Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина

Замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным оксиндола, к лекарственным средствам, содержащим их, и к их применению для лечения заболеваний.

Вазопрессин представляет собой эндогенный гормон, который проявляет широко разнообразные эффекты на органы и ткани. Предполагают, что система вазопрессина имеет отношение к различным патологическим состояниям, таким как, например, сердечная недостаточность и высокое кровяное давление. На сегодняшний день известны три рецептора (V1a, V1b или V3 и V2), с помощью которых вазопрессин опосредует свои многочисленные эффекты. Следовательно, антагонисты данных рецепторов исследуются в качестве новых возможных терапевтических подходов к лечению заболеваний (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).

В настоящем описании описаны новые замещенные оксиндолы, несущие арилсульфонильную группу в положении 1. Ранее в качестве лигандов рецепторов вазопрессина были описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны. В WO9315051, WO9518105, WO9825901, WO0155130, WO0155134, WO0164668 и WO0198295 описываются производные, полученные из оксиндольного остова и несущие арилсульфонильные группы в положении 1. Указанные соединения различаются по существу замещением в положении 3.

В частности, в WO9315051 и WO9825901 описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны, где оксиндольная структура замещена в положении 3 двумя алкильными радикалами, которые могут также образовывать вместе циклоалкильный радикал (спиросвязь) в качестве лигандов рецепторов вазопрессина. Альтернативно, спирокольцо может содержать гетероатомы, такие как кислород и азот (необязательно с заместителями).

В WO9518105 описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны, несущие атом азота в положении 3, в качестве лигандов рецепторов вазопрессина. Кроме того, в положении 3 присоединены радикалы, которые выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, фенила и бензила (в каждом случае необязательно с заместителями).

В WO03008407 описаны 1-фенилсульфонилоксиндолы, где пиридилпиперазины присоединены к оксиндолу в положении 3 через оксикарбонильную группу.

В WO2005030755 описано в качестве примера 108, карбаматное соединение, 5-циано-1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (согласно номенклатуре IUPAC: 5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат).

В WO06005609 описаны соединения 2-этоксифенилмочевины, N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (в качестве примера 119) и N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (в качестве примера 128).

Кроме аффинности связывания с рецептором вазопрессина V1b для лечения и/или профилактики вазопрессин-зависимых нарушений могут быть полезными дополнительные свойства, такие как, например:

1) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором вазопрессина V1a, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором V1a (Ki(V1a) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(V1a)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;

2) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором вазопрессина V2, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором V2 (Ki(V2) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(V2)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;

3) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором окситоцина OT, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором OT (Ki(OT) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(OT)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;

4) метаболическая стабильность, определенная, например, с применением периода полувыведения, определенного in vitro в микросомах печени различных видов (например, крысы или человека);

5) лишь незначительное, если вообще есть, ингибирование ферментов цитохрома P450 (CYP): цитохром P450 (CYP) представляет собой название суперсемейства гем-содержащих белков, обладающих ферментативной активностью (оксидаз). Они также особенно важны для разложения (метаболизма) инородных веществ, таких как фармацевтические средства или ксенобиотики, в организмах млекопитающих. Самыми важными представителями типов и подтипов CYP в организме человека являются: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4. При одновременном введении CYP 3A4 ингибиторов (например, сок грейпфрута, циметидин, эритромицин) и лекарственных средств, которые разлагаются под воздействием данной ферментативной системы, и которые, таким образом, конкурируют за один и тот же сайт связывания на ферменте, разложение их может замедлиться, и действия и побочные эффекты введенного лекарственного средства могут усилиться нежелательным образом;

6) подходящая растворимость в воде (в мг/мл);

7) подходящая фармакокинетика (временной профиль концентрации соединения согласно данному изобретению в плазме или в тканях, например, в мозге). Фармакокинетику можно описать следующими параметрами: период полувыведения, объем распределения, плазменный клиренс, AUC ("площадь под кривой", площадь под кривой концентрация-время), биодоступность при оральном введении, соотношение концентрации вещества в мозге/плазме;

8) определенная доля активного вещества присутствует в связанном с белками плазмы состоянии (величина связывания лекарство/белок плазмы (PPB));

9) только незначительная блокировка канала hERG или отсутствие блокировки вовсе: соединения, которые блокируют канал hERG, могут увеличивать интервал QT, что приводит, таким образом, к серьезным нарушениям пульса (например, “пируэтная желудочковая тахикардия”). Применяя описанный в литературе заместительный анализ с радиоактивно меченым дофетилидом (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199), можно определить способность соединений блокировать калиевые каналы hERG. Чем ниже IC50 по результатам “дофетилидного анализа”, тем более вероятна сильная блокировка hERG. Кроме того, степень блокирования канала hERG можно оценить при помощи электрофизических экспериментов, применяя клетки, трансфецированные каналом hERG, посредством способа “фиксации потенциала целой клетки” (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения с высокой и селективной активностью, предпочтительно, в частности, в отношении рецептора вазопрессина V1b, для лечения или профилактики различных вазопрессин-зависимых заболеваний. Кроме того, вещество в соответствии с изобретением должно иметь одно или более из приведенных выше преимуществ 1)-9), в частности, соответствующую селективность в отношении рецептора V1b по сравнению рецептором V1a.

Данная цель достигается соединениями общей формулы (I)

где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород, метоксигруппу или этоксигруппу;

R6 представляет собой водород или метоксигруппу;

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой N или CH;

X3 представляет собой N или CH;

где X2 и X3 не являются одновременно N (иначе говоря, атомом азота); и их фармацевтически приемлемыми солями, таутомерными формами и пролекарствами.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) (также "соединения (I)" ниже), включая их таутомерные формы и фармацевтически приемлемые соли соединений (I), и пролекарства соединений (I).

Предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой N или CH;

X3 представляет собой N или CH;

где X2 и X3 не являются одновременно атомом азота; и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.

Особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу, в частности, метил или этил;

R7 представляет собой водород, метил или этил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой N;

X3 представляет собой CH;

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.

Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R7 представляет собой водород, метил или этил, особенно метил или этил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой CH;

X3 представляет собой N;

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.

Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;

R7 представляет собой водород, метил или этил, особенно метил или этил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой CH;

X3 представляет собой CH;

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.

Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где

R1 представляет собой этоксигруппу;

R2 представляет собой водород;

R3 представляет собой цианогруппу;

R4 представляет собой водород;

R5 представляет собой метоксигруппу;

R6 представляет собой метоксигруппу;

R7 представляет собой метил или этил;

X1 представляет собой -NH-;

X2 представляет собой CH, и X3 представляет собой N; или

X2 представляет собой N, и X3 представляет собой CH;

и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.

Примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства, где

R1 представляет собой этоксигруппу,

R2 представляет собой водород,

R3 представляет собой цианогруппу,

R4 представляет собой водород,

X1 представляет собой NH,

и где радикалы X2, X3, R5, R6 и R7 имеют в каждом случае значения, перечисленные в одном из рядов таблицы 1 ниже.

Таблица 1
Пример №	X2	X3	R5	R6	R7
1	N	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	метил
2	N	CH	метоксигруппа	H	метил
3	N	CH	этоксигруппа	H	метил
4	N	CH	H	H	метил
5	N	CH	H	метоксигруппа	метил
6	N	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	метил
7	N	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	этил
8	N	CH	метоксигруппа	H	этил
9	N	CH	этоксигруппа	H	этил
10	N	CH	H	H	этил
11	N	CH	H	метоксигруппа	этил
12	N	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	этил
13	N	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил
14	N	CH	метоксигруппа	H	н-пропил
15	N	CH	этоксигруппа	H	н-пропил
16	N	CH	H	H	н-пропил
17	N	CH	H	метоксигруппа	н-пропил
18	N	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил
19	N	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
20	N	CH	метоксигруппа	H	изопропил
21	N	CH	этоксигруппа	H	изопропил
22	N	CH	H	H	изопропил
23	N	CH	H	метоксигруппа	изопропил
24	N	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
25	N	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	H
26	N	CH	метоксигруппа	H	H
27	N	CH	этоксигруппа	H	H
28	N	CH	H	H	H
29	N	CH	H	метоксигруппа	H
30	N	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	H
31	CH	N	метоксигруппа	метоксигруппа	метил
32	CH	N	метоксигруппа	H	метил
33	CH	N	этоксигруппа	H	метил
34	CH	N	H	H	метил
35	CH	N	H	метоксигруппа	метил
36	CH	N	этоксигруппа	метоксигруппа	метил
37	CH	N	метоксигруппа	метоксигруппа	этил
38	CH	N	метоксигруппа	H	этил
39	CH	N	этоксигруппа	H	этил
40	CH	N	H	H	этил
41	CH	N	H	метоксигруппа	этил
42	CH	N	этоксигруппа	метоксигруппа	этил
43	CH	N	метоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил
44	CH	N	метоксигруппа	H	н-пропил
45	CH	N	этоксигруппа	H	н-пропил
46	CH	N	H	H	н-пропил
47	CH	N	H	метоксигруппа	н-пропил
48	CH	N	этоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил
49	CH	N	метоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
50	CH	N	метоксигруппа	H	изопропил
51	CH	N	этоксигруппа	H	изопропил
52	CH	N	H	H	изопропил
53	CH	N	H	метоксигруппа	изопропил
54	CH	N	этоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
55	CH	N	метоксигруппа	метоксигруппа	H
56	CH	N	метоксигруппа	H	H
57	CH	N	этоксигруппа	H	H
58	CH	N	H	H	H
59	CH	N	H	метоксигруппа	H
60	CH	N	этоксигруппа	метоксигруппа	H
61	CH	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	метил
62	CH	CH	метоксигруппа	H	метил
63	CH	CH	этоксигруппа	H	метил
64	CH	CH	H	H	метил
65	CH	CH	H	метоксигруппа	метил
66	CH	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	метил
67	CH	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	этил
68	CH	CH	метоксигруппа	H	этил
69	CH	CH	этоксигруппа	H	этил
70	CH	CH	H	H	этил
71	CH	CH	H	метоксигруппа	этил
72	CH	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	этил
73	CH	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил
74	CH	CH	метоксигруппа	H	н-пропил
75	CH	CH	этоксигруппа	H	н-пропил
76	CH	CH	H	H	н-пропил
77	CH	CH	H	метоксигруппа	н-пропил
78	CH	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	н-пропил

79	CH	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
80	CH	CH	метоксигруппа	H	изопропил
81	CH	CH	этоксигруппа	H	изопропил
82	CH	CH	H	H	изопропил
83	CH	CH	H	метоксигруппа	изопропил
84	CH	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	изопропил
85	CH	CH	метоксигруппа	метоксигруппа	H
86	CH	CH	метоксигруппа	H	H
87	CH	CH	этоксигруппа	H	H
88	CH	CH	H	H	H
89	CH	CH	H	метоксигруппа	H
90	CH	CH	этоксигруппа	метоксигруппа	H

В частности, настоящее изобретение относится к следующему соединению формулы Ia (которое соответствует соединению примера 1 таблицы 1)

а также к фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам Ia.

В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 7 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.

В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 31 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.

В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 37 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.

Соединения (I) или (Ia) данного изобретения имеют хиральный центр в положении 3 2-оксиндольного кольца. В соответствии с данным изобретением соединения общей формулы (I) или (Ia) могут представлять собой, следовательно, смесь энантиомеров 1:1 (рацемат) или нерацемическую смесь энантиомеров, в которой один из двух энантиомеров, т.е. либо (левовращающий) энантиомер, который вращает плоскость поляризации линейно поляризованного света влево ((-)-энантиомер ниже), либо (правовращающий) энантиомер, который вращает плоскость поляризации линейно поляризованного света вправо ((+)-энантиомер ниже), является обогащенным, или по существу энантиомерно чистые соединения (энантиомерный избыток ee >90%), т.е. по существу энантиомерно чистый (-)-энантиомер или (+)-энантиомер. Предпочтительно, соединения представляют собой по существу энантиомерно чистые соединения. Особенное предпочтение отдается соединениям, которые по существу являются энантиомерно чистыми (ee >90%).

Данное изобретение, следовательно, обеспечивает чистые энантиомеры, а также их смеси, например, смеси, в которых один энантиомер присутствует в обогащенной форме, а также рацематы. Данное изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и пролекарства чистых энантиомеров (I) или (Ia), и энантиомерные смеси в виде фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и пролекарств соединения (I) или (Ia).

Предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически активной форме и, в каждом отдельном случае, представляют собой энантиомер, который вращает плоскость поляризации поляризованного света влево, (т.е. левовращающий энантиомер) соединения общей формулы (I), о котором идет речь, в виде свободного основания, или их фармацевтически приемлемая соль, таутомерная форма или пролекарство. Левовращающие энантиомеры соединений (I) или (Ia) также называются ниже (-)-энантиомерами.

Предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются такие соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически активной форме, причем абсолютная конфигурация хирального атома углерода кольца C-3 таких соединений соответствует абсолютной конфигурации при C-3 (-)-энантиомера соединения формулы (Ia) в виде свободного основания. Такая конфигурация ниже также называется "предпочтительной конфигурацией". Рентгеноструктурные анализы показали, что (-)-энантиомер соединений формулы (Ia) имеет S конфигурацию по отношению к центру асимметрии при атоме углерода положения 3 оксиндольного кольца.

В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых соответствующий (-)-энантиомер представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 50%.

В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при атоме углерода кольца C-3 представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 50%.

В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых соответствующий (-)-энантиомер представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 90%.

В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при атоме углерода кольца C-3, представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 90%.

Аналогично, предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически неактивной форме, иначе говоря, в виде рацемата, или в виде фармацевтически приемлемой соли, таутомерной формы или пролекарства рацемата.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, как определено выше.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia) и/или их фармацевтически приемлемой соли или их пролекарству, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia) и/или их фармацевтически приемлемой соли или их пролекарству, как определено выше, для применения в терапии или профилактике заболевания, в частности вазопрессин-зависимого заболевания или заболевания, приведенного в контексте данного описания.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания и/или для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания. Вазопрессин-зависимыми заболеваниями являются такие заболевания, при которых развитие заболевания зависит по меньшей мере отчасти от вазопрессина, т.е. заболевания, при которых уровень вазопрессина, который может прямо или косвенно оказывать влияние на картину заболевания, повышается.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений (I) или (Ia) в соответствии с данным изобретением и/или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для лечения и/или профилактики заболевания, при котором развитие заболевания зависит по меньшей мере отчасти от вазопрессина, т.е. заболевания, при которых уровень вазопрессина, который может прямо или косвенно оказывать влияние на картину заболевания, повышается. Настоящее изобретение также относится к применению соединений (I) или (Ia) в соответствии с изобретением и/или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики подобного заболевания.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из диабета, в частности, несахарного диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых происходят нарушения свертывания крови, и/или замедленного мочеиспускания и применению их для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного из приведенных выше заболеваний.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, ЧТКА (РТСА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, нарушений почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспазма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, и рвоты при укачивании, и к применению их для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного из перечисленных выше заболеваний.

Соединения (I) или (Ia) данного изобретения, их соли, их таутомеры и их пролекарства также могут применяться для лечения различных вазопрессин-зависимых заболеваний, которые проявляются центральными нервными факторами или нарушениями в НРА-оси (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси), например, для аффективных расстройств, таких как депрессивные расстройства и биполярные расстройства. Они включают, например, дистимические расстройства, фобию, посттравматические стрессовые расстройства, синдромы генерализированной тревоги, панические расстройства, сезонные депрессии и нарушения сна.

Соединения (I) или (Ia) данного изобретения, их соли, их таутомеры и их пролекарства могут аналогично применяться для лечения в случаях тревожных расстройств и стрессозависимых тревожных расстройств, таких как, например, генерализированные тревожные расстройства, фобия, посттравматические тревожные расстройства, панические тревожные расстройства, обсессивно-компульсивные тревожные расстройства, острые стрессозависимые тревожные расстройства и социофобия. Соединения данного изобретения могут, кроме того, применяться также для лечения нарушений памяти, болезни Альцгеймера, психозов, психотических расстройств, нарушений сна и/или синдрома Кушинга, и всех стрессозависимых заболеваний.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения аффективных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера и/или для производства лекарственного средства для лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения психозов и/или психотических расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения психозов и/или психотических расстройств.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения синдрома Кушинга или других стрессозависимых заболеваний и/или для производства лекарственного средства для лечения синдрома Кушинга или других стрессозависимых заболеваний.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения нарушений сна и/или для производства лекарственного средства для лечения нарушений сна.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения депрессивных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения депрессивных расстройств.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения начинающихся в детстве расстройств настроения и/или для производства лекарственного средства для лечения начинающихся в детстве расстройств настроения. Подразумевается, что термин "начинающиеся в детстве расстройства настроения" означает расстройства настроения и депрессии, которые начинают проявляться еще в детском возрасте.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения вазомоторных симптомов и/или дисфункций терморегуляции, таких как, например, симптом прилива крови.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами, для лечения и/или профилактики стресса, вызванного удалением одного или более факторов, опосредующих зависимость, и/или для лечения и/или профилактики вызванных стрессом рецидивов наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами.

Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики шизофрении и/или психоза.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики по меньшей мере одного расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета, в частности несахарного диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых происходят нарушения свертывания крови, и для замедленного мочеиспускания у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики по меньшей мере одного расстройства, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, PTCA (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, расстройств почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспазма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, и рвоты при укачивании у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики аффективных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения психозов и/или психотических расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения синдрома Кушинга у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения нарушений сна у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения депрессивных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эф