Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b)

Конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Это изобретение относится к новому классу производных фосфоновой кислоты, которые являются ингибиторами PTP-1B и которые могут быть эффективными в лечении диабета типа 2 и других PTP-1B обусловленных заболеваний.

Уровень техники изобретения

Протеинтирозинфосфатазы представляют собой обширное семейство трансмембранных или внутриклеточных ферментов, которые дефосфорилируют субстраты, участвующие в разнообразных регуляторных процессах (Fischer et al., 1991, Science 253:401-406). Протеинтирозинфосфатаза-1B (PTP-1B) представляет собой ~50 кД внутриклеточный белок, присутствующий в достаточно больших количествах в разнообразных человеческих тканях (Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5252-5256; Goldstein, 1993, Receptor 3:1-15).

Многочисленные белки являются субстратами PTP-1B. Один такой важный субстрат представляет собой инсулиновый рецептор. Связывание инсулина с его рецептором в результате приводит к аутофосфорилированию рецептора, а именно, с наибольшей вероятностью, тирозинов 1146, 1150 и 1151 в киназном каталитическом домене (White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4). Это вызывает активацию инсулиновой рецепторной тирозинкиназы, которая фосфорилирует разнообразные инсулиновые рецепторные субстратные (IRS) белки, что распространяет сигнализирующее превращение инсулина далее на нижние уровни для опосредования различных биологических эффектов инсулина.

Kennedy et al., 1999, Science 283: 1544-1548 показал, что протеинтирозинфосфатаза PTP-1B представляет собой негативный регулятор инсулинового сигнального пути, предполагая, что ингибиторы этого фермента могут быть полезными в лечении диабета типа 2. Мыши, лишенные PTP-1B, являются устойчивыми как к диабету, так и к ожирению.

Дополнительное свидетельство в пользу применения ингибиторов PTP-1B для лечения диабета типа 2 и связанных с ним заболеваний было предоставлено посредством использования антисмысловых олигонуклиотидов, специфичных к PTP-1B, на животных моделях диабета типа 2. Ингибирование PTP-1B антисмысловыми олигонуклеотидами на животных моделях в результате привело к нормализации уровней глюкозы в крови и инсулина. Zinker et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99: 11357.

Поэтому следует ожидать, что соединения, которые ингибируют PTP-1B, могут найти применение для лечения и/или контролирования диабета типа 2 и для улучшения толерантности к глюкозе для нуждающихся в этом пациентов. Также ожидается, что ингибиторы PTP-1B могут быть пригодными для сдерживающего действия на проявление диабета у преддиабетических пациентов и для предотвращения развития диабета у преддиабетических пациентов.

Также ингибиторы PTP-1B должны найти применение в лечении ожирения и дислипидемии. Лекарства для людей с целью лечения диабета посредством ингибирования PTP-1B до настоящего времени с достаточным успехом все еще не разработаны. Необходимы новые химические соединения, которые ингибируют PTP-1B.

Сверхэкспрессия и повышенные концентрации PTP-1B, зарегистрированные в случае некоторых линий злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз (CML), рак молочной железы, рак яичников и рак предстательной железы, позволяют сделать предположение о регуляторной роли PTP-1B в контролировании киназной активности в этих и других раковых клетках. См., например, Liu, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 31290-31295; Kenneth et al., Mol. Cell Biol., 1998, 18:2965-2975; Weiner et al., J. Natl. Cancer Inst., 1996, 86: 372-378. Таким образом, ингибирование PTP-1B активности может представлять собой важную мишень для лечения или предотвращения этих или других злокачественных опухолей. PTP-1B ингибиторы могут, таким образом, найти себе применение для лечения или предотвращения злокачественных опухолей и для замедления прогрессирования злокачественной опухоли, как только она обнаружена.

Исследования также дают возможность предположить, что PTP-1B ингибиторы могут найти применение для лечения или предотвращения нейродегенеративных заболеваний.

Сущность изобретения

Соединения, представленные формулой I, включая их фармацевтически приемлемые соли и их пролекарства, являются PTP-1B ингибиторами, которые могут найти применение для лечения диабета и сопутствующих медицинских показаний, а также могут найти применение для лечения других PTP-1B обусловленных заболеваний или патологических состояний.

В соединениях формулы I

Х выбирают из СН и N;

R¹ выбирают из группы, состоящей из (а) С_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами и необязательно одной группой, выбранной из -ОН,

-ОС_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, -SO_xC_1-3алкила и -CN, (b) -C(=O)H, (c) -C(=O)С_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (d)

-CN, (e) -HC=NOH, (f) -(CH₃)C=NOH, (g) -HC=NOC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (h) -(CH₃)C=NOC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (i) -C(=O)OC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (j) -C(=О)NHR⁶, (k) -CH=CH-фенила, в котором -CH=CH- необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из галогена и С_1-2алкила, необязательно замещенного 1-3 F, (l) -CH₂CH₂-фенила, в котором -CH₂CH₂- необязательно замещен 1-4 заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена и С_1-2алкила, необязательно замещенного 1-3 F, (m) фенила, (n) -HET-фенила, в котором HET представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатомов, выбираемых из О, N и S, (o) -C≡С-фенила и (p) -CH₂-фенила, в котором -CH₂-группа в -CH₂-фениле необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена и C_1-2алкила, необязательно замещенного 1-3 F, где фенил и HET во всех случаях являются необязательно замещенными 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из (i) галогена, (ii) -C(=O)OC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (iii) -C(=O)OH, (iv) C_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (v) -OC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (vi) -SO_xMe и (vii) -SO₂NH₂;

R⁶ выбирают из группы, состоящей из Н, С_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, фенила и -CH₂-фенила, в которых фенил в обоих случаях необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из (i) галогена, (ii) -C(=O)OC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, (iii) -C(=O)OH, (iv) C_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, и (v) -OC_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами;

R² и R⁴, независимо друг от друга, выбирают из H, галогена, -CH₃, -CF₃, -OCH₃ и -OCF₃;

R³ представляет собой галоген, в котором указанный галоген связан с конденсированным ароматическим циклом формулы I в ортоположении по отношению к -CF₂PO(OR⁵)₂ группе,

каждую R⁵ группу, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из H и C_1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами, и

x представляет собой 0, 1 или 2.

Способы лечения и контролирования диабета, ожирения и других заболеваний и патологических состояний, в которых применяют соединения формулы I, раскрыты в этом документе. Фармацевтические композиции и комбинированная терапия также раскрыты в данном описании.

Соединения, раскрытые в этом документе, представляют собой новый класс PTP-1B ингибиторов. Структура и название одного из соединений (пример 7B) раскрыты в двух публикациях, перечисленных ниже, в качестве PTP-1B ингибитора. Синтез соединения не был раскрыт в этих публикациях: (1) Montalibet et al., Biochemical Pharmacology, 2004, 68:1807-1814, (2) Montalibet et al., Journal of Biological Chemistry, 2006, 281, No. 8: 5258-5266.

Подробное описание изобретения

Соединения формулы I характеризуются многочисленными примерами осуществления изобретения, как описано ниже.

Изобретение включает соединения, как показано, а также (когда это возможно) индивидуальные диастереомеры, энантиомеры и эпимеры соединений и смеси диастереомеров и/или их энантиомеров, включая рацемические смеси. Несмотря на то, что конкретные стереохимические примеры, раскрытые в этом документе, являются предпочтительными, другие стереоизомеры, включая диастереомеры, энантиомеры, эпимеры, и их смеси также могут найти применение в лечении PTP-1B опосредованных заболеваний. Неактивные или менее активные диастереоизомеры и энантиомеры применимы для научных исследований, касающихся рецептора и механизма активации.

Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений и фармацевтические композиции, включающие соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения являются главным образом пригодными для лечения резистентности к инсулину, диабета типа 2 и дислипидемии, которая вызвана диабетом типа 2 и резистентностью к инсулину. Соединения также пригодны для лечения ожирения. Они также пригодны для лечения определенных видов злокачественной опухоли и для замедления развития злокачественной опухоли, если она обнаружена у пациента. Они также пригодны для лечения, предотвращения или замедления развития нейродегенеративных заболеваний.

Соединения, раскрытые в этом документе, могут применяться в фармацевтических композициях, включающих (a) соединение(я) или их фармацевтически приемлемые соли и (b) фармацевтически приемлемый носитель. Соединения могут применяться в фармацевтических композициях, которые включают один или несколько других активных фармацевтических ингредиентов. Соединения также могут применяться в фармацевтических композициях, в которых соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой единственный активный ингредиент.

Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может применяться в приготовлении лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2 у людей или других пациентов, относящихся к млекопитающим.

Способ лечения диабета типа 2 включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, включающей соединение, пациенту, нуждающемуся в лечении. Другие медицинские применения соединений формулы I описываются в дальнейшем в этом документе.

Сокращения

Сокращения и термины, которые обычно используются в областях органической химии, медицинской химии, фармакологии и медицины, и которые хорошо известны практикующим специалистам в этих областях, применяются в данном документе. Типичные сокращения и определения представлены ниже.

Ac обозначает ацетил [CH₃C(O)-]; Ac₂O - ацетангидрид;

9-BBN - 9-борабицикло[3.3.1]нонан; Bn - бензил; BOC - трет-бутилоксикарбонил; DIAD - диизопропилазодикарбоксилат; DIBAL - диизобутилалюминийгидрид; DMF - N,N-диметилформамид; DMSO - диметилсульфоксид; EDAC (или EDC) - l-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид HCl; Et₃N - триэтиламин; Et - этил; EtOAc - этилацетат; EtOH - этанол; 3-F-Ph - 3-фторфенил, HCl - хлористоводородную кислоту; HOBt - 1-гидроксибензотриазол; HPLC - высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ); LCMS - ВЭЖХ с масс-спектрометрической детекцией; LG - уходящую группу; M - молярную концентрацию; ммоль - миллимоль; Me - метил; MeOH - метанол; MsCl метансульфонилхлорид; N - нормальность; NaHMDS - гексаметилдисилазид натрия; NaOAc - ацетат натрия; NaOtBu - трет-бутоксид натрия; NMO - N-метилморфолин-N-оксид; NMP - N-метилпирролидинон; Pd(dba)₂ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий; PdCl₂(Ph₃P)₂ - дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий; PG обозначает неспецифическую защитную группу; Ph - фенил; PhMe - толуол;

PPh₃ - трифенилфосфин; PMB - пара-метоксибензил; RT - комнатную температуру; TBAF - тетрабутиламмонийфторид; TBS - трет-бутилдиметилсилил; tBu - трет-бутил; Tf - трифлат; TFA - трифторуксусную кислоту; THF - тетрагидрофуран; TLC - тонкослойную хроматографию (ТСХ); TMS - триметилсилил; TPAP - тетрапропиламмонийперрутенат.

Определения

"Ac" обозначает ацетил, который представляет собой CH₃C(=O)-.

"Алкил" обозначает насыщенные углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвлеными, или представлять собой их комбинацию, за исключением тех случаев, когда углеродная цепь определена иначе. Другие группы, имеющие префикс "алк", такие как алкокси и алканоил, также могут быть линейными или разветвлеными, или представлять собой их комбинацию, за исключением тех случаев, когда углеродная цепь определена иначе. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и им подобные.

"Алкенил" обозначает углеродные цепи, которые содержат, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или представлять собой их комбинацию. Примеры алкенила включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и им подобные.

"Алкинил" обозначает углеродные цепи, которые содержат, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь и которые могут быть линейными или разветвленными, или представлять собой их комбинацию. Примеры алкинила включают этинил, пропаргил, 3-метил-l-пентинил, 2-гептинил и им подобные.

"Циклоалкил" обозначает насыщенный углеродный цикл, имеющий конкретное указанное количество углеродных атомов. Термин также может применяться для описания углеродного цикла, конденсированного с арильной группой. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные. Циклоалкенильные кольца включают двойную связь в цикле.

"Арил" обычно применяется как имеющий отношение к карбоциклическим ароматическим структурам. Наиболее распространенные арильные группы представляют собой фенил и нафтил. Фенил в большинстве случаев представляет собой наиболее предпочтительную арильную группу.

"Гетероцикл" обозначает насыщенное или частично ненасыщенное кольцо или циклическую систему, содержащие, по крайней мере, один гетероатом, выбираемый из N, S и O, для которых количество гетероатомов и размер цикла, и степень ненасыщенности (если таковая имеется) охарактеризованы в этом документе. Примеры гетероциклов включают тетрагидрофуран, пиперазин, пиперидин и морфолин.

"Гетероарил" обозначает гетероароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кольцевой гетероатом, выбираемый из N, O и S (включая SO и SO₂), как охарактеризовано более конкретно в этом документе. Примеры гетероарила включают пирролил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, пиридил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил (включая S-оксид и диоксид), фуро-(2,3-b)-пиридил, хинолил, индолил, изохинолил, хиназолинил, дибензофуранил и им подобные.

"Галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

"Me" представляет собой метил.

Словосочетание "фармацевтически приемлемые" употребляется в этом документе как относящееся к таким соединениям, материалам, композициям, солям и/или дозированным лекарственным формам, которые при использовании в случае обоснованного медицинского заключения и при следовании всем надлежащим нормативным документам являются безопасными и пригодными для введения человеку или животному.

Термин "композиция", как в фармацевтической композиции, предназначается для охвата продукта, включающего активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), который(ые) укомплектован(ы) носителем, а также продукта, который является прямым или косвенным результатом комбинации, комплексообразования или агрегирования каких-либо двух или нескольких ингредиентов, или образуется в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или является результатом других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Таким образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения охватывают любые композиции, полученные путем добавления в смесь соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.

Заместитель "тетразол" обозначает 2H-тетразол-5-ил заместительную группу и ее таутомеры.

Оптические изомеры - диастереомеры - геометрические

изомеры - таутомеры

Соединения формулы I могут содержать один или несколько асимметрических центров и, таким образом, могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей, одиночных энантиомеров, индивидуальных диастереомеров и смесей диастереомеров и/или энантиомеров. Изобретение предназначено охватить все подобные изомерные формы соединений формулы I. А именно соединения непосредственно этого изобретения имеют, по крайней мере, три асимметрических центра. Дополнительные асимметрические центры могут присутствовать в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Подразумевается, что все возможные оптические изомеры, стереоизомеры и диастереомеры в смесях и в качестве чистых или частично очищенных соединений включены в объем этого изобретения (т.e. все возможные комбинации асимметрических центров как чистых соединений, так и смесей).

Некоторые из соединений, описанных в этом документе, могут содержать олефиновые двойные связи, и, за исключением особо оговоренных случаев, подразумевается, что они включают как E, так и Z геометрические изомеры.

Некоторые из соединений, описанных в этом документе, могут существовать как соединения с различными позициями присоединения водорода, именуемые как таутомеры. Примером является кетон и его енольная форма, известные как кето-енольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, так же как и их смеси охватываются соединениями формулы I.

Соединения формулы I, имеющие один или несколько асимметрических центров, могут быть разделены на диастереомеры, энантиомеры и им подобные способами, которые хорошо известны из уровня техники.

Альтернативно, энантиомеры и другие соединения с хиральными центрами могут быть синтезированы путем стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ и/или реагентов известной конфигурации.

Соли

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и им подобные. В особенности предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в нескольких кристаллических структурах, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и им подобные.

Если соединение настоящего изобретения является основным или если оно имеет в структуре основные заместительные группы, то соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виноградную, p-толуолсульфоновую кислоты и им подобные. В особенности предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная и виноградная кислоты.

Следует понимать, что при использовании в этом документе ссылки на соединения формулы I обозначают то, что они также включают фармацевтически приемлемые соли.

Метаболиты - пролекарства

Изобретение включает терапевтически активные метаболиты, в тех случаях, когда метаболиты сами по себе попадают под действие объема формулы изобретения. Изобретение также включает пролекарства, которые представляют собой соединения, которые превращены в заявленные соединения, поскольку они представляют собой соединения при их введении пациенту или после введения пациенту. Заявленные химические структуры для этих применений в некоторых случаях сами по себе могут быть пролекарствами.

Полезность

Соединения, а именно представленные в этом документе, проявляют высокую эффективность в ингибировании PTP-1B фермента, как это показано при их испытаниях in vitro. Соединения обычно имеют величину IC₅₀ менее чем 2 мкМ при испытании с ферментом, описанным в разделе "Испытания", и, предпочтительно, имеют величину IC₅₀ менее чем 1 мкМ.

Ингибиторы PTP-1B улучшают чувствительность к инсулину и могут найти применение в предотвращении или лечении диабета, улучшая толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, если существует инсулиноустойчивость, и при лечении или предотвращении ожирения, - все это касается млекопитающих, включая людей, которые нуждаются в таких лечениях или которые получают облегчение при таких лечениях. Соединения являются наиболее широко применимыми в лечении диабета типа 2 (инсулинонезависимого диабета, или NIDDM). Соединения могут также вызывать лечебное восстановление нормальных показателей по триглицеридам и липидам.

Соединения, которые ингибируют PTP-1B, также могут быть полезными в лечении, предотвращении или контроле ряда патологических состояний, которые сопутствуют диабету типа 2, включая гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию (включая существенное повышение недостаточных уровней HDL), атеросклероз, сосудистый рестеноз, панкреатит, опухоли жировых клеток, карциномы жировых клеток, такие как липосаркома, дислипидемия, воспалительные заболевания кишечника, воспаление в целом и другие заболевания, при которых резистентность к инсулину является составляющим компонентом.

Ожидается, что соединения будут эффективны в снижении уровня глюкозы и липидов у страдающих диабетом пациентов и у не болеющих диабетом пациентов, которые имеют нарушенную толерантность к глюкозе и/или находятся в преддиабетическом состоянии. Соединения могут способствовать улучшению при гиперинсулинемии, которая часто возникает у страдающих диабетом или преддиабетических пациентов, посредством регулирования колебаний уровня сывороточной глюкозы, которые часто случаются у этих пациентов. Соединения также могут быть эффективными в лечении или восстановлении нормального показателя резистентности к инсулину. Соединения могут быть эффективными в лечении или предотвращении гестационного диабета.

Соединения, композиции и лекарственные препараты, как описано в этом документе, также могут быть эффективными в снижении рисков вредных осложнений, связанных с метаболическим синдромом, и в снижении риска развития атеросклероза, замедляя проявление атеросклероза и/или снижая риск осложнений атеросклероза. Осложнения атеросклероза включают стенокардию, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, инсульт и другие.

Посредством обеспечения контроля над гипергликемией соединения также могут быть эффективными при замедлении или предотвращении сосудистого рестеноза и диабетической ретинопатии.

Соединения этого изобретения также могут найти применение для улучшения или восстановления β-клеточной функции, поэтому они могут быть пригодны для лечения диабета типа 1 или для замедления или предотвращения у пациентов диабета типа 2 при необходимости инсулинотерапии.

Сверхэкспрессия и повышенные концентрации PTP-1B, зарегистрированные в случае некоторых линий злокачественных опухолей, включая хронический миелолейкоз (CML), рак молочной железы, рак яичников и рак предстательной железы, наводят на мысль о регуляторной роли PTP-1B в контролировании киназной активности в этих и других раковых клетках. Таким образом, ингибирование PTP-1B активности может представлять собой важную мишень для лечения или предотвращения этих и других злокачественных опухолей. Соединения могут, таким образом, найти применение для лечения или предотвращения злокачественных опухолей, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, множественная миелома, лейкемия, меланома, лимфома, ренальный рак и рак мочевого пузыря.

Соединения могут также найти применение для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Соединения обычно являются эффективными при лечении одного или нескольких следующих заболеваний: (1) диабет типа 2 (также известный как инсулинонезависимый сахарный диабет или NIDDM), (2) гипергликемия, (3) нарушенная толерантность к глюкозе, (4) резистентность к инсулину, (5) ожирение, (6) заболевания, связанные с нарушением липидного метаболизма, (7) смешанная или диабетическая дислипидемия, (8) гиперлипидемия, (9) гипертриглицеридемия, (10) гиперхолестеринемия, (11) пониженное содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL), (12) повышенное содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL), (13) гипер-апо-бета-липопротеинемия, (14) атеросклероз и его осложнения, (14) сосудистый рестеноз, (15) абдоминальное ожирение, (16) ретинопатия, (17) метаболический синдром, (18) высокое кровяное давление, (19) резистентность к инсулину, (19) злокачественная опухоль и (20) нейродегенеративные заболевания.

Один аспект изобретения предоставляет способ лечения и контроля смешанной или диабетической дислипидемии, гиперхолестеринемии, атеросклероза, низких уровней HDL, высоких уровней LDL, гиперлипидемии, и/или гипертриглицеридемии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу I. Соединение может применяться отдельно или, предпочтительно, может быть введено с ингибитором биосинтеза холестерина, в особенности с ингибитором HMG-CoA редуктазы, таким как ловастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин или итавастатин. Соединение также может применяться, предпочтительно, в комбинации с другими понижающими уровень липидов лекарственными средствами, такими как ингибиторы абсорбции холестерина (например, сложные эфиры станола, стеролгликозиды, такие как тиквесид (tiqueside), и азетидиноны, такие как эзетимиб), ACAT ингибиторы (такие как авасимиб), CETP ингибиторы (например, торсетрапиб и такие, которые описаны в опубликованных заявках WO2005/100298, WO2006/014413 и WO2006/014357), ниацин и агонисты ниациновых рецепторов, секвестранты желчных кислот, ингибиторы микросомального триглицеридного транспорта и ингибиторы обратного захвата желчной кислоты. Эти комбинированные лечения могут быть эффективными для лечения или контроля одного или нескольких взаимосвязанных патологических состояний, включающих гиперхолестеринемию, атеросклероз, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, повышенный уровень LDL и пониженный уровень HDL.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в способах лечения одного или нескольких вышеперечисленных заболеваний посредством введения терапевтически эффективного количества соединения пациенту, нуждающемуся в лечении. Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли также могут применяться при приготовлении лекарственных средств для лечения одного или нескольких перечисленных заболеваний.

Введение и диапазоны дозировки

Любой удобный путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в частности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, могут применяться пероральный, ректальный, топический, парентеральный, внутриглазной, пульмональный, назальный и им подобные пути введения. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и им подобные. Предпочтительно соединения формулы I вводят перорально.

Применяемая эффективная доза активного ингредиента может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения, способа введения, подлежащего лечению патологического состояния и от тяжести подлежащего лечению патологического состояния. Такая доза может быть легко установлена средним специалистом в данной области.

При лечении или контролировании сахарного диабета и/или гипергликемии, или гипертриглицеридемии, или других заболеваний, для которых соединения формулы I показаны, обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения настоящего изобретения вводят в дневной дозе, составляющей от приблизительно 0,1 миллиграмма до приблизительно 100 миллиграммов на килограмм массы тела животного, предпочтительно даваемой в виде однократной дневной дозы или в виде раздельных доз от двух до шести раз в день, или в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением. Для большинства крупных млекопитающих суммарная дневная доза составляет от приблизительно 1,0 миллиграмма до приблизительно 1000 мг. В случае взрослого человека весом 70 кг суммарная дневная доза, как правило, будет составлять от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 500 миллиграммов. Для особенно сильнодействующего соединения доза для взрослого человека может быть ниже чем 0,1 мг. В некоторых случаях дневная доза может быть выше чем 1,0 г. Дозировка по схеме лечения может быть скорректирована в рамках этого диапазона или даже может выйти за пределы этого диапазона для обеспечения оптимальной терапевтической восприимчивости.

Пероральное введение обычно осуществляют посредством применения таблеток или капсул. Примеры доз в таблетках и капсулах представляют собой 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг и 750 мг. Другие пероральные формы также могут содержать такие же или подобные дозы. Эти таблетки и капсулы можно принимать один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. Прием один раз в день, как правило, предпочтителен.

Фармацевтические композиции

Другой аспект настоящего изобретения предоставляет фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают соединение формулы I или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. Фармацевтическая композиция также может включать пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль, если пролекарство вводится.

Композиции включают композиции, пригодные для перорального, ректального, топического, парентерального (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), внутриглазного (офтальмологического), пульмонального (назальная или внутриротовая ингаляция) или назального введения, хотя наиболее удобный способ применения в любом случае будет зависеть от природы и тяжести патологических состояний, подлежащих лечению, и от природы активного ингредиента. Они (композиции) могут быть удобно представлены в дозированной лекарственной форме и приготовлены любыми способами, хорошо известными из уровня техники в области фармацевтики.

При практическом использовании соединения формулы I могут быть скомбинированными в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем, в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями сочетания компонентов. Носитель может быть выбран из широкого разнообразия типов, в зависимости от лекарственной формы препарата, необходимого для введения, например, оральной или парентеральной (включая внутривенную). При приготовлении композиций в виде пероральной дозированной формы может применяться любая традиционная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующее вещество, консерванты, окрашивающее вещество и им подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, скользящие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества и им подобные в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты являются более предпочтительными по сравнению с жидкими пероральными препаратами.

Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную дозированную лекарственную форму, в случае которой твердые фармацевтические носители, конечно, применяются. Если это необходимо, таблетки могут быть покрыты оболочкой посредством применения стандартных водных и неводных технологий. Такие композиции и препараты должны содержать, по крайней мере, 0,1 процент активного соединения. Процентное содержание активного соединения в этих композициях, конечно, может изменяться и обычно может быть в диапазоне от приблизительно 2 процентов до приблизительно 60 процентов от массы дозированной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы обеспечивалось достижение эффективной дозы. Активные соединения также могут быть введены интраназально в виде, например, жидких капель или разбрызгиваемого раствора.

Таблетки, пилюли, капсулы и им подобные также могут содержать связующее вещество, такое как камедь трагакантовая, акациевая, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующий агент, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. В случае, если дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в дополнение к веществам вышеперечисленного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло.

В некоторых случаях, в зависимости от растворимости вводимого соединения или соли, может быть эффективным составление рецептуры соединения или соли в виде раствора в масле, таком как триглицерид, содержащий одну или несколько жирных кислот средней длины цепи, в липофильном растворителе, таком как триацетилглицерин, в гидрофильном растворителе (например, пропиленгликоле) или в смеси двух или нескольких этих растворителей, а также, необязательно, включающей один или несколько ионных или неионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиэтоксилированные триглицериды и моно- и/или диглицериды, содержащие одну или несколько жирных кислот средней длины цепи. Растворы, содержащие поверхностно-активные вещества (особенно 2 и более поверхностно-активных веществ) будут образовывать эмульсии или микроэмульсии при контакте с водой. Соединение также может быть по рецептуре в водорастворимом полимере, в котором оно диспергировано в качестве аморфной фазы такими способами, как горячее прессование расплава и сушка распылением; такие полимеры включают ацетат гидроксилприпилметилцеллюлозы (HPMCAS), гидроксилприпилметилцеллюлозу (HPMCS) и поливинилпирролидиноны, включая гомополимер и сополимеры.

Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрывающей оболочки или как модифицирующие физическую фор