Биологически активное средство, влияющее на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы и интеллектуально-мнестические функции головного мозга (варианты)

Биологически активное средство, влияющее на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы и интеллектуально-мнестические функции головного мозга (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и витамина пиридоксин (витамин B₆) в психоневрологии, оказывающей оптимизирующее воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы, в частности при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом данная композиция является безопасной при применении.

Известно, что вещества, оказывающие влияние на деятельность центральной нервной системы (ЦНС), называются ноотропами. Большое количество ноотропных средств используются при лечении пациентов с нарушенной функцией ЦНС. Ими являются «Пирацетам», различные производные ГАМК - «Пантогам»™/«Пантокальцин»™, «Фенибут», «Баклофен». Отдельно от производных ГАМК отстоит «Фенотропил»™, «Акатинол (Мемантин™)». Описанные средства оказывают выраженный лечебный эффект. Но при этом имеют сопутствующие высокоэффективным веществам побочные явления, которые ограничивают широкое применение в повседневной практике пациентами, нуждающимися в таком лечении, и клиницистами, которые могли бы назначать такие лекарственные средства без опасения развития серьезных побочных эффектов. Ноотропными могут считаться также кофеин и некоторые витамины: B₆, B₁₅, B_C и B₁₂. Поэтому поиск и разработка новых эффективных и безопасных лекарственных средств, оказывающих положительное влияние на физиологическую и функциональную деятельность ЦНС, а также на мнестические функции головного мозга, являются в настоящее время актуальными.

Глицин является единственной из всех входящих в состав белков аминокислотой, в молекуле которой отсутствует асимметричный атом углерода. Тем не менее, метаболически он связан с химическими компонентами организма в большей степени, чем любая другая аминокислота.

На схеме видно, что глицин в некоторых синтезах играет незаменимую роль, в частности в образовании белков, пуриновых нуклеотидов, гемагемоглобина, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др.

Глицин является естественным активатором тормозных нейротрансмиттерных систем, в том числе и при механизмах острой церебральной ишемии [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с. Астахов А. Глiцисед КМП: просто амiнокислота чи унiверсальнi лiки проти стресу? // Лiки Украiни. - 2004. - №1. - С.35-36].

Аминокислота - глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин.

Считается, что глицин проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга, продолговатого мозга и моста. Высвобождается в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны [Curtis D.R., Hosli L. 1968, Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971, Hopkin J., Neal M.J. 1971, Osborne R.H., Bradford H.F. 1973]. Также была исследована роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. В головном мозге высокая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, проводниках от лобной коры к гипоталамусу, мозжечке. Был сделан вывод, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [Fagg G.E., Foster А.С. 1983, Mayor F., Valdivieso F. 1991].

Наряду с нейротрансмиттерным глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии [Лаврецкая Е.Ф. 1985, Meister А. 1957, Williams R. 1963]. В эксперименте на крысах с фокальной ишемией переднего мозга введение глицина в дозе 20 мг/кг (в течение первых 2 ч после операции и далее 1 раз в день в течение 9 дней) сопровождалось значительным повышением концентрации глицина в ткани мозга (в стриатуме - на 63%, в париетальной коре - на 45%), достоверно увеличивало скорость оборота ГАМК как в зоне ишемии, так и в окружающей ткани по сравнению с контрольной группой животных [Davalos A., Naveiro J. 1996]. На фоне применения глицина отмечалось значимое снижение концентраций продуктов оксидантного стресса в зоне ишемии, что сопровождалось быстрой нормализацией поведения и условных рефлексов у крыс [Раевский К.С., Романова Г.А. 1997, Romanova G.A., Kudrin V.S. 1995].

Исследования отмечают депримирующее влияние глицина на сомато-симпатические (вазомоторные) рефлексы, выраженное «специфическое» тормозное действие на активность нейронов ретикулярной формации [Гокин А.П., Павласек Ю. Влияние стволовых микроинъекций глицина и стрихнина на стартл*рефлексы у крыс. // II Всесоюзная конференция по нейронаукам: Тез. докл., 1988. - С.179-180], а также влияние на функциональное состояние симпатоадреналовой системы, благодаря его вмешательству в процессы адренергической медиации [Годовалова Л.А., Ковалев Г.В. Влияние глицина на периферические механизмы регуляции вегетативных функций. // Физиол. журн. - 1983. - Т.29, №4. - С.492-496].

Согласно данным литературы успешное использование аминокислоты глицина для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения принесло первое серьезное подтверждение предложенной гипотезы [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта. Клинический Вестник. 2, стр.6 1995 г.]. Имеется заявка на авторское свидетельство по данному применению 4120032 от 25.06.86 года.

Имеется терапевтическое действие глицина при поражениях мозжечка. Механизм действия глицина - регулирование обмена кальция путем усиленного выделения активных фосфоинозитидов. Например, при использование глицина для лечения в виде раствора в количестве 3-6 г в сутки продолжительностью 30-50 дней. Было отмечено уменьшение атаксии и других клинических признаков поражения мозжечка, регистрировали к концу первой недели от начала лечения, параллельно в крови отмечали нарастание количества метаболитов фосфоинозитидного цикла [Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания].

Глицин оказывает ноотропное, седативное, стрессопротективное, протистрессовое и детоксикоционное действие. Противострессовый эффект глицина реализуется вследствие взаимодействия аминокислоты с глицинергической рецепцией, которая активирует процессы торможения. Обладая свойством α₁-адренолитика, глицин защищает клетку от избыточного влияния катехоламинов, резкое увеличение содержания которых, как правило, сопутствует стрессу. Седативное действие препарата заключается в ослаблении психоэмоциональных реакций, а их проявления в ответ на чрезмерный раздражитель становятся более адекватными: уменьшается раздражительность, агрессивность, конфликтность, поведение становится «более разумным». Активирует процессы торможения. После трехнедельного приема глицина два раза в день регистрируется увеличение скорости мыслительных процессов (журнал "Физиология человека" (2001).

Глицин влияет на процессы засыпания, углубляет сон [Shank R.P., Aprison M.N. The metabolism in vivo of glycine and serine in eight areas of the rat central nervous system. // J.Neurochem. - 1970. - Vol.17, №10. - P.1461-1475]. Положительный эффект глицина на высшую нервную деятельность проявляется повышением внимания, положительным влиянием на процесс обучения, на нарастание скорости счетно-вычислительных операций и физиологических реакций. Детоксицирующее действие глицина, главным образом, проявляется в отношении фенола. Взаимодействуя с фенолом, препарат образует абсолютно нетоксичное соединение - гиппуровую кислоту. Он способен защищать нервную клетку за счет воздействия на миелиновую оболочки нейрона. Глицин включен в синтез лецитина, являющегося одним из главных компонентов фосфолипидов. Антитоксическое действие глицина проявляется и в отношении лекарственных препаратов. Особенно это относится ко всем группам психотропных средств, применение которых способствует резкому снижению содержания этой аминокислоты в нервной ткани.

Анализ литературных данных подтверждает благотворное влияние глицина на процессы адаптации при смене двигательных режимов, проявляющееся в снижении степени метаболического дисгомеостаза [Госткина И.П. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на параметры гомеостаза при смене двигательных режимов: Автореф. дис.…канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998. - 17 с.], положительном действии препарата на биоэлектрическую активность миокарда, что, вероятно, связано с его корригирующим влиянием на процессы перекисного окисления липидов и электролитный обмен [Скоробогатова Л.Н. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на биоэлектрическую нестабильность миокарда: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998. - 16 с.]. При применении глицина происходит изменение качественного состава веществ среднемолекулярного пула, их количественного содержания, перераспределение веществ низкой и средней молекулярной массы в крови, что может рассматриваться как вариант оптимальной коррекции метаболических процессов [Зубаткина О.В., Малахова М.Я. Изменения среднемолекулярного пула веществ при приеме глицина. // Эфферентная терапия. - 2000. - Т. 6, №1. - С.63-65]. Метаболические свойства глицина способствуют усилению восстановительных процессов, а также положительно влияют на синтез коллагена, препятствуют скорости и времени физиологического старения. Как естественный метаболит организма глицин проявляет свойства энергогенного антигипоксанта прямого действия, уменьшая степень гипоксического повреждения дыхательной цепи. Способность глицина подавлять активацию адренергической и гипофизарно-адреналовой систем связана с антистрессорным влиянием на сердце за счет уменьшения альтеративных изменений миокарда при стрессе [Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж., Нефедова Т.В., Морозова Т.П. Ограничение гипероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - №5. - С.23-25]. Имеется работа по изучению действия глицина в развитии нейропатического болевого синдрома, в которой показано, что препарат не оказывает влияние на возникновение болевого синдрома, но оказывает терапевтический эффект при болевом синдроме [Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Роль блокатора и стимулятора рецепторов NMDA кетамина и глицина в развитии нейропатического болевого синдрома. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1997. - №4. - С.10-13].

В литературе имеются сведения об использовании нейропротективного действия глицина в остром периоде ишемического инсульта, при этом авторы указывают на необходимость применения довольно больших доз препарата (1-2 г/сут) с первых часов развития инсульта и в течение 5 дней [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса. // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33-36]. Что указывает на большую терапевтическую широту применения, а это обстоятельство является подтверждением безопасности препарата. Глицин также эффективен у детей с гиперрефлекторной формой нейрогенной дисфункции мочевого пузыря [Артюхина С.В. Эффективность применения аминокислот у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.35 // НИИ педиатрии науч. центра здоровья детей РАМН, Центр патологии мочеиспускания. - М., 2000. - 22 с.], в лечении атаксии и тремора при рассеянном склерозе, для купирования болевого синдрома при невралгии тройничного нерва, при поражении мимической мускулатуры и периферических полинейропатиях [Савченко Ю.Н. Рассеянный склероз: Значение метаболических нарушений и аспекты патогенет. лечения: Автореф. дис.(д-ра мед. наук: 14.00.13 / I Моск. мед. Ин-т им. И.М.Сеченова. - М., 1990. - 36 с.], для профилактики и лечения состояний алкогольной интоксикации [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса. // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33 - 36], в лечении менопаузального синдрома в комбинации с заместительной гормонотерапией [Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тишенина Р.С.и др. Комбинация заместительной гормональной терапии препаратами естественных метаболитов (глицином и лимонтаром) в лечении менопаузального синдрома. // Пробл. эндокринологии. - 1999. - Т.45, №4. - С.19-24]. Отмечено положительное терапевтическое действие в отношении регресса кожных проявлений у больных псориазом, получавших комплексное лечение с применением глицина [Драчева М.А. Влияние аминокислотных препаратов глицина и лимонтара на клинику и течение псориаза: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.11 / Рос. мед. акад. последиплом. образования. - М., 1998. - 16 с.]. Патогенетически обосновано включение глицина в комплексную терапию новорожденных с внутриутробной гипотрофией [Цвиренко С.Н. Патогенетическое обоснование использования глицина в реабилитации новорожденных с внутриутробной гипотрофией на втором этапе выхаживания: Автореф. дис. (канд. мед. наук: 14.00.09 / Ин-т педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. - Киев, 1995. - 20 с.].

Также известно, что глицин помогает в лечении пониженной функции гипофиза. И так как глицин снабжает организм креатином (необходимый элемент для функционирования мышечных клеток), он также оказался эффективным при лечении прогрессирующей мышечной дистрофии.

Глицин также используют для лечения гипогликемии. Глицин стимулирует выделение глюкагона, мобилизующего гликоген, который затем в виде глюкозы выделяется в кровь. Он также эффективен при лечении повышенной кислотности желудка. Его применяют и для лечения определенных видов ацидозов (высокой кислотности крови). Ацидоз может быть вызван дисбалансом лейцина, что приводит к появлению неприятного запаха тела и изо рта (это состояние лечили ранее только ограничением лейцина в рационе питания).

Глицин активно участвует в обеспечении кислородом процесса деления клеток. Он является важным компонентом выработки гормонов, участвующих в функционировании иммунной системы. Глицин является исходным материалом для синтеза других аминокислот, а также донором аминогруппы при синтезе гемоглобина и других веществ. Глицин участвует в синтезе соединительных тканей; в анаболической фазе потребность в этой аминокислоте повышается. Недостаток глицина вызывает нарушение структуры соединительной ткани. Повышенное потребление глицина препятствует распаду белков. Глицин необходим для синтеза иммуноглобулинов и антител. Недостаток этой аминокислоты ведет к снижению уровня энергии в организме.

Другой важный элемент функционирования нервной системы - витамин "B₆" объединяет группу соединений - пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Являются производными пиридина. Пиридоксол (другое название «пиридоксин») (2-метил-3-окси-4,5-ди-оксиметилпиридил) - белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и спирте. Пиридоксол устойчив по отношению к кислотам и щелочам (например, 5 н. концетрации), но легко разрушается под влиянием света при рН 6,8.

2-Метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид

Активностью витамина В6 обладает группа соединений, производных пиридина (пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин), объединяемых общим названием "пиридоксин".

В тканях все три формы витамина активно превращаются в кофермент - пиридоксальфосфат (ПФ), субстрат для продукции энергии из аминокислот, и поэтому рассматривается как витамин, участвующий в получении энергии для внутриклеточного метаболизма.

Производные пиридоксила (пиридоксина) - пиридоксаль и пиридоксамин - участвуют в обмене аминокислот. Фосфорилированный пиридоксаль участвует в реакции переаминирования - переносе аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту.

Пиридоксин:

- Участвует, особенно в белковом, обмене веществ, построении ферментов, обеспечивающих функционирование различных ферментативных систем. Витамин B₆ (пиридоксин) участвует, в жировом обмене.

- Участвует в функционировании центральной нервной системы.

- Необходим для нормального синтеза нуклеиновых кислот (триптофана, глицина, серина, глутамина и серосодержащих).

- Необходим для синтеза антител, т.е. для поддержания иммунитета, а также для образования красных кровяных клеток.

- Снимает ночные спазмы мышц, судороги икроножных мышц, онемение рук, оказывает терапевтическое воздействие при некоторых формах невритов конечностей.

- Фактор усвоения цианкобаламина (витамина В₁₂).

- Участвует в образовании соединений магния в организме [Рысс С.М., «Гиповитаминозы и болезни витаминной недостаточности (С и группы В)»].

В терапевтической практике витамин В₆ применяется очень широко. Использование в комбинации пиридоксина хорошо купирует боль, нормализует рефлекторные реакции, устраняет нарушения чувствительности. Поэтому при болевых синдромах врачи нередко прибегают к использованию витаминов этой группы в комбинации с другими препаратами [Bromm K, Herrmann WM, Schulz Н. Do the B-vitamins exhibit antinociceptive efficacy in men? Results of a placebo-controlled repeated-measures double-blind study. Neuropsychobiology. 1995; 31(3):156-65; Eckert M, Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin В combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin. Fortschr Med. 1992 Oct 20;110(29):544-8.; Jurna I. Analgesic and analgesia-potentiating action of В vitamins. Schmerz. 1998 Apr 20; 12(2):136-41].

В экспериментальной работе по изучению биологических эффектов комбинации витаминов B₁, B₆ и B₁₂ при болях описано ингибирование болевых, т.н. ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом. Причем эти ответы не меняются после введения налоксона (конкурентный антагонист опиоидных рецепторов; антидот наркотических анальгетиков). Это означает, что ингибирование боли реализуется не через опиодные рецепторы. Предположено, что антиноцицептивный (противоболевой) эффект комбинированного витаминного комплекса может быть обусловлен ингибированием синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов [Franca DS, Souza AL, Almeida KR, Dolabella SS, Martinelli C, Coelho MM. В vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice. Eur J Pharmacol. 2001 Jun 15; 421 (3): 157-64].

Во многих работах подчеркивается, что как комбинаторное, так и раздельное применение витамина B₆ обладает анальгезирующим эффектом. Показано, что в комплексном применении витамина B₆, с другими представителями группы «В», происходит усиление действия норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных (противоболевых) нейромедиаторов. Также в эксперименте выявлено подавление ноцицептивных (противоболевых) ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [Jurna I, Carlsson КН, Komen W, Bonke D. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6 and В12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol.: Klin Wochenschr. 1990 Jan 19; 68(2):129-35].

Известны патенты, которые бы описывали применение глицина при различных состояниях.

Патент РФ №2025124 «Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности», содержит аминокислоту - глицин или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1-0,2 мг на дозу и приемлемый носитель, используют сублингвально в дозе 1-2 мг/кг массы 2-3 раза в день в течение 14-30 дней.

Патент РФ №2082398 «Способ лечения острого периода ишемического инсульта», с применением фармацевтического препарата глицина, в течение первых пяти дней заболевания сублингвально вводят в таблетированной форме 1 раз в день в дозе 1,0 г.

Патент РФ №2335926 «Пищевая витаминно-минеральная добавка», добавка содержит N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид (витамин B₆), глицин (аминоуксусную кислоту), цинка ацетат дигидрат или цинка цитрат, рибоксин, никотинамид, таурин и янтарную кислоту в определенном соотношении, обладающую повышенным гепатозащитным и кардиопротекторным действием.

Патент №2254858 «Средство, обладающее гепатопротекторными и антиэнцефалопатическими свойствами, для снижения алкогольного опьянения, предупреждения и снятия алкогольной интоксикации и похмельного синдрома», помимо компонентов на основе янтарной, фумаровой, глутаминовой кислот содержит, по меньшей мере, один витамин группы «В», может дополнительно содержать растительные экстракты или их смеси, L-карнитин, глицин, L-аргинин, таурин и/или их смесь, метилсульфонилметан, дигидрокверцитин, диметилсульфоксид или их смесь, никотинамид или никотиновую кислоту или их смесь, энергизатор и подсластитель.

Патент РФ №2131244 «Твердая дозированная форма», включает пористую сетчатую структуру матричного материала, быстродиспергируемого в воде, выполнена из раствора, содержащего от 0,1 до 15 вес.% агента, образующего матрицу, агент выбран из группы, состоящей из желатина, пектина, белка соевого волокна и их смесей и включает одну или несколько аминокислот, содержащих от 2 до 12 атомов углерода, форма получена лиофилизацией указанного раствора матричного агента, количественное соотношение желатина, пектина, белка соевого волокна или их смесей и аминокислоты находится в интервале от 10:1 до 1:5. Аминокислотой является глицин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин, усовершенствованная дозированная форма диспергируется в воде менее чем за 10 с и имеет высокую прочность.

Витамин В₆ также имеет широкое распространение в различных лекарственных средствах и описан в многочисленных патентах.

Патент РФ №2361602 «Биологически активная добавка для профилактики и лечения вегето-сосудистой дистонии и способ ее получения», содержит масляное извлечение, высушенное водное извлечение из корня с корневищами валерианы лекарственной, корня с корневищами девясила высокого, травы тимьяна ползучего, травы душицы обыкновенной и цветов бессмертника песчаного, взятых в соотношении, ч.: 0,8-1,2:0,8-1,2:0,8-1,2:0,8-1,2:0,8-1,2 соответственно, льняное масло, тиамин гидрохлорид, рибофлавин и пиридоксин гидрохлорид, биологически активная добавка эффективна для профилактики и лечения вегето-сосудистой дистонии по гипотоническому и гипертоническому типу, восстанавливает основные показатели кардиогемодинамики при остром алкогольном отравлении и обеспечивает сохранность и эффективность действия витаминов группы «В» в течение длительного времени.

Патент РФ №2165759 «Средство для лечения алкогольной интоксикации», предложенное средство содержит пикамилон, липоевую кислоту, пиридоксин гидрохлорид и пантенол или пантотенат кальция и может быть использовано в виде ампул или таблеток, является эффективным для купирования симптомов острой алкогольной интоксикации, а также для лечения алкогольной и наркотической зависимости.

Патент РФ №2006224 «Мембраностабилизирующее и антиоксидантное лекарственное средство "РИКАВИТ"», содержащее в качестве действующих компонентов, г: рибоксин 0,1; глутаминовая кислота 0,1; аскорбиновая кислота 0,02; никотинамид 0,01; рибофлавин 0,002; пиридоксин 0,002; калия хлорид 0,05, может быть использован как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении, в частности при лечении сердечно-сосудистых заболеваний в общетерапевтической и гериартрической практике.

Патент РФ №2287327 «Средства для лечения или профилактики атеросклероза», содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆), цианокобаламин (витамин В₁₂), кислоту фолиевую (витамин B_C), отличается тем, что оно выполнено в виде таблетки, предназначено для нормализации состояния миокарда при ишемической болезни сердца.

Патент РФ №2153880 «Средство общеукрепляющего действия, для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы», биологически активное общеукрепляющее средство содержит сукцинат калия в сочетании с сукцинатом магния при соотношении: 1:(0,25-4) и дополнительно содержит витамины группы В, например пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆), вспомогательные вещества при определенном соотношении компонентов.

В РФ зарегистрирован препарат Биотредин® Р №003744/01. В части фармакологических свойств описано: «Биотредин® является регулятором тканевого обмена, повышает умственную работоспособность, обладает лечебным эффектом при алкогольном абстинентном состоянии, уменьшает влечение к алкоголю.

L-треонин в присутствии пиридоксина (витамина В₆) распадается на аминокислоту глицин и ацетальдегид (уксусную кислоту), которые стимулируют процессы торможения и одновременно окислительно-восстановительные реакции, процессы дыхания и синтеза АТФ в клетках….». Данный препарат показан при алкоголизме. «Препарат дает возможность завести в клетку ацетальдегид, минуя оральный ("спиртовой") путь. В организме биотретин разлагается с образованием ацетальдегида. Препарат наиболее эффективен при аффективных формах патологического влечения к алкоголю (субдепрессивные колебания настроения в виде подавленности, легкой тоскливости, неопределенного дискомфорта, раздражительности, но без чувства тревоги), при провоцировании патологического влечения к алкоголю чувством голода. Препарат менее активен при купировании ситуационно обусловленного влечения к алкоголю.» (Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркомании. (Руководство для врачей) под редакцией А.Ю.Магалифа. - М., 1999. - 111 (121) с.). Но необходимо сказать, что треонин, незаменимая аминокислота, входит в состав множества белков (пепсин, глиадин, фибрин и др.). В организме треонин дезаминируется с образованием 2-оксомасляной кислоты при участии пиридоксальфосфата. При действии альдолаз треонин обратимо расщепляется на ацетальдегид и глицин. Реакция выглядит следующим образом: L-THREONINE=GLYCINE+ACETALDEHYDE, но эту реакцию катализирует не пиридоксальфосфат, а другой фермент - треонинальдолаза (http://humbio.m/humbio/Biochem/reactions/00051939.htm). Таким образом, витамин В₆ не участвует в качестве катализатора превращения треонина в глицин и данная реакция носит обратимый характер, т.е. не гарантировано превращение треонина в глицин и ацетальдегид.

Известны таблетки Глицин Форте Эвалар® для использования в качестве БАД, в том числе при повышенных умственных и психоэмоциональных нагрузках. В каждой таблетке «Глицина Форте Эвалар» содержится глицина 300 мг, витамины. Таблетку держат во рту до полного рассасывания. Продолжительность приема - 1 месяц. БАД СоГР №77.99.11.3.У.9888.10.09 от 22.10.2009 (http://www.evalar.ru/ru/consumer/production/parameter/?id_4=98).

Однако в практике отмечено, что при повышенных дозировках глицина в случае его применения повышается частота возникновения тошноты и рвоты.

Кроме того, такой способ приема, как рассасывание, не всегда удобен и даже бывает нежелателен, особенно для детей и стариков. Как известно, дети в большинстве своем не отличаются необходимым терпением и могут проглатывать сублингвальную таблетку, не дожидаясь ее полного рассасывания, что, безусловно, затрудняет действие лекарственного препарата, предназначенного для подъязычного (сублингвального) применения.

Кроме того, старики и дети обладают слабой глотательной способностью, в связи с чем подъязычный (сублингвальный) способ применения известного препарата для них также является затруднительным. Этот же довод можно привести для использования сублингвального способа применения парализованными больными.

Для данных категорий больных разрабатываются быстродиспергируемые лекарственные формы.

Обнаружено, что быстродиспергирующиеся лекарственные формы индуцируют прежелудочное всасывание активных компонентов, таким образом, происходит абсорбция активных веществ из той части пищеварительного пути, которая находится до желудка. Под "прежелудочное всасывание" понимается всасывание активных веществ через слизистую щек, сублингвальную (подъязычную область), орофарингеальную (ротоглоточную область) и слизистую пищевода. Терапевтически активные агенты, абсорбируемые путем такой доставки, поступают, большей своей частью, непосредственно в системное кровообращение, минуя первичное прохождение через печень.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент РФ 2253442, раскрывающий защечную (трансбуккальную) композицию, обладающую ноотропным, противоэпилептическим, седативным, антистрессовым, нормализующим обменные процессы в организме действием, содержащую аминоуксусную кислоту и фармацевтический носитель, состоящий из смеси сорбита и натриевой соли, сшитой карбоксиметилцеллюлозы в массовом соотношении от 1:1 до 1:3 в сочетании с добавкой, выбранной из группы, включающей сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, стеариновую кислоту, соль стеариновой кислоты или их смеси. Для улучшения органолептических свойств фармацевтической композиции предлагается вводить в состав подсластители и ароматизаторы. Лекарственная форма имеет распадаемость 2-3,5 минуты.

В данном решении не раскрывается возможность введения в состав пиридоксина. Для специалистов очевидно, что биодоступность не имеет прямой линейной зависимости от распадаемости или растворимости и только улучшения этих параметров не достаточно для обеспечения эффективного действия активного начала и тем более комбинации биологически активных компонентов.

Таким образом, является актуальным создание лекарственной формы препарата, имеющей очень короткое время полного распада в ротовой полости пациента, удобной для приема и обеспечивающей высокую биодоступность комбинированного активного начала.

В настоящее время новым направлением в фармацевтической практике стала такая форма, как "ородиспергируемая таблетка" или orally disintegrating tablet (ODT). Термин отвечает следующему определению: "Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием быстро в нем диспергируется" (Pharmeuropa, том 10, №4, декабрь 1998 г., с.547).

Особенностью ородиспергируемой формы является то, что при ее приеме нет необходимости запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Она распадается в присутствии небольшого количества слюны, желательно менее чем за одну минуту либо более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.

Такие формы можно получать двумя путями: разрушающиеся формы: получаемые чаще всего путем лиофилизации, эти очень пористые формы содержат растворимые эксципиенты, растворение которых приводит к разрушению структуры; распадающиеся формы: их получают путем прессования, при этом участвующий в разрушении этих форм во рту механизм обеспечивается содержащимися в них дезинтегрирующими веществами.

Установлено эффективное действие глицина через рецепторные зоны, что значительно расширяет его терапевтические возможности. Через 10 мин после нанесения меченного тритием глицина на конъюнктиву глазного яблока, интраназально, на слизистую оболочку щеки методом сцинтиляционной спектрометрии регистрировали его повышенное потребление в разных мозговых структурах и цереброспинальной жидкости [Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986, Раевский К.С., Романова Г.А. 1997].

Нанесение глицина на конъюнктиву глазного яблока сопровождается увеличением его концентрации до максимальной в начальные 30 мин в зрительном перекресте и через 2 ч - в зрительной зоне коры [Бадалян Л.О., Скворцов И.А. 1986].

Крайне желательно с клинической точки зрения предложить композицию, которая была бы проста для введения и удобна для применения пациенту, снижая в связи с этим необходимость наблюдения за введением, и которая обходила бы метаболизм при первичном попадании в печень.

Таким образом, доставка глицина в комбинации с витамином В₆ через рецепторные зоны, которой и является ротовая полость (подъязычная зона), в удобной для пациента лекарственной форме, терапевтически более эффективной, является весьма актуальной задачей.

Данная задача решается новой ородиспергируемой формой биологически активного средства, влияющего на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы, интеллектуально-мнестические функции головного мозга, включающей глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы В₆ или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества, которые позволяют изготавливать средство в форме таблетки, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Глицин	16,50-33,17
Витамин группы B6
или фармацевтически приемлемая соль	1,65-2,49
Ароматизатор	1,99-3,96
Аспартам	0,50-0,99
Стеариновая кислота или
ее фармацевтически приемлемая соль	0,50-0,99
Лактоза	49,09-60,73
Крахмал	12,27-15,18

Другим вариантом изобретения является биологически активное средство, влияющее на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы, интеллектуально-мнестические функции головного мозга, в которое дополнительно введена соль магния. Средство содержит магний в виде соли, представляющей собой лактат, карбонат, сульфат, при следующих соотношениях мас.%:

Глицин	12,41-33,33
Витамин группы B6
или его фармацевтически приемлемая соль	1,24-2,50
Соль магния	24,81-33,33
Ароматизатор	2,00-2,98
Аспартам	0,50-0,74
Стеариновая кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль	0,50-0,74
Лактоза	45,66-49,33
Крахмал	11,41-12,33

Биологически активное средство может диспергироваться в ротовой полости менее чем за три минуты.

Еще одним вариантом выполнения изобретения является биологически активное средство, влияющее на общеметаболические, возбуждающие и тормозные функции нервной системы, интеллектуально-мнестические функции головного мозга, включающее активное вещество глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы В6 или его фармацевтически приемлемая соль и вспомогательные вещества, которые позволяют изготавливать форму таблетки, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Глицин	16,50-33,17
Витамин группы B6
или его фармацевтически приемлемая соль	1,65-2,49
Ароматизатор	1,99-3,96
Аспартам	0,50-0,99
Стеариновая кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль	0,50-0,99
Смесь маннитола, кросповидона,
поливинилацетата и повидона	49,09-60,73
Крахмал	12,27-15,18

при условии, что смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона содержит компоненты при следующем содержании в мас.%:

Маннитол	84-92
Кросповидон	4-6
Поливинилацетат	3,5-6
Повидон	0,25-0,6

Наиболее предпочтительно, чтобы витамин группы B₆ находился в форме пиридоксаля (активная форма витамина B₆) или пиридоксаляфосфата. Примером фармацевтически приемлемой соли может быть также пиридоксина гидрохлорид.

В целях возможной реализации быстродиспергируемой лекарственной формы возможно изменять степень его адсорбции путем покрытия коллоидной пленкой или покрытия указанных активных компонентов в оболочку в виде драже. Покрытие пленкой возможно осуществить при помощи различных веществ, которые позволяют нейтрализовать и/или изменять вкус. Данные вещества известны как полимеры целлюлозы, а именно этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, а также их различные смеси, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"®, при этом все описанные полимеры и/или их смеси могут быть использованы вместе с полиэтиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой возможно осуществить способами, например, как способ в слое сжиженного воздуха, турбинный способ, микроинкапсулирование, коацервация, экструзия с приданием сферической формы.

Применяется также в качестве технологии покрытия активного вещества изготовление драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые, при необходимости, смеши