Лекарственные формы с контролируемым высвобождением и соответствующие способы

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением и соответствующие способы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лекарственным формам для перорального применения с контролируемым высвобождением действующего вещества, способам их использования для лечения различных медицинских состояний субъекта. Соответственно, настоящее изобретение вовлекает области химии, фармацевтических наук, медицины и других медико-санитарных дисциплин.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Комбинированное медикаментозное лечение в течение многих лет использовалось как механизм либо для фармакологической адресации к состояниям, представляющим множество симптомов, или для обеспечения большего облегчения одного симптома без передозировки. Один классический пример комбинационного лечения для адресации к множеству симптомов может быть найден во многих лекарственных средствах от простуды и гриппа, продаваемых без рецепта. Такие лекарственные средства часто комбинируют назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, с препаратом для подавления кашля, например декстрометорфаном HBr, и с болеутоляющим/жаропонижающим средством, например ацетаминофеном.

Боль является одним примером одного симптома, который может быть подвергнут лечению посредством комбинированой терапии для предотвращения передозировки или, по меньшей мере, для минимизации общей дозировки болеутоляющего средства и в соответствии с этим для потенциального предотвращения или уменьшения вредных воздействий. Острая боль, часто результат травматического события, может эффективно лечиться посредством дозировок болеутоляющих средств короткого действия или долгодействующих болеутоляющих составов для обеспечения получения эффективной терапии.

Однако было установлено, что долгодействующие составы или составы «продолжительного высвобождения» фактически являются желательными в терапии многих хронических состояний, например хронической боли, которые в противном случае потребовали бы неудобных многократных ежедневных доз. Однако лекарственные составы продолжительного высвобождения для перорального применения часто имеют сложную композицию и, будучи эффективными для многих терапий одним лекарственным средством, могут представлять ряд проблем при попытке разработки рецептур комбинационного медикаментозного лечения.

Как результат, продолжаются попытки поиска составов продолжительного высвобождения, которые просты по композиции и структуре, которые могут эффективно вмещать множество активных веществ в стабильном состоянии и которые могут обеспечить эффективное комбинационное медикаментозное лечение в течение длительных промежутков времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с этим настоящее изобретение обеспечивает получение лекарственной таблетки, имеющей геометрическую конфигурацию, которая, будучи комбинируемой со специфическими композициями, определяет характеристики высвобождения активных веществ, содержащихся в ней. В одном аспекте лекарственная таблетка для перорального применения продолжительного высвобождения может включать в себя первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, при этом, по меньшей мере, один из смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Два смежных слоя размещены так, чтобы они покрывали часть первого слоя. Два смежных слоя могут быть отдельными слоями или они могут быть соединены в один непрерывный слой в зависимости от общей конфигурации и геометрической композиции лекарственной формы для перорального применения. В некоторых аспектах эти геометрически конфигурированные лекарственные таблетки могут быть дополнительно покрыты при использовании функциональных и/или нефункциональных полимеров с частью или без части первого и/или второго активных веществ.

Предполагается, что многочисленные первые активные вещества могут быть доставлены через посредство составов для перорального применения, соответствующих настоящему изобретению. Однако в одном аспекте первое активное вещество может быть опиоидным агонистом. Хотя любой опиоидный агонист может быть доставлен посредством составов для перорального применения, соответствующих аспектам настоящего изобретения, неограничивающие примеры могут включать в себя альфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, апокодеин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, циклорфен, кипренорфин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксиафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, дигидроксикодеинон, гидроксиметилморфинан, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, мепереридин, мептазинол, метазоцин, метадон, метилморфин, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нормэтадон, налорфин, норморфин, норпипанон, омефентанил, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, фолкодин, пимидин (пиминодин), пиритрамид, профептацин, промедол, профадол, проперидин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, трамадол, тилидин и их соли, изомеры и комбинации.

Аналогичным образом, предполагается, что различные вторые активные вещества могут быть приняты внутрь в комбинации с различными первыми активными веществами. Однако в одном аспекте, например, второе активное вещество может быть неопиоидным болеутоляющим веществом. Такие болеутоляющие вещества широко известны и могут без ограничения включать в себя ацетаминофен, аспирин, нестероидное и противовоспалительное лекарственное средство, ингибитор циклооксигеназы, антагонисты рецептора NMDA, агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), мышечные релаксанты и их комбинации. В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество может быть ацетаминофеном.

Различные покрытия также могут быть использованы для обеспечения дополнительных свойств высвобождения состава для перорального применения. Например, в одном аспекте состав продолжительного высвобождения может включать в себя слой немедленного высвобождения, содержащий третье активное вещество, где третье активное вещество может быть подобным или отличным от первого активного вещества и/или второго активного вещества. В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, второе активное вещество может быть ацетаминофеном, а третье активное вещество может быть дигидроксикодеиноном. В другом аспекте слой немедленного высвобождения может быть оболочкой немедленного высвобождения, окружающей лекарственную таблетку.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается получение лекарственной таблетки продолжительного высвобождения, которая включает в себя первый слой, имеющий активное вещество, высвобождаемое в течение продолжительного периода времени, и, по меньшей мере, два смежных слоя, конфигурированных для регулирования доступа жидкости к части первого слоя, регулирующих в соответствии с этим высвобождение первого активного вещества из первого слоя в течение продолжительного периода времени. Смежные слои могут включать в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество для высвобождения в течение продолжительного периода времени, которое отличается от первого активного вещества.

В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество может быть ацетаминофеном. В некоторых аспектах, например, фармацевтический состав может быть конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке T_max, имеющую место приблизительно три часа или более после приема внутрь таблетки субъектом. В другом аспекте фармацевтический состав может также быть конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке T_max от приблизительно 3 часов до приблизительно 8 часов после приема внутрь таблетки субъектом. В еще одном другом аспекте фармацевтический состав может быть дополнительно конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке T_max от приблизительно четырех часов до приблизительно восьми часов после приема внутрь таблетки субъектом. В дополнительном аспекте фармацевтический состав может быть дополнительно конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке T_max от приблизительно четырех часов до приблизительно шести часов после приема внутрь таблетки субъектом.

Различные способы регулирования введения фармацевтических веществ также предполагаются как часть настоящего изобретения. Например, в одном аспекте обеспечивается способ регулирования высвобождения лекарственного средства из лекарственного состава для перорального применения, вводимого субъекту. Такой способ может предусматривать регулирование воздействия первого слоя, содержащего первое активное вещество, в таблетке на жидкость желудочно-кишечного тракта субъекта путем размещения указанного первого слоя между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, имеющими, по меньшей мере, одно второе активное вещество.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ ограничения ускорения высвобождения активного вещества из фармацевтического состава, в котором указанный состав подвергается воздействию спирта. Такой способ может предусматривать регулирование доступа жидкости к части первого слоя, содержащего указанное активное вещество, посредством размещения указанного первого слоя в контактном взаимодействии, по меньшей мере, с одним смежным слоем, который регулирует обнажение первого слоя спирту. Например, первый слой может быть размещен между двумя смежными слоями, где смежные слои регулируют доступ жидкости к большей части площади поверхности первого слоя. Помимо всего прочего, в некоторых аспектах смежные слои могут содержать, по меньшей мере, одно второе активное вещество.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается лекарственная таблетка, которая ограничивает стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение активного вещества. Такой способ может предусматривать первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, где, по меньшей мере, смежные слои включают в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Помимо всего прочего, два смежных слоя покрывают часть первого слоя так, чтобы в содержащей спирт окружающей среде доступ спирта к большей части площади поверхности первого слоя был ограничен двумя смежными слоями при приеме внутрь.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечена лекарственная таблетка, которая ограничивает стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение активного вещества. Такая таблетка может включать в себя первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, где, по меньшей мере, один из смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество и покрывает часть первого слоя. Помимо всего прочего, такая таблетка может обеспечивать уровень высвобождения первого активного вещества в растворе в искусственных условиях от приблизительно 30% до приблизительно 50% спустя приблизительно 1 час, от приблизительно 45% до приблизительно 75% спустя приблизительно 2 часа, и от приблизительно 80% до приблизительно 100% спустя приблизительно 4 часа, где раствор в искусственных условиях включает в себя до приблизительно 40% этанола.

В еще одном дополнительном аспекте обеспечивается лекарственная таблетка для перорального применения продолжительного высвобождения, включающая в себя первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, по меньшей мере, один из которых включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Два смежных слоя могут покрывать часть первого слоя для регулирования высвобождения первого активного вещества на уровне от приблизительно 30% до приблизительно 45% спустя приблизительно 1 час, от приблизительно 43% до приблизительно 75% спустя приблизительно 2 часа, и от приблизительно 80% до приблизительно 100% спустя приблизительно 4 часа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.2 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.3 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.4 - блок-схема способа получения таблеток в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.5 - графическое представление данных в соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.6 - графическое представление данных в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.7 - графическое представление данных в соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.8 - графическое представление данных в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.9 - графическое представление данных в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.10 - графическое представление данных в соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ

В описании и формуле настоящего изобретения будет использована следующая терминология в соответствии с определениями, приведенными ниже.

Используемые в этой заявке термины «состав» и «композиция» используются, заменяя друг друга, и относятся к смеси двух или более химических соединений, элементов или молекул. В некоторых аспектах термины «состав» и «композиция» могут быть использованы для ссылки на смесь одного или более активных веществ с носителем или другими наполнителями.

Используемые в этой заявке термины «активное вещество», «биоактивное вещество», «фармацевтически активное вещество» и «фармацевтический» используются, заменяя друг друга со ссылкой на средство или вещество, которое имеет измеряемую специфическую или выбранную физиологическую активность при назначении субъекту в значительном или эффективном количестве. Должно быть очевидным, что термин «лекарственное средство» специально подчеркивается настоящим определением как множество лекарственных средств, а пролекарства являются известными, как имеющие специфические физиологические активности. Эти термины являются хорошо известными в фармацевтической и медицинской областях предшествующего уровня техники.

Используемые в этой заявке термины «первое активное вещество», «второе активное вещество» и «третье активное вещество» относятся к активным веществам, включенным в составы, соответствующие аспектам настоящего изобретения. Должно быть очевидным, что второе активное вещество должно быть отличным от первого активного вещества. Помимо всего прочего, третье активное вещество может быть отличным как от первого активного вещества, так и от второго активного вещества, или третье активное вещество может быть подобно либо первому, либо второму активному веществу.

Используемый в этой заявке термин «между» относится к первому слою, расположенному в области, ограниченной, по меньшей мере, на двух сторонах посредством смежных слоев. Должно быть очевидным, что первый слой, будучи расположенным «между» двумя соседними слоями, включает в себя те ситуации, в которых первый слой находится в непосредственном контактном взаимодействии со смежными слоями, и те ситуации, в которых первый слой не находится в непосредственном контактном взаимодействии с одним или более смежными слоями.

Используемый в этой заявке термин «регулируемое высвобождение» относится к любой форме высвобождения лекарственного средства, которая видоизменена от немедленного высвобождения лекарственного средства. Неограничивающие примеры регулируемого высвобождения включают в себя продолжительное высвобождение, замедленное высвобождение, пульсирующее высвобождение и так далее.

Используемый в этой заявке термин «субъект» относится к млекопитающему, которое может извлечь пользу от применения композиции лекарственного средства и способа, соответствующего настоящему изобретению. Примеры субъектов включают в себя людей, а могут также включать в себя других животных, например лошадей, свиней, крупный рогатый скот, собак, кошек, кроликов и акватических млекопитающих.

Используемый в этой заявке термин «уровень в крови» может быть использован с такими терминами, заменяя друг друга, как концентрация плазмы крови, уровень плазмы, плазменная концентрация, уровень в сыворотке, концентрация сыворотки, уровень в крови сыворотке и концентрация в сыворотке крови.

Используемый в этой заявке термин «лекарственная форма для перорального применения» и подобные термины относятся к составу, который готов для введения субъекту пероральным путем введения. Примеры известных лекарственных форм для перорального введения включают в себя без ограничения таблетки, капсулы, таблетки в виде капсул, порошки, пилюли, гранулы и так далее. Такие составы также включают в себя многослойные таблетки, в которых данный слой может представлять другое (отличное) лекарственное средство. В подобных аспектах порошки, пилюли и гранулы могут быть покрыты соответствующим полимером или обычным материалом покрытия для достижения, например, более высокой стабильности желудочно-кишечного тракта или для достижения требуемого уровня высвобождения. Кроме того, капсулы, содержащие порошок, пилюли или гранулы, могут быть дополнительно покрыты. Таблетки и таблетки в виде капсул могут быть предусмотрены с бороздками для облегчения деления дозировки. В альтернативном варианте, лекарственные формы для перорального применения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть единичными лекарственными формами, в которых лекарственная форма предназначена для доставки одной лечебной дозы за прием.

Используемые в этой заявке термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства относится к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства для достижения терапевтических результатов в лечении состояния, для которого лекарственное средство, как известно, должно быть эффективным. Очевидно, что различные биологические факторы могут оказывать влияние на способность вещества выполнять заданные ему задачи. Таким образом, «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» может быть зависимо в некоторых случаях от таких биологических факторов. Кроме того, хотя достижение терапевтических эффектов может быть измерено терапевтом или другим квалифицированным медицинским персоналом при использовании оценок, известных на предшествующем уровне техники, признано, что отдельное изменение и реакция на лечение может сделать достижение терапевтических эффектов отчасти субъективным решением. Определение эффективного количества находится вполне в пределах обычной квалификации в области фармацевтических наук и медицины. Смотри, например, работу Мейнера и Тонаши «Клинические испытания: цель, проведение и анализ» Monographs in Epidemiology and Biostatistics. Vol.8 (1986), включенную в эту заявку в качестве ссылки.

Используемые в этой заявке термины «фармацевтически приемлемый носитель» и «носитель» могут быть использованы, заменяя друг друга, и относятся к любому инертному и фармацевтически приемлемому материалу, который по существу не обладает биологической активностью и составляет существенную часть состава.

Используемый в этой заявке термин «примешанный» означает, что лекарственное средство и/или другие ингредиенты могут быть растворенными, диспергированными или взвешенными в носителе. В некоторых случаях лекарственное средство может быть равномерно примешено в носитель.

Используемый в этой заявке термин «по существу» относится к полной или почти полной мере или степени действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, объект, который является «по существу» защищенным, будет означать то, что объект является или полностью защищенным, или почти полностью защищенным. Точно допустимая степень отклонения от абсолютной законченности (полноты) может в некоторых случаях зависеть от специфического контекста. Однако, вообще говоря, близость завершения будет такой, чтобы иметь подобный общий результат, как если бы было получено абсолютное или полное завершение. Использование термина «по существу» в равной степени применимо при использовании в негативном дополнительном оттенке значения для ссылки к полному или почти полному отсутствию действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, композиция, которая «по существу свободна от» частиц, будет композицией либо с полным отсутствием частиц, либо с почти полным отсутствием частиц, эффект которых будет подобен тому, как если бы частицы в ней полностью отсутствовали. Другими словами, композиция, которая «по существу свободна от» ингредиента или элемента, может еще фактически содержать такой элемент, пока нет его измеримого эффекта.

В этой заявке термин «приблизительно» используют для обеспечения гибкости конечной точки числового диапазона, предусматривая то, что данное значение может быть «немного выше» или «немного ниже» конечной точки.

Используемое в этой заявке множество элементов, структурных элементов, композиционных элементов и/или материалов может быть для удобства представлено в общем списке. Однако эти списки должны быть истолкованы, как если бы каждый член списка был идентифицирован как отдельный и уникальный член. Таким образом, индивидуальный член такого списка не должен толковаться как фактически эквивалент любого другого члена подобного списка, основываясь на их представлении в общей группе, без указаний на противоположное.

Концентрации, количества и другие числовые данные могут быть выражены или представлены в этой заявке в формате диапазона. Должно быть очевидным, что такой формат диапазона используют только для удобства и краткости, и, таким образом, он должен интерпретироваться гибко для включения не только числовых значений, недвусмысленно указанных как пределы этого диапазона, но также для включения всех отдельных числовых значений или поддиапазонов, охватываемых в этом диапазоне, как если бы было недвусмысленно указано каждое числовое значение и поддиапазон. В качестве иллюстрации, числовой диапазон «приблизительно от 1 до приблизительно 5» должен интерпретироваться как включающий в себя не только недвусмысленно указанные значения приблизительно от 1 до приблизительно 5, но также включающий в себя отдельные значения и поддиапазоны в указанном диапазоне. Таким образом, включенными в этот числовой диапазон являются отдельные значения, например 2, 3 и 4, и поддиапазоны, например от 1-3, от 2-4, и от 3-5 и так далее, а также отдельно 1, 2, 3, 4 и 5.

Этот принцип применим к диапазонам, указанным только одним числовым значением как минимум или максимум. Кроме того, такая интерпретация должна применяться независимо от ширины диапазона или описываемых характеристик.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает в себя лекарственные формы для перорального применения для введения двух или более активных веществ, по меньшей мере, одно из которых вводят в течение расширенного или продолжительного периода времени. В некоторых аспектах такие лекарственные формы для перорального применения могут иметь множество лекарственных слоев, содержащих различные активные вещества. Уровень высвобождения активного вещества из лекарственного слоя лекарственной формы для перорального применения часто является зависимым от доли площади поверхности фармацевтического слоя, которая оставлена незащищенной от воздействия водной окружающей среды желудочно-кишечного тракта. Это особенно справедливо для фармацевтических слоев, имеющих поддающуюся набуханию/подверженную эрозии матрицу, где активное вещество высвобождается, когда матрица набухает (то есть гидратирует) и подвергается эрозии (эродирует) вследствие водной окружающей среды. Путем физически регулирующегося воздействия на часть площади поверхности фармацевтического слоя окружающей средой желудочно-кишечного тракта, например, посредством покрытия его другим содержащим лекарственное средство слоем, скорость эрозии и/или набухания покрытого слоя может регулироваться и, следовательно, может регулироваться высвобождение лекарственного средства, содержащегося в нем. Другими словами, уровень высвобождения лекарственного средства в покрытом слое будет пропорционален величине оставленной незащищенной (от воздействия) площади поверхности этого слоя. Таким образом, если величина оставленной незащищенной площади поверхности остается постоянной, то уровень высвобождения лекарственного средства из покрытого слоя остается относительно постоянным. Таким образом, уровень высвобождения лекарственного средства может регулироваться путем регулирования оставленной незащищенной площади поверхности слоя, содержащего лекарственное средство. Когда регулирующий слой, или слои набухает (набухают), диффузия лекарственного средства в гидратированном слое увеличивается, так как слой подвергается эрозии. При дополнительной эрозии площадь поверхности лекарственного слоя, который затем непосредственно оказался незащищенным от воздействия водной окружающей среды, также эффективно увеличивается. Эти комбинированные эффекты, таким образом, могут увеличивать высвобождение активного вещества, содержащегося в покрытом слое. Любое второе активное вещество, содержащееся в смежном слое, может высвобождаться до воздействия и во время воздействия на основную часть нижележащего лекарственного слоя, и, таким образом, может быть достигнута эффективная комбинационная терапия.

Лекарственные композиции, соответствующие настоящему изобретению, предназначены для обеспечения комбинационной фармакотерапии (медикаментозного лечения) путем включения отдельных лекарственных слоев, расположенных для обеспечения продолжительного высвобождения, по меньшей мере, одного из активных веществ, содержащихся в композиции. Теперь со ссылкой на фиг.1 иллюстрируется один аспект настоящего изобретения, в котором лекарственная таблетка 10 может включать в себя первый слой 12, который содержит первое активное вещество. Первый слой 12 дополнительно расположен между двумя смежными слоями 14, содержащими, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Благодаря размещению двух смежных слоев 14 для покрывания части первого слоя 12, жидкости на водной основе ингибируются от непосредственного контактного взаимодействия с покрытыми частями 16 первого слоя 12 до тех пор, пока они не подвергаются воздействию водной окружающей среды через эрозию или набухание смежных слоев 14. Следует отметить, что такое воздействие может иметь место или может не иметь места одновременно через всю площадь поверхности первого слоя. Аналогичным образом, эффективное воздействие и последующее высвобождение первого активного вещества из покрытых областей первого слоя могут иметь место до завершения эрозии смежных слоев, когда эти слои набухают жидкостями на водной основе. Следует также отметить, что каждый из смежных слоев не обязательно может набухать и эродировать при одной скорости и, таким образом, первое активное вещество может высвобождаться более быстро из одной заблокированной или блокированной поверхности по сравнению с другой.

В одном варианте осуществления подразумевается, что два смежных слоя 14 покрывают только часть площади поверхности первого слоя 12, и, таким образом, состав может содержать непокрытую часть 18. В этом случае первое активное вещество может начать высвобождение из непокрытой части 18 одновременно при воздействии водной окружающей среды. В некоторых аспектах подразумевается, что первое активное вещество главным образом высвобождается через посредство непокрытой части 18 таблетки до эрозии смежных слоев 14. Такая конфигурация может давать возможность незащищенной площади поверхности первого слоя 12 оставаться постоянной и, таким образом, потенциально приближаться к постоянному и почти нулевому высвобождению. В других аспектах высвобождение первого активного вещества из непокрытых частей 18 может иметь место на относительно постоянном уровне до тех пор, пока не произойдет обнажения покрытых частей 16, после которого уровень высвобождения первого активного слоя будет увеличиваться относительно доли незащищенной площади поверхности первого слоя 12.

Помимо всего прочего, каждый из смежных слоев 14 может содержать подобное второе активное вещество или другое активное вещество. Неограничивающие примеры активных веществ, которые могут быть включены в состав смежных слоев, дополнительно описаны в этой заявке. Кроме того, лекарственная композиция может дополнительно включать в себя внешнее покрытие, как это описано в этой заявке. Внешнее покрытие может содержать активное вещество, которое является подобным первому или второму активному веществу или которое отличается от первого и второго активного вещества.

Лекарственные композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут включать в себя, по меньшей мере, два активных вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Активные вещества и фармацевтически приемлемый носитель размещены в первом слое и, по меньшей мере, в двух смежных слоях, как было описано. В некоторых аспектах композиции могут также включать в себя, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Лекарственные композиции могут также быть предусмотрены в широком множестве форм, включая круглую, овальную, удлиненную, треугольную, многоугольную, квадратную и так далее. Композиции могут также быть созданы во множестве размеров. В одном аспекте таблетка может иметь размер от приблизительно 0,1 дюйма до приблизительно 1,2 дюйма. В другом аспекте таблетка может иметь размер, находящийся в диапазоне, составляющем от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 1,0 дюйма. В еще одном другом аспекте таблетка может иметь размерный диапазон от приблизительно 0,4 дюйма до приблизительно 0,8 дюйма. Также предполагаются различные размеры таблеток в виде капсул. В одном аспекте, например, таблетка в виде капсулы может быть от приблизительно 0,1 дюйма до приблизительно 0,6 дюйма шириной и от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 1,2 дюйма длиной. В другом аспекте таблетка в виде капсулы может быть от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 0,4 дюйма шириной и от приблизительно 0,6 дюйма до приблизительно 0,9 дюйма длиной.

Помимо всего прочего, различные слои могут быть любой толщины, которая может оказаться полезной в фармацевтическом составе. Например, в одном аспекте, каждый первый слой либо один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,05 дюйма до приблизительно 0,5 дюйма. В другом аспекте, каждый первый слой или один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,05 дюйма до приблизительно 0,3 дюйма. В еще одном другом аспекте, каждый первый слой или один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,075 дюйма до приблизительно 0,125 дюйма.

Предполагаются многочисленные разные конфигурации первого слоя. В соответствии с этим первый слой может быть конфигурирован для высвобождения первого активного вещества с различными профилями высвобождения. При проглатывании высвобождение из первого слоя будет ограничено незащищенной площадью поверхности, то есть областями, не блокированными смежными слоями. Первоначальный уровень высвобождения первого активного вещества из первого слоя является, таким образом, зависимым от доли незащищенной площади поверхности первого слоя в конкретной лекарственной форме для перорального применения и характеристик гидратации этого слоя вследствие абсорбции жидкости. Когда смежные слои начинают разрушаться и/или набухать, жидкости начинают входить в контактное взаимодействие с блокированной площадью поверхности первого слоя, и уровень высвобождения первого активного вещества будет увеличиваться пропорционально незащищенной площади поверхности. Однако характеристики высвобождения первого активного вещества могут быть дополнительно изменены путем использования наращенных материалов высвобождения в первом слое. Таким образом, уровень высвобождения первого активного вещества может регулироваться, главным образом, посредством тормозящего действия смежных слоев и, во-вторых, посредством любых свойств продолжительного освобождения матрицы, содержащей первый слой, скорости эрозии и растворимости первого активного вещества. Хотя могут быть достигнуты различные профили высвобождения, в одном аспекте высвобождение первого активного вещества из состава может иметь место на относительно постоянном уровне. Такие постоянные уровни высвобождения могут быть достигнуты путем использования смежных слоев в составе, которые остаются незатронутыми в течение большей части длительности высвобождения первого активного вещества. Такой состав может сохранять относительно постоянный уровень высвобождения и в некоторых аспектах первый слой оказывается незащищенным только вокруг периферийного края в течение больше части длительности высвобождения.

Компоновкой многочисленных лекарственных слоев в особых геометриях различные активные вещества могут быть высвобождены из состава для перорального применения в течение продолжительного высвобождения, которое является зависимым от относительной ориентации слоев. Как было указано ранее, это может быть осуществлено компоновкой особых слоев для покрытия другим слоем, минимизируя, таким образом, воздействие воды на покрывающий слой после приема внутрь. Таким образом, в одном фармацевтическом составе может быть предусмотрено множество активных веществ, имеющих различные профили высвобождения. Это может оказаться особенно эффективным для тех лекарственных комбинаций, которые предназначены для работы в тандеме, усиливаясь синергически или нет.

Помимо относительной физической ориентации первого слоя и смежных слоев, скорость эрозии каждого типа слоя может влиять на профиль эрозии фармацевтической комбинации. Например, путем рецептирования смежных слоев для более медленной эрозии фармацевтическая комбинация обеспечит более длительное время T_max и, таким образом, пролонгирует продолжительное высвобождение первого активного вещества. В альтернативном варианте, путем рецептирования смежных слоев для более быстрой эрозии, фармацевтическая комбинация обеспечит более короткое время T_max и, таким образом, ускорит продолжительное высвобождение первого активного вещества. Аналогичным образом, скорость эрозии смежных слоев может быть использована для ускорения или пролонгирования высвобождения как второго активного вещества, так и первого активного вещества.

Относительные скорости эрозии первого слоя и смежных слоев могут быть выбраны для обеспечения специфи