Производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы

Производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы

Реферат

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям общей формулы I, как определено ниже, для применения в лечении расстройств, связанных с нарушенной нейропередачей, а также к диетическим и фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и их применению.

Хорошо известно, что нарушенная нейропередача, например низкие уровни нейропередачи, связана с психическими болезнями, такими как депрессия и генерализованное тревожное расстройство (GAD), и повышенной предрасположенностью к стрессу.

Соединения, которые повышают уровни нейромедиаторов в мозге и таким образом улучшают нейропередачу, следовательно, демонстрируют антидепрессантные свойства, а также благоприятные воздействия на целый ряд других психических расстройств ("Neurotransmitters, drugs and brain function" R.A.Webster (ed.), John Wiley & Sons, New York, 2001, p.187-211, 289-452, 477-498). Важнейшими нейромедиаторами являются серотонин, дофамин, норадреналин (=норэпинефрин), ацетилхолин, глутамат, гамма-аминомасляная кислота, а также нейропептиды. Увеличение нейропередачи достигается посредством увеличения концентрации нейромедиатора в синаптической щели, что дает возможность увеличенной или удлиненной нейропередачи посредством ингибирования обратного захвата в пресинаптические нервные окончания, или посредством предотвращения катаболизма нейромедиатора ингибированием ферментов деградации, таких как моноаминоксидаза А и В.

Трициклические антидепрессантные соединения (ТСА), такие как имипрамин, амитриптилин и кломипрамин, например, ингибируют обратный захват серотонина и норадреналина. Они по праву считаются относящимися к наиболее эффективным доступным антидепрессантам, но имеют ряд препятствий, так как они взаимодействуют с некоторым количеством рецепторов мозга, например с холинергическими рецепторами. Наиболее существенно, что ТСА, взятые в слишком большой дозе, являются небезопасными, часто демонстрируя острую кардиотоксичность.

Другим классом антидепрессантов являются так называемые SSRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), включающие флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, флувоксамин, которые блокируют транспортер серотонина (SERT), зависимый от хлорида натрия высокоаффинный транспортер нейромедиатора, который завершает серотонинергическую нейропередачу захватом серотонина. Доказано, что они являются эффективными при лечении депрессии и беспокойства и обычно являются лучше переносимыми, чем ТСА. Применение препаратов обычно начинается при низких дозировках, при этом дозировки могут быть увеличены до достижения терапевтического уровня. Обычным побочным эффектом является тошнота. Другие возможные побочные эффекты включают пониженный аппетит, сухость во рту, потение, инфекцию, запор, зевоту, тремор, сонливость и сексуальную дисфункцию.

Кроме того, соединения, которые предотвращают катаболизм нейромедиаторов более явно посредством ингибирования моноаминооксидаз (МАО) А и В, показывают антидепрессантные эффекты. МАО катализируют окисление нейромедиаторов, содержащих аминогруппы, таких как серотонин, норадреналин и дофамин.

Кроме того, модуляторы нейропередачи оказывают плейотропные действия на психические и когнитивные функции. Эти функции явно отличаются от эффектов, описанных для пищевых/растительных компонентов с антиоксидантной функцией, которые проявляют нейропротективный эффект через уменьшение окислительного стресса.

Кроме того, пациенты часто страдают от генерализованного тревожного расстройства (GAD) как сопутствующего депрессии заболевания или самого по себе. GAD представляет собой весьма распространенное состояние беспокойства и хроническое заболевание в первичном случае (~10% пациентов) (Wittchen, et al. 2005. European Neuropsychopharm. 15: 357-376). Пациенты впервые предстают перед своим лечащим врачом с множественными физическими симптомами. GAD отличается хроническим и тревожным беспокойством и напряжением (>6 месяцев), которые обуславливают потерю трудоспособности и являются неподдающимися контролю, сопровождаются характерным синдромом сверхнастороженности (включая возбужденное состояние, напряжение мышц и проблемы, связанные со сном). При отсутствии лечения GAD принимает хроническое, флуктуирующее течение и имеет тенденцию становиться более тяжелым с возрастом. GAD пациенты страдают от субсиндромальной депрессии и составляют самый высокий показатель прямых и косвенных экономических затрат на здоровье из всех тревожных и депрессивных расстройств. Несмотря на высокий процент GAD мало кому из пострадавших ставится диагноз, назначается лечение или выдается направление к психиатру, так как необходимы простые способы диагностики, способствующие распознаванию и мониторингу пациентов. Независимо от отдельного диагноза врачи нуждаются в эффективных способах лечения, связанных с симптомами GAD. SSRI, такие как пароксетин, являются эффективными при лечении GAD [Stocchi et al. 2003 J Clin Psych, 63(3):250-258]. К тому же систематические обзоры и плацебоконтролируемые RCT (рандомизированные клинические исследования) показывают, что некоторые SSRI (эсциталопрам, пароксетин и сертралин), SNRI (селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина) венлафаксин, некоторые бензодиазепины (алпразолам и диазепам), трициклический имипрамин и частичный агонист 5-НТ1А буспирон, все являются эффективными при экстренном лечении. Вообще, результат лечения часто является незначительным, и симптомы появляются снова, когда период лечения прекращается. Следовательно, непрерывное длительное лечение или предотвращение болезни соединениями, которые имеют меньшие побочные эффекты, чем SSRI, и могут применяться в течение длительных периодов времени, является более предпочтительным, чем медикаментозное лечение.

Существует необходимость в соединениях для лечения или предотвращения психических болезней и/или расстройств, которые не проявляют отрицательных побочных эффектов как известные антидепрессанты. Многие пациенты заинтересованы в альтернативных способах лечения, которые могли бы свести к минимуму побочные явления, связанные с высоким дозированием препаратов, и предоставить дополнительные клинические преимущества. Тяжелая депрессия представляет собой продолжительную и повторяющуюся болезнь, которая обычно плохо диагностируется. Кроме того, многие пациенты страдают от умеренной депрессии или депрессии средней тяжести. Таким образом, существует возрастающий интерес к разработке соединений, а также фармацевтических и/или диетических композиций, которые могут быть использованы для лечения психических болезней/расстройств или для предотвращения развития психических болезней/расстройств, таких как депрессия и дистимия у людей с повышенным риском, и для стабилизации настроения.

Известно, что неустойчивое настроение связано с нарушенной, т.е. пониженной, нейропередачей и что это также ведет к повышенной предрасположенности к стрессу.

Таким образом, на настроение оказывает влияние биосинтез нейромедиаторов, процессинг нейромедиаторов, накопление нейромедиаторов, высвобождение нейромедиаторов, обратный захват нейромедиаторов и рецепторное связывание нейромедиаторов, в особенности, когда нейромедиатором является серотонин. Неустойчивое настроение может проявляться у животных, включая человека, как уныние, напряженное состояние, несчастье/недовольство, раздражительность и дисфория и/или как расстройство поведения, эмоций и процесса мышления.

Таким образом, существует необходимость в соединениях для гармонизации или нормализации настроения и достижения эмоционального баланса для того, чтобы выдерживать ежедневные жизненные стрессы и сохранять физическую и психологическую работоспособность.

Расстройства настроения и профессиональный стресс также приводят к последующим расстройствам сна (бессоннице), замедленному наступлению сна и низкому качеству сна, нарушениям в циркадных ритмах (так называемых биоритмах). Эти состояния часто являются хроническими и могут сохраняться в течение длительного времени. Также нарушение циркадных ритмов, вызванное дальними полетами (расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых полюсов), а также работой по сменам, может вызвать похожие симптомы и дистресс (тяжелое недомогание). Следовательно, лечение диетическими добавками для облегчения и предотвращения симптомов, связанных с нарушениями сна, а также для сохранения нормального циркадного ритма (обычного для животного или человека) и/или для облегчения и предотвращения симптомов, связанных с нарушенным циркадным ритмом, таких как ухудшение когнитивной функции и памяти, психическая и физическая усталость, задумчивость, обеспечивает улучшение общего качества жизни и оказывает благоприятное действие на жизненную энергию субъекта, нуждающегося в этом.

Раскрытие изобретения

Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I, как определено ниже, являются эффективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибиторами моноаминооксидазы А и В. Таким образом, они имеют сходные свойства с запущенными в настоящее время в производство препаратами-антидепрессантами, подобными SSRI (селективным ингибиторам обратного захвата серотонина), SNRI (селективным ингибиторам обратного захвата норадреналина) и трициклическим аминам.

Настоящее изобретение особенно относится к применению соединений общей формулы I в качестве средств, приводящих настроение в равновесие, и средств для преодоления стресса, для психического здоровья, а также для содействия снижению риска колебаний настроения, для содействия сохранению положительного настроения и для сохранения хорошего когнитивного здоровья, для нормализации характера сна (так называемой структуры сна), уменьшения времени наступления сна, вообще для содействия и сохранения хорошего качества сна, а также (диетических) композиций и витаминизированных (обогащенных) продуктов питания/фуража/напитков, содержащих их, и их использованию. Эти соединения (особенно лигустилид, 3-н-бутилфталид, сенкиунолид А, В, С, книдилид) предпочтительно используются для нормализации и сохранения циркадного ритма (биоритма) у человека, для облегчения и/или предотвращения симптомов, связанных с нарушенным циркадным ритмом (биоритмом) у человека.

Кроме того, соединения данного изобретения имеют применение в ветеринарии, включая: предотвращение стресса у сельскохозяйственных животных при поточном производстве продуктов животноводства и/или во время транспортировки на переработку (на забой); предотвращение ухудшения качества мяса сельскохозяйственных животных во время перевозки на переработку; для предотвращения выдергивания перьев и каннибализма у домашней птицы; и для уменьшения стресса у домашних животных.

Согласно настоящему изобретению эта потребность удовлетворяется с помощью известных соединений общей формулы I,

в которой

R¹ является водородом или гидрокси;

при условии, что R² представляет собой бутил или бутирил, если R¹ является гидрокси, и R² представляет собой бутил, если R¹ является водородом; или

R¹ и R², взятые вместе, представляют собой 1-пропилиден или 1-бутилиден, необязательно замещенный гидрокси, метилом или 3-(α,β-диметилакрилоилокси);

пунктирная линия означает необязательную связь;

X является необязательно замещенным алифатическим С4-остатком, выбранным из группы, состоящей из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5;

в которой

X является Х2, Х3 или Х5, если пунктирная линия в формуле (I) отсутствует; и

X является X1, Х4 или Х5, если пунктирная линия обозначает связь в формуле (I);

R³ и R⁴ являются, независимо друг от друга, водородом или гидрокси; и

R⁵ представляет собой гидрокси или бутирил.

Таким образом, в соединении формулы (I) выше X1 может быть замещен одной или (если один из R³ и R⁴ является гидрокси) двумя гидрокси группами (если R³ и R⁴ оба являются гидрокси).

Соединения общей формулы I, как описано выше, действуют как ингибиторы обратного захвата серотонина, таким образом, удлиняя время, когда серотонин является доступным для нейропередачи. Это приводит к эффекту уравновешивания настроения и эффекту ослабления стресса.

Соединения, используемые в настоящем изобретении, являются выбранными из группы производных фталида, которые относятся к замещенным лактонам 2-гидроксиметилбензойной кислоты согласно правилу ИЮПАК С-473. Этот класс соединений основывается на 1(3Н)-изобензофураноне C₈H₆O₂.

Предпочтительными соединениями, используемыми для цели настоящего изобретения, являются выбранные из группы, состоящей из (Е)-сенкиунолида Е; сенкиунолида С; сенкиунолида В; 3-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-3,6,7-тригидрокси-1(3Н)-изобензофуранона; 3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона; 3-бутилфталида; 3-бутилиденфталида; 3-пропилиденфталида; чуаньсюнола (любисток-ола); лигустилидиола; сенкиунолида F; 3-гидрокси-сенкиунолида А; ангелоилсенкиунолида F; сенкиунолида М; 3-гидрокси-8-оксо-сенкиунолида А; лигустилида; 6,7-дигидро-(6S,7R)-дигидроксилигустилида; 3а,4-дигидро-3-(3-метилбутилиден)-1(3Н)-изобензофуранона; седанолида и книдилида, а также их смесей. Предпочтительные варианты осуществления перечислены в Таблице 1.

Таблица 1
Список предпочтительных соединений, используемых согласно настоящему изобретению
Структура	Название
	(Е)-сенкиунолид Е
	сенкиунолид С

	сенкиунолид В
	3-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-3,6,7-тригидрокси-1(3Н)-изобензофуранон
	3-бутил-1(3Н)-изобензофуранон
	3-н-бутилфталид
	3-бутилиденфталид
	3-пропилиденфталид
	чуаньсюнол (любисток-ол)
	лигустилидиол

	сенкиунолид F
	3-гидрокси-сенкиунолид А
	ангелоилсенкиунолид F
	сенкиунолид М
	3-гидрокси-8-оксо-сенкиунолид А
	лигустилид
	6,7-дигидро-(6S,7R)-дигидроксилигустилид
	3а,4-дигидро-3-(3-метилбутилиден)-1(3Н)-изобензофуранон

	седанолид
	книдилид

Наиболее предпочтительно используемые соединения являются выбранными из группы, состоящей из лигустилида, 3-бутилфталида, 3-бутилиденфталида, 3-пропилиденфталида, седанолида, сенкиунолида А, сенкиунолида В и сенкиунолида С, а также смесей этого.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к соединению общей формулы I с определениями X и R¹-R⁵, как дано выше, предпочтительно к соединению, выбранному из группы, состоящей из (Е)-сенкиунолида Е; сенкиунолида С; сенкиунолида В; 3-бутил-4,5,6,7-тетрагидро-3,6,7-тригидрокси-1(3Н)-изобензофуранона; 3-бутил-1(3Н)-изобензофуранона; 3-бутилфталида; 3-бутилиденфталида; 3-пропилиденфталида; чуаньсюнола (любисток-ол); лигустилидиола; сенкиунолида F; 3-гидрокси-сенкиунолида А; ангелоилсенкиунолида F; сенкиунолида М; 3-гидрокси-8-оксо-сенкиунолида А; лигустилида; 6,7-дигидро-(6S,7R)-дигидроксилигустилида; 3а,4-дигидро-3-(3-метилбутилиден)-1(3Н)-изобензофуранона; седанолида; и книдилида, а также к их смесям.

Более предпочтительно соединение является выбранным из группы, состоящей из лигустилида, 3-бутилфталида, 3-бутилиденфталида, 3-пропилиденфталида, седанолида, сенкиунолида А, сенкиунолида В и сенкиунолида С, а также смесей этого, для применения при лечении расстройства, связанного с нарушенной или сниженной нейропередачей или для применения в производстве композиций, пригодных для лечения расстройства, связанного с нарушенной нейропередачей.

Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению соединения общей формулы I, как определено выше, предпочтительно к применению соединения, перечисленного в Таблице 1, более предпочтительно к применению лигустилида, 3-бутилфталида, 3-бутилиденфталида, 3-пропилиденфталида, седанолида, сенкиунолида А, сенкиунолида В и сенкиунолида С, а также смесей этого, в качестве препарата, приводящего настроение в равновесие, и/или препарата для преодоления стресса у животных, включая человека.

Животные являются главным образом человеком, домашними животными или животными-компаньонами (предпочтительно кошками и собаками), сельскохозяйственными животными (предпочтительно домашней птицей, крупным рогатым скотом, козами, овцами, свиньями) и животными для пушного звероводства, такими как норки, лисы и зайцы, а также животными, используемыми для аквакультуры, такими как рыба, например лосось и форель, а также ракообразными, подобными креветке.

В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения данного изобретения применяются для предотвращения стресса у домашних животных и сельскохозяйственных животных при поточном производстве продуктов животноводства, во время транспортировки на переработку (на забой) и/или для предотвращения потерь при производстве молока или яиц и ухудшения качества мяса указанных сельскохозяйственных животных во время транспортировки на переработку.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения данного изобретения применяются для предотвращения выдергивания перьев и каннибализма у домашней птицы и/или для предотвращения потерь связанного с этим качества мяса и получения яиц и вообще.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения данного изобретения используют для сохранения циркадного ритма у людей, для облегчения и/или предотвращения симптомов, связанных с нарушенным циркадным ритмом у человека. Таким образом, настроение стабилизируется и достигается эмоциональный баланс для того, чтобы справляться с ежедневным жизненным стрессом и сохранять физическую и психологическую работоспособность. Кроме того, облегчаются и/или предотвращаются симптомы, связанные с нарушенным циркадным ритмом, такие как ослабление когнитивной функции и памяти и психическая и физическая усталость, так что общее качество жизни улучшается, и субъекты, которым такие соединения вводятся, получают пользу от сохранения жизненной энергии. К тому же нарушение циркадных ритмов, вызванное дальними полетами (расстройство биоритмов в связи с перелетом через несколько часовых полюсов), а также работой по сменам, и симптомы, связанные с этим, облегчаются и/или предотвращаются.

Таким образом, неустойчивое настроение, которое может проявляться как напряженное состояние, уныние, несчастье/недовольство и раздражительность, дисфория и/или как расстройство поведения, эмоций и процесса мышления, предотвращается введением соединений общей формулы I, как определено выше, животным, включая человека.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения общей формулы I, как определено выше, для лечения расстройства, связанного с нарушенной или сниженной нейропередачей, или для производства композиции для лечения расстройства, связанного с нарушенной нейропередачей, конкретно для производства антидепрессанта, средства, уменьшающего обсессивно-компульсивное поведение, релаксанта, улучшающего сон средства и/или успокаивающего средства при бессоннице, а также для применения в качестве средства, уравновешивающего настроение, в качестве средства, улучшающего настроение/жизнеспособность, в качестве средства для преодоления стресса, в качестве средства, улучшающего состояние, и/или в качестве средства, уменьшающего напряженное состояние, уныние, несчастье/недовольство, раздражительность и дисфорию.

В еще одном аспекте изобретение относится к композициям, конкретно к диетическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, как определено выше, а также фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, как определено выше, и обыкновенный фармацевтический переносчик для применения при лечении расстройств, связанных с нарушенной нейропередачей.

Далее, изобретение относится к способу лечения расстройства, связанного с нарушенной нейропередачей у животных, включая человека, указанному способу, включающему (a) приготовление композиции, содержащей соединение формулы I, и (b) введение эффективной дозы указанной композиции животным, включая человека, которые нуждаются в этом.

Затем, изобретение относится к способу приведения в равновесие настроения и/или облегчения стресса у животных, включая человека, указанному способу, включающему введение эффективной дозы соединения общей формулы I, как определено выше, животным, включая человека, которые нуждаются в этом.

Животные в контексте настоящего изобретения включают человека и включают млекопитающих, рыб и птиц. Предпочтительными "животными" являются человек, домашние животные или животные-компаньоны, сельскохозяйственные животные, животные для пушного звероводства и животные для аквакультуры. Более предпочтительными "животными" являются человек, домашние животные и сельскохозяйственные животные.

Примерами домашних животных являются собаки, кошки, птицы, аквариумные рыбки, морские свинки, (самцы) кроликов, зайцы и хорьки.

Примерами сельскохозяйственных животных являются рыба (например, такая как лосось и форель), животные для аквакультуры (например, такие как креветка), свиньи, лошади, жвачные животные (крупный рогатый скот, козы, овцы) и домашняя птица (например, такая как гуси, цыплята, бройлерные цыплята, курицы-несушки, перепелки, утки, индюшки).

Примерами животных для пушного звероводства являются норки, лисы и зайцы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I, как определено выше, применяют для предотвращения стресса у сельскохозяйственных животных, при поточном производстве продуктов животноводства, во время транспортировки на переработку и/или для предотвращения ухудшения качества мяса указанных сельскохозяйственных животных во время транспортировки на переработку. Указанными сельскохозяйственными животными являются главным образом домашняя птица (например, такая как гуси, бройлерные цыплята, курицы-несушки, перепелки, утки, цыплята, индюшки), крупный рогатый скот, овцы, козы и свиньи.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I, как определено выше, вводят комнатным животным для уменьшения стресса, напряжения и агрессивности и компульсивного поведения при стрессовых состояниях, таких как разлучение, смена или утрата хозяина, разлучение во время каникул и содержание в так называемых "гостиницах для животных", содержание в приютах и при других состояниях скученного содержания и разведения.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I, как определено выше, вводят домашней птице (например, такой как гуси, бройлерные цыплята, курицы-несушки, перепелки, утки, цыплята, индюшки) для предотвращения выдергивания перьев и каннибализма, приводящего, например, к потерям в виде качества мяса и в производстве яиц.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение общей формулы I, как определено выше, вводят человеку для сохранения циркадного ритма у человека, для облегчения и/или предотвращения симптомов, связанных с нарушенным циркадным ритмом у человека.

Термин "соединение общей формулы I" также включает любое вещество или экстракт из растения, содержащий такое соединение, предусмотренное общей формулой I, предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно в количестве от 70 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно в количестве по меньшей мере 90 мас.% исходя из общей массы растительного вещества или экстракта. Термины "вещество из растения" и "растительное вещество", используемые в контексте настоящего изобретения, означают любую часть растения.

Соединения согласно формуле I, как определено выше, и которые используются согласно настоящему изобретению, могут быть выделены известными в данной области техники способами [см., например, Beck J. et al. 1995 Natural Products 58(7):1047-1055] из различных растений, таких как Angelica glauca, Angelica acutiloba, Angelica sinensis, Angelicae dahuricae, Apium graveolens, Ligusticum acutilobum, Ligusticum officinale, Ligusticum sinense, Ligusticum wallichii, Ligusticum chuanxiong, Cnidium officinale, Rhizoma chuanxiong, Pleurospermum hookeri, Trachyspermum roxburghianum, Meum athamanticum, Lomatium torreyi, Scutellaria baicalensis, Opopanax chironium, Cenolophium denudatum, Coriandrum sativuum и Silaum silaus. Следовательно, любое вещество, экстракт или смола из этих растений или любой другой растительный материал или экстракт, содержащий отдельное соединение, предусмотренное общей формулой I, особенно в количестве по меньшей мере 50 мас.%, предпочтительно в количестве от 70 до 90 мас.%, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 90 мас.% исходя из общей массы растительного вещества или экстракта, также является включенным выражением "соединение формулы I".

Соединения, используемые здесь, также могут быть синтетического происхождения. Таким образом, "соединение формулы I" означает и "природное" (выделенное) и "синтетическое" (искусственное) соединение формулы I. В этом случае являются включенными и цис (Z)- и транс (Е)-изомеры.

3-н-бутилфталид, сенкиунолиды А, В и С и седанолид могут быть получены перегонкой и фракционированием экстракта семян Apium graveolens или посредством сверхкритической флюидной CO2 экстракции, при необходимости, с последующей дистилляцией. Сверхкритическая флюидная экстракция/дистилляция является предпочтительным способом для экстрагирования Ligusticum.

Кроме чистых соединений формулы I особенно предпочтительными являются растительные вещества и растительные экстракты, содержащие по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.% этих соединений исходя из общей массы растительного вещества/экстракта. Экстракты целых растений или их частей, например листьев, корней или семян, являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники, использующими растворители, подобные метанолу, этанолу, этилацетату, диэтиловому эфиру, н-гексану, метиленхлориду, или предпочтительно сверхкритические жидкости, подобные двуокиси углерода (чистой или в смеси с другими растворителями, такими как спирты), или динитрооксид. Из экстрактов отдельные соединения или более или менее чистые смеси можно получить перегонкой и фракционированием, предпочтительно под вакуумом. Альтернативно, чистые соединения формулы I могут быть синтезированы способами, хорошо известными в данной области техники, и смешаны вместе в любых необходимых количествах.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы I применяют в виде продукта перегонки (дистиллята) ligusticum или в виде смеси с дистиллятом ligusticum в качестве одного компонента, который содержит следующие пять фталидов:

3-н-бутилфталид,

3-н-бутилиденфталид,

сенкиунолид А,

седанолид и

Z-лигустилид. Предпочтительно этот дистиллят/смесь содержит по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 55%, более предпочтительно по меньшей мере 65%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% этих 5 фталидов вместе исходя из общей массы дистиллята/смеси. В дистилляте/смеси предпочтительно количество Z-лигустилида составляет:

в количестве в пределах, по меньшей мере, от 30 до 60 мас.%,

более предпочтительно, по меньшей мере, 40 мас.%,

даже более предпочтительно, по меньшей мере, 50 мас.%;

предпочтительно количество сенкиунолида А составляет:

в количестве в пределах, по меньшей мере, 10-40 мас.%,

предпочтительно, по меньшей мере, 10 мас.%,

более предпочтительно, по меньшей мере, 20 мас.%,

даже более предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.%;

предпочтительно количество седанолида составляет:

в пределах приблизительно от 0,1 до 8 мас.%,

предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 мас.%,

более предпочтительно, по меньшей мере, 1,0 мас.%,

даже более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мас.%; и

предпочтительно количество 3-н-бутилфталида составляет

в пределах приблизительно от 0,1 до 5 мас.%,

предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 мас.%,

более предпочтительно, по меньшей мере, 2 мас.%,

даже более предпочтительно, по меньшей мере, 3 мас.%,

все количества исходя из общей массы дистиллята/смеси.

Диетические композиции согласно настоящему изобретению, кроме того, могут содержать защитные гидроколлоиды, связующие вещества, пленкообразователи, капсулирующие агенты/вещества, материалы для стенки/облицовки, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие вещества (масла, жиры, воски, лецитины и т.д.), адсорбенты, носители, наполнители, со-соединения, диспергирующие вещества, увлажняющие вещества, утяжелители, вспомогательные вещества (растворители), текучие вещества, скрывающие вкус вещества, желирующие вещества, гелеобразующие вещества, антиоксиданты и антибактериальные вещества.

Термин "диетические композиции" включает любой тип питания, такой как (обогащенные) пищевые продукты/корм и напитки, включая также диетическое питание, а также диетические добавки.

Кроме фармацевтически приемлемого носителя и, по меньшей мере, одного соединения общей формулы I, с определениями X, R¹-R⁵ и предпочтительными определениями, как дано выше, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, кроме того, могут содержать обычные фармацевтические добавки и адьюванты, эксципиенты или растворители, включая, но без ограничения, воду, желатин любого происхождения, растительные смолы, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, аравийскую камедь, растительные масла, полиалкилен гликоли, вкусовые вещества, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие вещества, буферы, смазочные вещества, красители, смачивающие вещества, наполнители и тому подобное. Вещество носителя может представлять собой органическое или неорганическое инертное вещество, пригодное для орального/парентерального/инъецируемого применения.

Диетические и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут присутствовать в любой галеновой форме, которая пригодна для введения в тело животного, включая тело человека, особенно в любой форме, которая является обычной для орального применения, например, в твердом виде, таком как (добавки/дополнения для) пища или корм, пищевая или кормовая предварительная смесь, обогащенная пища или корм, таблетки, пилюли, гранулы, драже, капсулы и шипучие составы, такие как порошки и таблетки, или в жидком виде, таком как растворы, эмульсии или суспензии, как, например, напитки, пасты и масляные суспензии. Пасты могут быть заправлены в капсулы с твердой или мягкой оболочкой. Примерами других применяемых форм являются формы для трансдермального, парентерального или инъецируемого введения. Диетические и фармацевтические композиции могут быть в виде форм с контролируемым (отсроченным) высвобождением.

Примерами пищи являются молочные продукты, такие как йогурты.

Примерами обогащенной пищи являются брикетированные зерновые концентраты, хлебобулочные изделия, такие как торты и булочки.

Напитки включают неалкогольные и алкогольные напитки, а также жидкие препараты для добавления к питьевой воде и жидкой пище. Неалкогольными напитками являются, например, безалкогольные напитки, спортивные напитки, фруктовые соки, лимонады, сходные с водой напитки (т.е. напитки на основе воды с низким содержанием калорий), чай и напитки на основе молока. Жидкой пищей являются, например, супы и молочные продукты (например, мюсли-напитки).

Соединения общей формулы I с определениями X, R¹ и R² и предпочтениями, как дано выше, могут быть использованы для производства медикаментов для лечения расстройства, связанного с нарушенной или пониженной нейропередачей.

В контексте данного изобретения "лечение" также включает совместное лечение, так же как и предупреждение. "Предупреждение" может быть предупреждением первого случая (первичное предупреждение) или предупреждением повторения (вторичное предупреждение).

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу предотвращения расстройства, связанного с нейропередачей у животных, включая человека, к указанному способу, включающему введение эффективной дозы соединения общей формулы I с определениями X, R¹ и R² и предпочтениями, как дано выше, животным, включая человека, которые нуждаются в этом. В этом смысле эффективная доза соединения общей формулы I с определениями X, R¹ и R² и предпочтениями, как дано выше, особенно может быть использована для сохранения психического здоровья, для сохранения сбалансированной когнитивной функции, для содействия снижению риска колебаний настроения, для содействия сохранению положительного настроения и для поддержания когнитивного здоровья, для нормализации характера сна (также называемого структурой сна), уменьшения времени наступления сна, вообще для содействия и сохранения хорошего качества сна, нормализации циркадного ритма (биоритма) субъекта, что означает восстановление биоритма субъекта до его обычного, здорового биоритма.

В контексте данного изобретения термин "расстройство" также включает болезни.

Фармацевтические и диетические композиции для лечения расстройств, связанных с нарушенной нейропередачей, включают их применение в качестве антидепрессантов, средств, улучшающих настроение/жизнеспособность; средств для преодоления стресса; средств, улучшающих состояние; средств, уменьшающих беспокойство, и средств, уменьшающих обсессивно-компульсивное поведение; релаксантов, улучшающих сон средств и/или успокаивающих средств при бессоннице; средств, нормализующих циркадный ритм (биоритм). Они улучшают, усиливают и поддерживают физиологическую нейропередачу, особенно в центральной нервной системе, и, следовательно, могут смягчить психическую дисфункцию.

Антидепрессанты представляют собой медикаменты для лечения психических, поведенческих и эмоциональных/аффективных, невротических, нейродегенеративных, связанных с пищей и стрессом расстройств, таких как, например, униполярная депрессия, биполярная депрессия, острая депрессия, хроническая депрессия, подострая депрессия, дистимия, послеродовая депрессия, предменструальная дисфория/синдром (PMS), климактерические депрессивные симптомы, агрессия, расстройства дефицита внимания (ADS), социальные тревожные расстройства, сезонные эмоциональные нарушения, беспокойство (расстройства), такое как генерализованное тревожное расстройство (GAD), синдром фибромиалгии, хроническая усталость, расстройства сна (бессонница), посттравматические стрессовые расстройства, расстройства панического типа, обсессивно-компульсивные расстройства, синдром усталых ног, нервозность, м