Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов

Способ получения, способы применения и композиции циклоалкилметиламинов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/825868, поданной 15 сентября 2006 г., которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки.

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к циклоалкилметиламинам, способу получения циклоалкилметиламинов и способам применения циклоалкилметиламинов для фармакологического лечения ожирения и обусловленных ожирением заболеваний.

2. Уровень техники

Ожирение является хроническим заболеванием, которым страдают миллионы людей во всем мире, особенно в развитых странах. Данное заболевание характеризуется избытком жира в организме, и наличие ожирения обычно определяют путем вычисления BMI (индекс массы тела) субъекта. Считается, что субъект страдает ожирением, если BMI субъекта равен 30 или выше. Ожирение может прямо или косвенно вызывать целый ряд проблем, связанных со здоровьем, например, диабет типа 2, заболевание коронарных сосудов сердца, высокий уровень триглицеридов в крови, высокое кровяное давление и инсульт. Ожирение также повышает риск возникновения некоторых типов рака. Мужчины, страдающие ожирением, чаще, чем мужчины с нормальной массой тела, умирают от рака ободочной кишки, прямой кишки и предстательной железы. Женщины, страдающие ожирением, чаще, чем женщины, не страдающие ожирением, умирают от рака желчного пузыря, молочной железы, матки, шейки матки и яичников. Смерть от некоторых типов рака может быть более вероятной потому, что из-за ожирения рак труднее обнаружить на ранних стадиях (например, у женщины, страдающей ожирением, первоначальная небольшая припухлость при раке молочной железы может не прощупываться). Недавние исследования показывают, что ожирение увеличивает риск возникновения слабоумия, подобного болезни Альцгеймера. Другие заболевания и проблемы ухудшения здоровья, связанные с ожирением, включают заболевание желчного пузыря, желчные конкременты, остеоартрит, подагру или боли в суставах, приступы апноэ во сне, физиологические и социальные проблемы.

Ожирение может быть вызвано многими факторами, при этом основным и единственным фактором, который не поддается контролю со стороны человека, является генетическая предрасположенность. Другие важные факторы, определяющие ожирение, включают механизмы накопления жира; баланс между потреблением и расходованием энергии; образ жизни человека: питание и физические нагрузки; психологические, культурные и социально-экономические влияния. Несмотря на кажущееся неумолимое распространение данного заболевания, в фармакотерапии ожирения существуют некоторые достижения. Лекарственные средства, предназначенные для лечения ожирения, можно разделить на три группы: лекарственные средства, уменьшающие потребление пищи или подавляющие аппетит; лекарственные средства, изменяющие обмен веществ или блокирующие абсорбцию жира; и лекарственные средства, увеличивающие термогенез. В настоящее время существуют только два лекарственных средства, разрешенных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для длительного лечения ожирения, которые включают блокатор абсорбции жира орлистат (XENICAL®) и препарат для подавления аппетита сибутрамин (MERIDIA®). Единственная испытанная комбинация термогенных средств включает эфедрин и кофеин, но лечение такими лекарственными средствами не разрешено контрольными органами.

Блокатор абсорбции жира, орлистат, действует в желудочно-кишечном тракте, блокируя фермент, необходимый для расщепления жира. Вместо абсорбции в кишечнике, до одной трети жира, потребляемого человеком, выводится в стуле. При этом орлистат блокирует абсорбцию необходимых жирорастворимых витаминов А, D, E и К, а также бета-каротина. Указанный фактор является одним из основных ограничений применения данного лекарственного средства для длительного лечения ожирения. Наиболее распространенными другими побочными эффектами орлистата являются вздутие живота, диарея и маслянистый стул.

В категории препаратов для подавления аппетита, предназначенных для лечения ожирения, в настоящее время на фармацевтическом рынке представлено лишь несколько норадренергических и серотонергических лекарственных средств, относящихся к семейству 2-арилэтиламинов. Норадренергические средства, такие как фенилпропаноламин (ACUTRIM®, DEXATRIM®), диэтилпропион (TENUATE®) и фентермин (FASTIN®, IONAMIN®), разрешены для кратковременного лечения ожирения. При этом норадренергическое и серотонергическое средство сибутрамин (MERIDIA®) является единственным лекарственным средством в категории препаратов для подавления аппетита, разрешенным для длительного лечения ожирения. Сибутрамин имеет циклобутанметиламиновый остов, который главным образом определяет уникальные фармакологические свойства данного препарата.

За последние 10 лет был опубликован целый ряд отчетов о возможном применении сибутрамина как отдельно, так и в комбинации с другими лекарственными средствами, для лечения и/или профилактики разных заболеваний и/или нарушений помимо ожирения (см. Montana, J.G., публикация международной заявки № WO 2004/058237; Lulla, A. et al., публикация международной заявки № WO 2004/096202; Jerussi, T.P. et al., публикация международной заявки № WO 02/060424; Senanayake, C.H. et al., публикация международной заявки № WO 01/51453; Heal, D.J., публикация международной заявки № WO 01/00205; Birch, A.M. et al., публикация международной заявки WO 01/00187; Mueller, P., публикация международной заявки № WO 00/32178; Bailey, C., публикация международной заявки № WO 98/11884; Kelly, P., публикация международной заявки № WO 98/13034). Сибутрамин, например, применяют для лечения тошноты, рвоты и подобных состояний; нарушения познавательных способностей; нарушений питания; увеличения массы тела; синдрома раздраженной толстой кишки; обсессивно-компульсивных нарушений; адгезии тромбоцитов; апноэ, аффективных расстройств, таких как нарушение внимания, депрессия и состояние тревоги; нарушений мужской и женской половой функции; синдрома беспокойных ног; остеоартрита; злоупотребления вредными веществами, включая никотиновую и кокаиновую зависимость; нарколепсии; боли, такой как нейрогенная боль, диабетическая невропатия и хроническая боль; мигрени; нарушений функции головного мозга; хронических нарушений, таких как предменструальный синдром; и недержания мочи.

Как правило, сибутрамин обладает рядом терапевтических достоинств благодаря его уникальным фармакологическим свойствам. Однако терапевтическое применение сибутрамина для лечения ожирения, а также других заболеваний и нарушений в настоящее время является недостаточно широким из-за некоторых ограничений и вредных побочных эффектов, связанных с данным лекарственным средством. Основные вредные явления, которые в некоторых случаях представляют угрозу для жизни, включают повышение кровяного давления и побочные эффекты, возникающие в результате взаимодействия лекарственных средств, например синдром серотонина. Большинство указанных вредных явлений в некоторой степени связано с обменом веществ. Сибутрамин оказывает фармакологическое действие главным образом через метаболиты первичного (М₁) и вторичного (М₂) амина. Сибутрамин метаболизируется в печени в основном под воздействием изоферментов цитохрома Р450 (3А4) с образованием десметиловых метаболитов М₁ и М₂. Указанные активные метаболиты далее метаболизируются в процессе гидроксилирования и конъюгации в фармакологически неактивные метаболиты М₅ и М₆. Периоды полувыведения терапевтически активных первичных и вторичных метаболитов М₁ и М₂ составляют соответственно 14 и 16 часов. Из литературных источников следует, что обмен веществ, опосредуемый цитохромом Р450, и продолжительные периоды полувыведения активных метаболитов (М₁ и М₂) в значительной степени являются причиной вредных явлений, таких как повышение кровяного давления и другие побочные эффекты, возникающие в результате взаимодействия сибутрамина с другими лекарственными средствами.

Поэтому существует необходимость и большая потребность в более безопасных и эффективных препаратах для подавления аппетита следующего поколения для лечения ожирения. Идеальное лекарственное средство в данном классе должно обладать сильной активностью препарата для подавления аппетита, установленным воздействием на потерю жира, быть хорошо переносимым при неотложном и продолжительном введении и вызывать менее выраженные побочные эффекты по сравнению с сибутрамином и фентермином.

3. Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим новые аналоги циклоалкилметиламина, и применению указанных композиций для лечения ожирения и родственных патологических состояний. Настоящее изобретение относится к способам получения таких аналогов циклоалкилметиламина. Настоящее изобретение относится также к способам применения аналогов циклоалкилметиламина и фармацевтической композиции, содержащей аналоги циклоалкилметиламина, для лечения или предотвращения ожирения и обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой норадренергические и серотонергические активные препараты для подавления аппетита следующего поколения и являются особенно эффективными и безопасными для лечения ожирения и обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений. Указанные соединения являются полезными благодаря благоприятному обмену веществ, фармакокинетическому и фармакологическому профилю. В частности, указанные соединения метаболизируются главным образом под воздействием гидролитических ферментов, а не ферментов цитохрома Р450. Указанные соединения обладают хорошо прогнозируемым фармакокинетическим профилем и особенно полезны благодаря тому, что их метаболиты оказывают менее выраженное системное действие по сравнению с активным лекарственным средством.

Одним объектом настоящего изобретения являются производные циклоалкилметиламина, включающие соединения структурной формулы (I)

Формула (I)

их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, при условии, что соединения по настоящему изобретению содержат легкорасщепляемую группу, конъюгированную непосредственно или через спейсер с одним их заместителей R¹, R² и R³; где n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹ и R² независимо означают водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил или замещенный гетероарилалкил, либо R¹ и R² вместе с атомами, к которым присоединены R¹ и R², необязательно образуют циклоалкильное, замещенное циклоалкильное, циклогетероалкильное или замещенное циклогетероалкильное кольцо, которое необязательно конденсировано с арильным, замещенным арильным, гетероарильным, замещенным гетероарильным, циклоалкильным, замещенным циклоалкильным, циклогетероалкильным или замещенным циклогетероалкильным кольцом;

R³ может означать водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероариалкил или замещенный гетероарилалкил; и

R⁴ может означать водород, алкил или замещенный алкил.

4. Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам фармакологического лечения ожирения и обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений. Настоящее изобретение относится также к способам получения новых препаратов для подавления аппетита, которые метаболизируются главным образом гидролитическими ферментами. Однако прежде чем приступить к подробному описанию изобретения, сначала будет дано определение следующих терминов.

4.1. Определения терминов

За исключением особо оговоренных случаев термины, используемые в настоящем изобретении, включая описание изобретения и формулу изобретения, имеют приведенные ниже значения. Следует отметить, что используемые в описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста не следует обратное. Определение стандартных химических терминов можно найти в публикациях, приведенных в качестве ссылки, которые включают Carey and Sundberg (1992) “Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed.” Vols. A and B, Plenum Press, New York. При осуществлении настоящего изобретения использованы, за исключением особо оговоренных случаев, стандартные методы масс-спектрометрии, химии белков, биохимии, методы рекомбинантных ДНК и фармакологии, известные в данной области. Композиции и препараты, рассмотренные в настоящем описании изобретения, могут быть получены с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и солей, описанных в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).

Термин “соединения по настоящему изобретению” означает соединения, представленные структурными формулами (I)-(IV), приведенными в настоящем описании изобретения, и включают любые конкретные соединения, определяемые указанными формулами, структура которых рассмотрена в настоящем описании. Соединения по настоящему изобретению могут быть идентифицированы по химической структуре и/или химическому названию. При возникновении противоречия между химической структурой и химическим названием химическая структура имеет определяющее значение для идентификации соединения. Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойной связью (то есть геометрические изомеры), энантиомеров или диастереоизомеров. Таким образом, химические структуры, рассмотренные в настоящем описании, включают все возможные энантиомеры и стереоизомеры иллюстрированных соединений, в том числе чистые стереоизомеры (например, чистые геометрические изомеры, чистые энантиомеры или чистые диастереомеры) и смеси энантиомеров и стереоизомеров. Смеси энантиомеров и стереоизомеров могут быть разделены на входящие в их состав этантиомеры или стереоизомеры при помощи методов разделения или хирального синтеза, хорошо известных квалифицированному специалисту. Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Таким образом, химические структуры, рассмотренные в настоящем описании, включают все возможные таутомерные формы иллюстрированных соединений. Соединения по настоящему изобретению включают также меченные изотопами соединения, в которых у одного или нескольких атомов атомная масса отличается от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь ими, ²Н, ³Н, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl. Кроме того, должно быть понятно, что при иллюстрации частей структуры соединений по настоящему изобретению скобки из пунктирных линий показывают точку присоединения части структуры к остальной части молекулы.

Термин “композиция по настоящему изобретению” означает по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, вместе с которым данное соединение вводят субъекту. Соединения по настоящему изобретению вводят в выделенной форме, то есть отделенными от органической реакционной смеси, используемой в процессе синтеза.

Термин “алкил” означает насыщенный или ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, полученный при удалении одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкане, алкене или алкине. Типичные алкильные группы включают, не ограничиваясь ими, метил; этилы, такие как этанил, этенил, этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, циклопропан-1-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобные.

Термин “алкил”, в частности, означает радикалы с любой степенью или уровнем насыщенности, то есть группы, имеющие исключительно простые углерод-углеродные связи, группы, имеющие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, группы, имеющие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, и группы, имеющие совокупность простых, двойных и тройных углерод-углеродных связей. Если имеется в виду конкретный уровень насыщенности, используются выражения “алканил”, “алкенил” и “алкинил”. Алкильная группа предпочтительно включает 1-20 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода.

Термин “алканил” означает насыщенный алкильный радикал с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкане. Типичные алканильные группы включают, не ограничиваясь ими, метанил; этанил; пропанилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), циклопропан-1-ил и т.д.; бутанилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), циклобутан-1-ил и т.д.; и тому подобные.

Термин “алкенил” означает ненасыщенный алкильный радикал с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь и полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкене. Указанная группа может иметь цис- или транс-конформацию около двойной(ых) связи(ей). Типичные алкенильные группы включают, не ограничиваясь ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил, циклопроп-2-ен-1-ил; бутенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил и т.д.; и тому подобные.

Термин “алкинил” означает ненасыщенный алкильный радикал с разветвленной цепью, прямой цепью или циклической структурой, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходном алкине. Типичные алкинильные группы включают, не ограничиваясь ими, этинил; пропинилы, такие как проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутинилы, такие как бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобные.

Термин “ацил” означает радикал -С(О)R, где R означает водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил, бензилкарбонил и тому подобные.

Термин “ацилоксиалкилоксикарбонил” означает радикал -С(О)OCR'R”OC(O)R”', где R', R” и R”' независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -С(О)ОСН₂ОС(О)СН₃, -С(О)ОСН₂ОС(О)СН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)ОС(О)СН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)ОС(О)С₆Н₅ и тому подобные.

Термин “ацилалкилоксикарбонил” означает радикал -С(О)OCR'R”C(O)R”', где R', R” и R”' независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -С(О)ОСН₂С(О)СН₃, -С(О)ОСН₂С(О)СН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)С(О)СН₂СН₃, -С(О)ОСН(СН₃)С(О)С₆Н₅ и тому подобные.

Термин “ацилоксиалкилоксикарбониламино” означает радикал -NRC(O)OCR'R”OC(O)R”', где R, R', R” и R”' независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)OC(O)C₆H₅ и тому подобные.

Термин “ацилалкилоксикарбониламино” означает радикал -NRC(O)OCR'R”C(O)R”', где R, R', R” и R”' независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₃, -NHC(O)OCH₂C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)CH₂CH₃, -NHC(O)OCH(CH₃)C(O)C₆H₅ и тому подобные.

Термин “ациламино” означает “амид”, имеющий значения, указанные в настоящем описании.

Термин “алкиламино” означает радикал -NHR, где R означает алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании, которая может быть необязательно замещена указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метиламино, этиламино, 1-метилэтиламино, циклогексиламино и тому подобные.

Термин “алкокси” означает радикал -OR, где R означает алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании, которая может быть необязательно замещена указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобные.

Термин “алкоксикарбонил” означает радикал -С(О)-алкокси, где алкокси имеет значения, указанные в настоящем описании.

Термин “алкоксикарбонилалкокси” означает радикал -OCR'R”C(O)-алкокси, где алкокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R' и R”, каждый независимо, означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -ОСН₂С(О)ОСН₃, -ОСН₂С(О)ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₃)С(О)ОСН₂СН₃, -ОСН(С₆Н₅)С(О)ОСН₂СН₃, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(О)ОСН₂СН₃, -ОС(СН₃)(СН₃)С(О)ОСН₂СН₃ и тому подобные.

Термин “алкоксикаронилалкиламино” означает радикал -NRCR'R”C(O)-алкокси, где алкокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R, R' и R”, каждый независимо, означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -NHCH₂C(O)OCH₃, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂CH₃, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂CH₃ и тому подобные.

Термин “алкилсульфонил” означает радикал -S(O)₂R, где R означает алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании, которая может быть необязательно замещена указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и тому подобные.

Термин “алкилсульфинил” означает радикал -S(O)R, где R означает алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании, которая может быть необязательно замещена указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и тому подобные.

Термин “алкилтио” означает радикал -SR, где R означает алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании, которая может быть необязательно замещена указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и тому подобные.

Термин “амид или ациламино” означает радикал -NR'C(O)R”, где R'и R”, каждый независимо, означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными здесь заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, формиламино, ацетиламино, циклогексилкарбониламино, циклогексилметилкарбониламино, бензоиламино, бензилкарбониламино и тому подобные.

Термин “амино” означает радикал -NH₂.

Термин “арил” означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, полученный в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь ими, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантена, фтора, гексацена, гексафена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плейдена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобных. Арильная группа предпочтительно содержит 6-20 атомов углерода, более предпочтительно 6-12 атомов углерода.

Термин “арилалкил” означает ациклический алкил, в котором один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, обычно с концевым или sp³ атомом углерода, замещен арильной группой. Типичные арилалкильные группы включают, не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтолбензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобные. Когда имеются в виду конкретные алкильные группы, используется номенклатура арилалканил, арилалкенил и/или арилалкинил. Арилалкильной группой предпочтительно является (С₆-С₃₀)арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (С₁-С₁₀) и арильной частью является (С₆-С₂₀), более предпочтительно арилалкильной группой является (С₆-С₂₀)арилалкил, например, алканильной, алкенильной или алкинильной частью арилалкильной группы является (С₁-С₈) и арильной частью является (С₆-С₁₂).

Термин “арилалкокси” означает -О-арилалкильный радикал, где арилалкил имеет значения, указанные в настоящем описании, который может быть необязательно замещен указанными заместителями.

Термин “арилалкоксикарбонилалкокси” означает радикал -OCR'R”C(O)-арилалкокси, где арилалкокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R' и R” независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -ОСН₂С(О)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(СН₃)С(О)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(С₆Н₅)С(О)ОСН₂С₆Н₅, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(О)ОСН₂С₆Н₅, -ОС(СН₃)(СН₃)С(О)ОСН₂С₆Н₅ и тому подобные.

Термин “арилалкоксикарбонилалкиламино” означает радикал -NRCR'R”C(O)-арилалкокси, где арилалкокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R, R' и R” независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -NHCH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OCH₂C₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OCH₂C₆H₅ и тому подобные.

Термин “арилоксикарбонил” означает радикал -С(О)-О-арил, где арил имеет значения, указанные в настоящем описании, который может быть необязательно замещен указанными заместителями.

Термин “арилоксикарбонилалкокси” означает радикал -OCR'R”C(O)-арилокси, где арилокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R' и R” независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -ОСН₂С(О)ОС₆Н₅, -ОСН(СН₃)С(О)ОС₆Н₅, -ОСН(С₆Н₅)С(О)ОС₆Н₅, -ОСН(СН₂С₆Н₅)С(О)ОС₆Н₅, -ОС(СН₃)(СН₃)С(О)ОС₆Н₅ и тому подобные.

Термин “арилоксикарбонилалкиламино” означает радикал -NRCR'R”C(O)-арилокси, где арилокси имеет значения, указанные в настоящем описании. Аналогичным образом R, R' и R” независимо означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, -NHCH₂C(O)OC₆H₅, -N(CH₃)CH₂C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₃)C(O)OC₆H₅, -NHCH(C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHCH(CH₂C₆H₅)C(O)OC₆H₅, -NHC(CH₃)(CH₃)C(O)OC₆H₅ и тому подобные.

Термин “карбамоил” означает радикал -С(O)N(R)₂, где каждая группа R независимо является водородом, алкилом, циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, имеющими значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями.

Термин “карбамат” означает радикал -NR'C(O)OR”, где R' и R”, каждый независимо, означают водород, алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании изобретения, которые могут быть необязательно замещены указанными здесь заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метилкарбамат (-NHC(O)OCH₃), этилкарбамат (-NHC(O)OCH₂CH₃), бензилкарбамат (-NHC(O)OCH₂C₆H₅) и тому подобные.

Термин “карбонат” означает радикал -OC(O)OR, где R означает алкил, циклоалкил, циклогетероалкил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании, которые могут быть необязательно замещены указанными заместителями. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, метилкарбонат (-С(О)ОСН₃), циклогексилкарбонат (-С(О)ОС₆Н₁₁), фенилкарбонат (-С(О)ОС₆Н₅), бензилкарбонат (-С(О)ОСН₂С₆Н₅) и тому подобные.

Термин “карбокси” означает радикал -С(О)ОН.

Термин “циано” означает радикал -CN.

Термин “циклоалкил” означает замещенный или незамещенный циклический алкильный радикал. Если имеется в виду конкретный уровень насыщенности, используется номенклатура “циклоалканил” или “циклоалкенил”. Типичные циклоалкильные группы включают, не ограничиваясь ими, группы, полученные из циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобных. В предпочтительном варианте осуществления изобретения циклоалкильной группой является (С₃-С₁₀) циклоалкил, более предпочтительно (С₃-С₇) циклоалкил.

Термин “циклогетероалкил” означает насыщенный или ненасыщенный циклический алкильный радикал, в котором один или несколько атомов углерода (и любые связанные атомы водорода) независимо замещены одинаковыми или разными гетероатомами. Типичные гетероатомы, используемые для замены атома(ов) углерода, включают, не ограничиваясь ими, N, P, O, S, Si и т.д. Если имеется в виду конкретный уровень насыщенности, используется номенклатура “циклогетероалканил” или “циклогетероалкенил”. Типичные циклогетероалкильные группы включают, не ограничиваясь ими, группы, полученные из эпоксидов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина, хинуклидина и тому подобных.

Термин “циклогетероалкоксикарбонил” означает радикал -С(О)-OR, где R означает циклогетероалкил, имеющий значения, указанные в настоящем описании.

Термин “диалкиламино” означает радикал -NRR', где R и R' независимо означают алкильную или циклоалкильную группу, имеющую значения, указанные в настоящем описании. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, диметиламино, метилэтиламино, ди-(1-метилэтил)амино, (циклогексил)(метил)амино, (циклогексил)-(этил)амино, (циклогексил)(пропил)амино и тому подобные.

Термин “выделенный из лекарственного средства” означает фрагмент, который в структурном отношении является родственным такому лекарственному средству. Структура такого фрагмента идентична лекарственному средству за исключением того, что атом водорода, присоединенный к гетероатому (N или О), заменен ковалентной связью с другой группой (обычно прогруппой). Следует отметить, что когда лекарственное средство является солью карбоновой, фосфоновой или фосфорной кислоты, соответствующий структурный фрагмент, выделенный из такого лекарственного средства, считается полученным из протонированной кислоты.

Термин “лекарственное средство” означает соединение, которое обладает терапевтической, профилактической и/или диагностической полезностью при введении субъекту или млекопитающему в эффективных количествах.

Термин “сложный эфир” означает радикал -С(О)OR, где R означает алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклогетероалкил, замещенный циклогетероалкил, арил, замещенный арил, арилалкил, замещенный арилалкил, гетероалкил, замещенный гетероалкил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилалкил, замещенный гетероарилалкил, имеющие значения, указанные в настоящем описании изобретения. Представленные примеры включают, не ограничиваясь ими, сложный метиловый эфир (-С(О)ОСН₃), сложный циклогексиловый эфир (-С(О)ОС₆Н₁₁), сложный фениловый эфир (-С(О)ОС₆Н₅), сложный бензиловый эфир (-С(О)ОСН₂С₆Н₅) и тому подобные.

Термин “галоген” означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин “гетероалкокси” означает -О-гетероалкильный радикал, где гетероалкил имеет значения, указанные в настоящем описании.

Термины “гетероалкил, гетероалканил, гетероалкенил, гетероалкинил” означают соответственно алкильные, алканильные, алкенильные и алкинильные группы, в которых один или несколько атомов углерода (и любые связанные атомы водорода), каждый независимо, заменены одинаковыми или разными гетероароматическими группами. Типичные гетероароматические группы включают, не ограничиваясь ими, -О-, -S-, -О-О-,