержит от 0 до 30% по весу пластификатора, более предпочтительно, от 5 до 20% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 15% по весу, все проценты представлены в расчете от общего веса биоадгезивного слоя.

Небиоадгезивный слой предпочтительно, содержит от 0 до 35% по весу пластификатора, более предпочтительно, от 5 до 20% по весу, еще предпочтительнее, от 10 до 15% по весу, все проценты представлены в расчете от общего веса небиоадгезивного слоя.

Будет понятно, что консистенция слоев пластыря может варьировать от гелеподобной консистенции до твердой консистенции путем тщательного подбора ингредиентов.

Будет понятно, что количество и выбор пластификатора поможет установить твердость конечного продукта. Это может также влиять на дезинтеграцию и/или растворение сформованного тела, а также на его физическую и химическую стабильность.

Полимеры, используемые в слоях по данному изобретению, могут быть выбраны так, что они являются чувствительными к кислотности или щелочности, так что высвобождение включенного(ых) фармакологически активного(ых) веществ(а) может определяться изменением рН или наличием других химических видов.

Биоразрушаемый пластырь данного изобретения предпочтительно, содержит от 1 до 95% по весу биоадгезивного слоя, более предпочтительно, от 10 до 40% по весу, еще предпочтительнее, от 15 до 25% по весу от всего биоразрушаемого пластыря.

Биоразрушаемый пластырь данного изобретения, предпочтительно, содержит от 5 до 99% по весу небиоадгезивного слоя, более предпочтительно, от 60 до 90% по весу, еще предпочтительнее, от 75 до 85% по весу от биоразрушаемого пластыря в целом.

Неожиданно было обнаружено, что количество полиафроновой дисперсии в биоадгезивном слое может быть таким высоким, как 60% по весу от биоадгезивного слоя в целом. Предпочтительно, количество полиафроновой дисперсии в биоадгезивном слое составляет, по меньшей мере, 20%, более предпочтительно, по меньшей мере, 30%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40% по весу от биоадгезивного слоя в целом. Предпочтительно, дисперсная фаза полиафроновой дисперсии содержит фармацевтически приемлемую масляную фазу. Примеры масел, которые можно использовать в дисперсной фазе афронов, включают миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло бурачника лекарственного, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло печени трески, кукурузное масло, хлопковое масло, масло энотеры, рыбий жир, косточковое виноградное масло, горчичное масло, оливковое масло, пальмовое косточковое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафроловое масло, кунжутное масло, сквален, соевое масло, подсолнечное масло, ореховое масло, масло ростков пшеницы, гидрированное касторовое масло, гидрированное пальмовое масло, гидрированное соевое масло, частично гидрированное соевое масло, гидрированное растительное масло, модифицированные триглицериды, каприлово/каприновые глицериды, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, глицериды линолевой кислоты, насыщенные полигликолизированные глицериды, синтетические среднецепочечные триглицериды, содержащие главным образом цепи С₈-С₁₂ жирных кислот, среднецепочечные триглицериды, длинноцепочечные триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды и их смеси.

Примеры моно- и диглицеридов, которые можно использовать по данному изобретению, включают моно- и диэфиры пропиленгликоля, имеющие от 15 до 40 атомов углерода, включая гидролизованное кокосовое масло (например, Capmul MCM), гидролизованное кукурузное масло (например, Maisine 35-1).

Моноглицериды и диглицериды являются сложными моно- или диэфирами глицерина и насыщенных жирных кислот, имеющими длину цепи от восьми до шестнадцати атомов углерода.

Эфирные масла также можно использовать в данном изобретении.

К маслу может быть добавлен подходящий антиоксидант.

Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит от 1 до 60% по весу фармацевтически приемлемого масла, более предпочтительно, от 10 до 50% по весу, еще предпочтительнее, от 20 до 40% по весу от веса биоадгезивного слоя в целом.

Предпочтительно, непрерывная гидрофильная фаза полиафроновой дисперсии содержит воду. Непрерывная гидрофильная фаза может дополнительно содержать сорастворитель, такой как алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин, или их смеси, и/или гелеобразующее средство, загуститель, реологический модификатор и стабилизатор. Подходящие гелеобразующие вещества включают альгинатные смолы или их соли, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, ксантановую камедь, камедь акации, желатин, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или их соли, бентониты, алюмосиликаты магния, «карбомеры» (соли структурированных полимеров акриловой кислоты) или глицерилполиметакрилаты или их дисперсии в гликолях, или поливинилпирролидоновый полимер или их диспергируемый в воде сополимер, или любую подходящую смесь любых из этих полимеров и камедей.

Альтернативно, гидрофильная фаза может быть неводной или по существу неводной. Гидрофильная фаза может быть, например, алифатическим спиртом, полиэтиленгликолем, пропиленгликолем или глицерином, или их смесью.

ПАВ, используемые по данному изобретению, могут быть включены в одну из или в обе фазы полиафроновой(ых) дисперсии(й). ПАВ, используемыми по данному изобретению, предпочтительно являются алкилполигликолевый простой эфир, алкилполигликолевый сложный эфир, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, сложный эфир полиоксиэтилена и жирных кислот, ионное и неионное ПАВ, аддукты гидрированного касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащие от 25 до 60 этоксигрупп, аддукт касторового масла/полиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксигрупп, сложный эфир сорбита и жирных кислот (например, Span 20 или span 80), блоксополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Pluronic L121 или Pluronic F68) или их смесь.

Будет понятно, что можно использовать и другие подходящие ПАВ.

Предпочтительно, биоразлагаемый пластырь данного изобретения содержит менее 5% по весу ПАВ, более предпочтительно, менее 2% по весу, еще предпочтительнее, менее 1% по весу от биоразлагаемого пластыря.

Фармацевтически активное вещество может присутствовать главным образом в одной из: или в непрерывной, или в дисперсной фазе полиафроновой дисперсии. Альтернативно, фармацевтически активное вещество может присутствовать по существу как в непрерывной, так и дисперсной фазе. Это будет частично определяться растворимостью фармацевтически активного вещества в конкретной фазе.

Предпочтительно, биоадгезивный слой содержит от 0,0001 до 60% по весу фармацевтически активного вещества, более предпочтительно, от 0,1 до 50% по весу, еще предпочтительнее, от 1 до 30% по весу от веса биоразлагаемого пластыря в целом. Однако будет понятно, что предпочтительное количество фармацевтически активного вещества будет зависеть от ряда факторов. Например, оно будет зависеть от предлагаемого способа применения пластыря, т.е. накожного или подъязычного, от конкретного используемого фармацевтически активного вещества, растворимости активного вещества и цели лечения.

Когда фармацевтически активное вещество является «плохо растворимым в воде веществом», предпочтительно, когда оно растворяется в масляной фазе полиафроновой дисперсии. В соответствии с описанием термин «плохо растворимый в воде» означает лекарственное вещество, которое будет растворяться в воде в количестве менее 1% по весу. В этом воплощении может быть полезным использовать соэмульгатор для образования полиафроновой дисперсии в количестве, достаточном для завершения солюбилизации плохо растворимого в воде лекарственного вещества. Подходящим соэмульгатором является фосфоглицерид, фосфолипид, например, лецитин или свободная жирная кислота, которая является жидкой при комнатной температуре, например, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота или линоленовая кислота.

Фармацевтически активное средство, например, может быть выбрано из анальгетического или противовоспалительного средства, антигельминтного средства, антиаритмического средства, антикоагулянтного средства, антидепрессантного средства, антидиабетического средства, антиэпилептического средства, противогрибкового средства, антиподагрического средства, антигипертензивного средства, антималярийного средства, средства от мигрени, антимускаринового средства, противоопухолевого средства, антипротозойного средства, антитиреоидного средства, анксиолитического, успокаивающего, снотворного или нейролептического средства, кортикостероидного, диуретического, антипаркинсонического средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, антагониста гистаминовых Н1-рецепторов, регулирующего уровень липидов средства, средства от стенокардии, средства для лечения щитовидной железы, питательное средство, антипиретическое средство, антибактериальное средство, иммунодепрессант, противовирусное средство, гипоталамические гормоны и гормоны гипофиза, половые гормоны, простагландины, вакцины, средства подавления кашля, местные анестетики, иммуноглобулины и антисыворотки, опиоидные анальгетики, стимуляторы, вирусный вектор для генной терапии или их терапевтические смеси.

Предпочтительно, стимулятор является никотином.

Примеры фармакологически активных средств, которые можно использовать по данному изобретению, включают следующее:

Анальгетики и противовоспалительные вещества: ацеклофенак, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бупренорфин, бенорилат, капсаицин, целекоксиб, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен-кальций, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, меклофамат, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, рефококсиб, сулиндак, суксибузон, толметин, зилеутон.

Антигельминтные средства: албендазол, бефениум, гидроксинафтоат, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксфендазол, оксантел, празиквантел, пирантел, тиабендазол.

Антиаритмические средства: амиодарон, дизопирамид, хинидина сульфат.

Антибактериальные средства: бенетаминпенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм, цефрозил, фузидиновая кислота, мупироцин, нифуроксазид, оксациллин, спарфлоксацин, сульфадоксин, телитромицин, тровафлоксацин.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион, клопидогрел, тирофибран.

Антидепрессанты: амоксапин, мапротилин, тримипрамин, пароксетин, сертралин.

Антидиабетические средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, инсулин, толбутамид, разиглитазон, пиоглитазон, андглимепирид.

Антиэпилептические средства: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота и тиагабин.

Противогрибковые средства: азитромицин, оксиконазол, толнафтат, вориконазол, амфотерицин, бутоконазола нитрат, клотримазол, эконазола нитрат, флуконазол, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, сулконазола нитрат, тербинафин, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Средства от подагры: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Антигипертензивные средства: амлодипин, бенидипин, кандесартансилекситил, клонидин, дародипин, диазоксид, эпросартан, фелодипин, ирбесартан, иринотекан, исрадипин, лозартан, миноксидил, никардипин, нифедипин, нимодипин, празозин, раубазин, резерпин, тамсулозин, телмисартан, валсартан.

Антималарийные средства: амодиахин, хлорохин, галофантрин, мефлохин, прогуанил, пириметамин, хинина сульфат.

Средства от мигрени: дигидроэрготамина мезилат, эрготамин, метизергид, пизотифен, алпироприд, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, ризатриптан, суматриптан, золмитриптан.

Антимускариновые средства: атропин, бензгексол, бипериден, гиосциамин, мепензолатбромид, тропикамид.

Противоопухолевые средства и иммунодепрессанты: аминоглютетимид, амзакрин, анастразол, азатиоприн, бикалутамид, бузулфан, хлорамбуцил, клобетазол, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, эксеместан, гефитиниб, летрозол, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, микофенолат-мофетил, нилутанид, паклитаксел, прокарбазин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, тестолактон, торемифин.

Антипротозойные средства: клиохинол, дийодгидроксихинолин, дилоксанид, динитолмид, фурзолидон, метронидазол, нитрофуразон, тинидазол, атоваквон, орнидазол.

Противотиреоидные средства: карбимазол, пропилтиоурацил.

Противовирусные средства: адефовир диповоксил, ампренавир, эфавиреня, лопинавир, нелфинавир, пенцикловир, ритонавир, саквинавир, типранавир.

Анксиолитики, успокаивающие, снотворные и нейролептики: