Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения

Разделительные агенты для имплантируемого устройства и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку

Данная заявка заявляет преимущество Предварительной заявки на патент США 60/914,511, зарегистрированной 27 апреля 2007, включенной в данное описание посредством ссылки во всей полноте, для всех без исключения целей.

Область техники, к которой относится изобретение

В целом изобретение относится к медицинским имплантируемым устройствам и способам их приготовления.

Предшествующий уровень техники

Лекарственные средства могут доставляться пациенту множеством способов, включая пероральное, внутривенное введение, ингаляцию аэрозолей, трансдермальный пластырь и подкожные имплантаты. Выбор способа зависит, среди прочего, от необходимой терапевтической концентрации лекарственного средства или фармацевтического средства, которую должен получить пациент, и длительности поддержания концентрации.

Подкожные имплантаты вводятся под кожу пациента и позволяют лекарственному средству или другому фармацевтическому средству вводиться подкожно или применяться у пациента. В целом лекарственное средство, применяемое посредством подкожного имплантата, медленно высвобождается на протяжении длительного периода времени, обеспечивая однородную дозу доставляемого лекарственного средства на протяжении многих месяцев или лет.

Размер и форма имплантата являются важными для определения скорости доставки конкретного лекарственного средства из подкожного имплантата. Практические соображения накладывают ограничения на размеры подкожного имплантата. Например, длина типичного имплантата обычно ограничена от 1½ до 2 дюймов, поскольку более длинные имплантаты трудно точно расположить, они могут быть более подвержены повреждению, что может влиять на скорость доставки лекарственного средства, и в целом являются более обременительными и косметически заметными. По этой причине может быть необходимо имплантировать множество отдельных, коротких имплантатов для обеспечения необходимого количества лекарственного средства, а не отдельный длинный имплантат. Однако применение более одного имплантата может также занимать много времени, быть обременительным и дорогостоящим.

Активный агент, применяемый с помощью подкожных имплантатов, например такой, как лекарственное средство или фармацевтический материал, может быть встроен в картриджи, сделанные из биологически инертных полимеров. В таких случаях картриджи обычно являются цилиндрическими полыми трубками, изготовленными путем экструзии, литья под давлением, реактивного литья под давлением, прессования, или центробежного литья, в зависимости от типа используемого полимера. Такие цилиндрические полые трубки могут иметь один или два открытых конца. Например, патенты США №№5,266,325, 5,292,515 и 6,361,797, включенные здесь посредством ссылки во всей полноте, описывают способы центробежного литья подходящих картриджей. После прессования или литья активный агент может быть введен в полую сердцевину, или резервуар картриджа, обычно в форме гранулы. Дополнительный жидкий материал, являющийся полимеризуемым, может быть введен в отверстие сердцевины и отвержден для заклеивания картриджа.

Разделительные агенты, предназначенные для удаления картриджа из шаблона, хорошо известны в данной области техники. Такие разделительные агенты обычно покрыты погружением, распылены или нанесены на поверхность или в шаблон, и позволяют литому полимеризованному материалу, который может иначе прилипать к шаблону, легко извлекаться из шаблона. Однако остаточные разделительные агенты могут прилипать к литым предметам, и в случае, если имплантируемое устройство должно быть чистым и стерильным, эти разделительные агенты должны быть либо удалены с поверхности имплантируемого устройства, либо быть изготовлены из материала, который можно ввести пациенту без возбуждения отрицательной реакции.

Проблема отложения остаточных разделительных агентов, обсужденная выше, вероятно, может быть решена путем объединения разделительного агента с полимеризуемым материалом, который в конечном итоге формирует картридж, перед введением полимеризуемого материала в шаблон - конечно, нужно, чтобы разделительные агенты были безопасны для введения пациенту и не давали побочных реакций с полимером литого предмета, являющихся причиной, например, ослабления структуры предмета. Соответственно, в одном аспекте изобретения обеспечиваются эффективные разделительные агенты, не дающие нежелательных реакций с полимером картриджа, и способные безопасно вводиться пациенту. Кроме того, избранные разделительные агенты, как дополнительно описано ниже, защищают полимер картриджа от побочных эффектов стерилизации.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте обеспечивается устройство, имеющее полимерный материал и разделительный агент, в котором устройство является литым резервуарным имплантатом, и разделительный агент, имеющий молекулярную массу по меньшей мере 1000 г/моль. В некоторых воплощениях разделительный агент является неионным сурфактантом. Например, неионный сурфактант может включать без ограничения гидрофильный хвост и липофильную головку из полиэтиленгликоля. В некоторых воплощениях разделительный агент выбран из Бридж-35 (полиоксиэтиленлауриновый эфир), полиоксиэтилен (20) сорбитан триолеата, Твин-20 (полиоксиэтилен 20 сорбитан монолаурат), Твин-80 (полиоксиэтилен 20 сорбитан моноолеат), и/или Витамина Е TPGS (d-альфа токоферил полиоксиэтиленгликоль сукцинат), или смеси любых двух или более из них. В других воплощениях разделительный агент имеет молекулярную массу (М.м) по меньшей мере около 1200.

В некоторых воплощениях резервуарный имплантат является сухим имплантатом (т.е. не гидратированным). Сухой имплантат может быть дополнительно описан как имеющий область поверхности примерно 350 мм² или больше в одних воплощениях, или от примерно 350 мм² до примерно 600 мм² в других воплощениях.

В других воплощениях резервуарный имплантат является гидратированным имплантатом. Гидратированный имплантат может быть дополнительно описан как имеющий площадь поверхности примерно 500 мм² или выше в некоторых воплощениях или от примерно 500 мм² до примерно 800 мм² в других воплощениях.

В другом аспекте обеспечивается процесс приготовления имплантируемых устройств. Такие процессы могут включать загрузку полимеризационной колонны или шаблона (пресс-формы\0 мономером и разделительным агентом; и вращение полимеризационной колонны или шаблона по продольной оси со скоростью, достаточной для перемещения мономера радиально наружу вдоль внутренних поверхностей полимеризационной колонны или шаблона; выдерживание полимеризационной колонны или шаблона в положении, по существу параллельном земле; полимеризацию жидкого полимеризуемого материала; и извлечение резервуарного имплантируемого устройства, включающего по меньшей мере часть разделительного агента, в котором разделительный агент имеет молекулярную массу (MW, М.м.) по меньшей мере 1000.

Подробное изложение сущности изобретения

Перед описанием представленных композиций и способов нужно понять, что данное изобретение не ограничивается конкретными описанными молекулами, композициями, методологиями или протоколами, поскольку любой рядовой специалист в данной области техники понимает, что эти примеры могут изменяться. Также нужно понять, что терминология, используемая для описания, предназначена только для описания конкретных версий или воплощений, и не предназначена для ограничения объема данного изобретения, которое ограничивается только приложенной формулой. Термины, используемые здесь, имеют значения, понятные и известные специалистам в данной области техники; однако, для удобства и полноты выбранные термины и их значения приводятся ниже.

Также нужно отметить, что как применяется здесь и в приложенной формуле, сингулярные формы «a», «an», и «the» предназначены для включения множественного числа, если из контекста явно не следует противоположное. Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяющиеся здесь, имеют те же самые значения, как обычно понятно любому рядовому специалисту в данной области техники. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным здесь, могут применяться на практике или при тестировании воплощений настоящего изобретения, здесь описаны предпочтительные способы, устройства и материалы. Все публикации, упомянутые здесь, включены посредством ссылки до степени, в которой они поддерживают настоящее изобретение. Ничто не должно быть истолковано как допущение того, что изобретение не имеет права предшествовать такому раскрытию на основании предшествующего изобретения.

Как применяется здесь, термин «примерно» означает плюс или минус 10% от численного значения величины, с которым он использован. Например, примерно 50% означает в диапазоне 45%-55%.

«Рецептура контролируемого высвобождения» означает рецептуру, сконструированную для последовательного высвобождения предварительно определенного, терапевтически эффективного количества лекарственного средства или другого активного агента, такого как полипептид или синтетическое соединение, на протяжении длительного периода времени, что приводит к уменьшению числа вмешательств, необходимых для достижения нужного лечебного эффекта. Рецептура контролируемого высвобождения направлена на снижение числа вмешательств, необходимых для достижения нужного эффекта. Рецептуры контролируемого высвобождения могут достигать необходимого фармакокинетического профиля у субъекта, с начала высвобождения активного агента по существу немедленно после помещения в среду доставки, с последующим постоянным непрерывным высвобождением активного агента. В некоторых воплощениях высвобождение активного агента происходит с нулевым порядком или почти нулевым порядком.

Термины «пациент» и «субъект» означают всех животных, включая человека. Примеры пациентов или субъектов включают людей, коров, собак, кошек, коз, овец и свиней.

Термин «фармацевтически пригодные соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства», как применяется здесь, относится к карбоксилатным солям, солям добавления аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений, которые, в пределах объема известных медицинских суждений, пригодны для применения в контакте с тканями пациента без ненадлежащей токсичности, раздражения, аллергического ответа, и тому подобного, соразмерно с приемлемым отношением пользы/риска, и эффективны для назначенного применения, также как и к цвиттерионным формам соединений, где это возможно.

Термин «пролекарства» относится к соединениям, быстро трансформирующимся in vivo до получения родоначальных соединений из вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Исчерпывающее обсуждение приводится в Т.Higuchi and V.Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе включены здесь посредством ссылки.

В дополнение, соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически пригодными растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные. В целом сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.

Выражение «макромолекулярное лекарственное средство», как применяется здесь, предназначено для включения лекарственных средств, т.е. веществ, влияющих на активность специфических органов тела или функций, имеющих молекулярную массу более 1000 г/моль в некоторых воплощениях, от примерно 1000 г/моль до примерно 25000 г/моль в других воплощениях, или больше 25000 г/моль в других воплощениях. Некоторые лекарственные средства, например, стероиды, анаболические агенты и инсулин, характеризуются тенденцией к агрегации со снижением растворимости в результате. Подходящие лекарственные средства включают без ограничения эндокринные агенты, агенты для химиотерапии, антибиотики, агенты для лечения склонности к наркотикам, агенты для лечения онкологии, противогрибковые агенты, агенты против легочной дисфункции, ферменты и макромолекулярные белки, влияющие на центральную нервную систему. Предпочтительные макромолекулярные лекарственные средства включают нативные и рекомбинантные биоактивные белки и их аналоги, такие как (1) гормоны роста и их аналоги, (2) инсулин и инсулин-подобные факторы роста, такие как соматомедин и его аналоги, и (3) другие гипофизарные гормоны, такие как пролактин и его аналоги.

Термин «соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления органических и неорганических кислот соединений, обеспеченных здесь. Эти соли могут быть приготовлены на месте во время окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения образованной соли. Примеры солей включают ацетат, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат, и тому подобные. Они могут включать катионы, основанные на щелочных и щелочно-земельных металлах, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобные, а также нетоксичные аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобные. (См., например, S.M.Barge et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, включенный здесь посредством ссылки).

«Лечение» относится к применению медикамента или выполнению медицинских процедур в отношении пациента, для профилактики (предотвращения) или лечения недомогания или болезни в участке, пораженном у пациента.

«Терапевтически эффективное количество» является количеством, достаточным для снижения, профилактики или облегчения симптомов, связанных с медицинским состоянием. В контексте гормональной терапии это также означает нормализацию функций организма или уровней гормонов при заболевании или расстройствах.

Если в контексте не указано иначе, термин «сополимер» включает полимеры, изготовленные при полимеризации смеси по меньшей мере двух мономеров с этиленовой ненасыщенностью.

Термин «НЕМА единица(ы)» означает структуру

повторяющуюся в полимере, полученном путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего 2-гидроксиэтил метакрилат («НЕМА»).

Термин «НРМА единица(ы)» означает структуру

полученную путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего гидроксипропил метакрилат («НРМА»).

Термин «НВМА единица(ы)» означает структуру

повторяющуюся в полимере, полученном путем полимеризации гидрофильного материала, содержащего 2-гидроксибутил метакрилат («НВМА»).

Воплощения, описанные здесь, в целом направлены на разделительные агенты, применяемые в производстве литых предметов для использования в качестве медицинских устройств. В общем, разделительные агенты являются соединениями, способными обеспечить эффективное высвобождение литого предмета из шаблона. Однако разделительные агенты для применения в медицинских устройствах могут также быть не реактивными в отношении литого предмета, могут быть безопасно введены пациенту, и в некоторых воплощениях могут защищать против побочных эффектов литого предмета, обусловленных процессом стерилизации.

Разделительные агенты, воплощенные здесь, являются в целом неионными сурфактантами, и в предпочтительном воплощении разделительным агентом является витамин Е TPGS. Витамин Е TPGS является сокращением для D-α-токоферил (витамин Е) полиэтиленгликоль 1000 сукцината. Эти разделительные агенты обеспечивают отличные разделительные свойства и являются нереактивными по отношению к литому предмету, при этом обеспечивая профиль безопасности, пригодный для имплантатов. Кроме того, эти разделительные агенты могут действовать как антиоксиданты или ловушки свободных радикалов, и таким образом предотвращать или снижать побочные эффекты литого предмета, связанные со стерилизацией литого предмета, в особенности со способами стерилизации, генерирующими свободные радикалы, включая способы облучения. В отдельных способах разделительный агент растворяют в необходимой смеси мономеров. Например, гидрофильный мономерный материал, такой как, например, комбинации НЕМА, НРМА и НВМА, может применяться в комбинации с амфифильным разделительным агентом, таким как витамин Е TPGS, в процессе литья.

Неионные сурфактанты известны в данной области техники, и могут в целом состоять из полиэтилен гликольного гидрофильного хвоста и липофильной головки. Например, в витамине Е TPGS липофильная головка является токоферола сукцинатом, а в Тритоне Х-100 она является изооктилфенильной группой. Неионные сурфактанты могут быть охарактеризованы несколькими параметрами, например, такими как гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ), который сравнивает размер хвоста полиэтиленгликоля с липофильной головкой; критическая концентрация мицеллообразования (ККМ), котороая является концентрацией сурфактанта, при которой он образует мицеллы; и молекулярная масса (MW, М.м.), показывающая размер гидрофильной и липофильной (гидрофобной) частей относительно других сурфактантов с подобными свойствами. Кроме того, ККМ является показателем поверхностной активности сурфактанта, и низкая ККМ указывает на более стабильные мицеллы по причине больших сил связывания. В Таблице 1 перечислены некоторые сурфактанты и их физические свойства.

Таблица 1
Сурфактанты
Наименование	~М.м.	ГЛБ	ККМ (мМ)
Тритон Х-100	625	13.5	0.2-0.9
Витамин Е TPGS	1513	13	0.1
Тритон Х-114	537	12.4	0.2
Бридж-35	1200	16.9	0.05-0.1
Твин-20	1228	16.7	0.06
Твин-80	1310	15	0.012
Сахарозы монолаурат	525	~8	0.2

Дополнительные разделительные агенты для применения в комбинации с имплантируемым устройством могут включать без ограничения, полиоксиэтилен(2) стеариловый эфир, сорбитан монолаурат, полиоксиэтилин(5)нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен(2)сорбитан триолеат, полиоксиэтилен(10)изооктилфениловый эфир, и тому подобные, или комбинации этих разделительных агентов.

В отдельных воплощениях разделительный агент является полиоксиэтиленовым эфиром жирных кислот или других гидрофобных соединений. Эти соединения хорошо известны в данной области техники и включают полиоксиэтиленовый хвост и насыщенную или ненасыщенную гидрофобную головку. Гидрофобная часть в различных воплощениях может включать любой фрагмент, содержащий ароматическую группу, или полициклические ароматические группы, например, такие как фенол, катехол, резорцинол, гидрохинон, токоферол, витамин Е и тому подобные, и может быть изопреноидом или не-изопреноидом. Боковые цепи, связанные с этими ароматическими группами, могут быть любой длины и могут дополнительно включать любое число двойных связей и/или замещений. Например, неионные сурфактанты могут включать без ограничения природные или коммерчески произведенные токоферолы, включая любую изоформу, рацемат или химически модифицированное производное, такое как витамин Е TPGS. Токоферолы могут также включать продукты окисления токоферолов, такие как продукты окисления α-токоферола, токоферол хинонов, токоферол гидрохинонов, эпокситокоферолов, и нитротокоферолов.

Не ограничиваясь теорией, считается, что разделительные агенты с высокой молекулярной массой обеспечивают улучшенные характеристики извлечения по сравнению с разделительными агентами с низкой молекулярной массой. Как таковые, в предпочтительных воплощениях, разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) более примерно 1000. В других воплощениях разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) более 1200. В других воплощениях разделительные агенты имеют молекулярную массу (М.м.) от примерно 1000 до примерно 2000, предпочтительно между примерно 1200 и примерно 1800.

Литые предметы воплощений могут быть любым литым предметом, и в частности, литой предмет может применяться в медицинском устройстве, таком как имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств. Имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства высокополезно при замедленном/постоянном и немедленном/постоянном высвобождении активных агентов у животных, например, людей, овец, собак, кошек, индеек, коров, и тому подобных. Такие имплантируемые устройства известны в данной области техники и описаны, например, в патентах США №№5,266,325; 5,292,515; и 6,361,797, включенных в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.

В различных воплощениях картридж, применяемый в качестве имплантируемого устройства для доставки лекарственного средства, может быть отлит в любой форме, включая, но не ограничиваясь таковыми, цилиндрическую или кольцевую форму, а размеры картриджа могут варьировать в зависимости от применения. В отдельных воплощениях устройства для доставки лекарственного средства, приготовленные с использованием разделительных агентов, являются имплантатами цилиндрической формы, содержащими во внутреннем резервуаре или «сердцевине» активный агент, и возможно, фармацевтически пригодный носитель. Толщина мембраны (между внутренней и внешней поверхностями) имплантата может быть по существу однородной, и может служить в качестве барьера, ограничивающего скорость высвобождения содержащегося агента. Такие имплантаты могут быть пластифицированы или гидратированы и переформированы в предметы другой геометрической формы для использования в различных медицинских применениях. Гидрофильный имплантат как ксерогель быстро поглощает воду, и в гидратированном состоянии считается гидрогелем. В любой форме он является биосовместимым, не токсичным для хозяина, небиодеградируемым, и водонабухаемым и нерастворимым в воде.

Подходящие устройства для доставки могут быть способными к замедленному/постоянному высвобождению терапевтических дозировок активного агента в водную среду доставки. Как применяется здесь, термин «активный агент» или «активное соединение» широко включает любое соединение или смесь соединений, способных доставляться из имплантируемого доставляющего устройства для достижения благоприятного и полезного результата. Активные агенты в твердой или жидкой форме могут иметь достаточную растворимость или смешиваемость в водных системах для придания им способности к высвобождению через созданные гидрогелевые мембраны в среду доставки. Термин «лекарственное средство», включая «макромолекулярное лекарственное средство», как применяется здесь, может включать любое физиологически или фармакологически активное вещество, вызывающее локализованный или системный эффект у субъекта. Активные агенты могут включать неорганические и органические лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему, антидепрессанты, транквилизаторы, противосудорожные средства, миорелаксанты, противопаркинсонические средства, анальгетики, противовоспалительные средства, анестетики, противоспазматические средства, стимуляторы сокращения мышц, противомикробные средства, противомалярийные средства, гормональные агенты, симпатомиметики, сердечно-сосудистые средства, диуретики, противопаразитарные средства и тому подобные.

В различных воплощениях устройство для доставки лекарственного средства может содержать активный агент и фармацевтически пригодный носитель, который может быть в любой форме, такой как, без ограничения, суспендирующие среды, растворители, водные системы, твердые субстраты или матрицы и тому подобное. Суспендирующие среды и растворители могут включать, например, масла, такие как силиконовое масло (в частности, медицинского качества), кукурузное масло, касторовое масло, арахисовое масло и кунжутное масло; продукты конденсации касторового масла и этиленоксида, объединяющие около 30-35 молей этиленоксида на моль касторового масла; жидкие глицерил триэфиры жирных кислот с низкой молекулярной массой; низшие алканолы; гликоли; полиалкиленгликоли. Водная система может включать, например, стерильную воду, солевой раствор, декстрозу, декстрозу в воде или солевом растворе, и тому подобное. Твердые субстраты или матрицы могут включать, например, крахмал, желатин, сахара (например, глюкозу), природные камеди (например, камедь акации, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу) и тому подобное. Кроме того, носитель может также содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие и эмульгирующие агенты, и тому подобное.

Физические размеры имплантируемого устройства могут быть определены на основании общего количества доставляемого активного агента, необходимой суточной дозировки, и длительности доставки. Например, более крупный имплантат может требоваться для обеспечения достаточной площади поверхности для высвобождения более высокой суточной дозы данного активного агента. Напротив, если активный агент должен высвобождаться при более низкой суточной дозировке, может применяться меньший имплантат. Подобным образом, толщина стенки картриджа может увеличиваться, либо число или размер пор в картридже может снижаться, либо полимер, обеспечивающий медленную диффузию активного агента через стенку картриджа, может применяться для обеспечения более низкой дозировки на протяжении длительного периода времени. Нужно понять, что данный временной фактор варьируют в зависимости от скорости высвобождения выбранной мембраны, ее взаимосвязанной пористой структуры, активного соединения, растворимости активного соединения в жидкой среде, и других соображений, хорошо известных специалистам в данной области техники. В целом длительность доставки может находиться в диапазоне от нескольких суток до нескольких лет, предпочтительно примерно от 1 недели до 18 месяцев, и дольше.

Объем цилиндрического резервуара или «сердцевины» картриджа цилиндрической формы имплантируемого устройства равен πr_i ² h, где r_i является радиусом резервуара, a h является его высотой. Формула для высвобождения при стационарном состоянии из цилиндра:

[dQ/dt]=[2πhDK_dC_d]/[ln(r_o/r_i)]

где dQ/dt является скоростью диффузии активного агента через полимерный материал (мкг/ч); а r_o является внешним радиусом цилиндрического устройства. Таким образом, толщина мембраны составляет r_o-r_i. DK_d является коэффициентом проницаемости мембраны (см²/ч), где D является коэффициентом диффузии мембраны (см²/ч), а K_d является коэффициентом распределения мембрана/носитель. C_d является концентрацией активного агента в носителе (мкг/см³). Высвобождение при стационарном состоянии достигается, когда C_d поддерживается при насыщении. Используя определенную константу высвобождения при стационарном состоянии, суточную дозировку, длительность доставки и объем рецептуры активного агента и носителя, можно легко определить объем сердцевины, и может быть приготовлен шаблон для создания картриджа подходящего размера.

В отдельных воплощениях, в которых цилиндрический картридж применяется в качестве устройства для доставки лекарства, имплантируемого подкожно субъекту, такому как человек или другое животное, длина гидратированного картриджа может быть от примерно 5 мм до примерно 60 мм, а внешний диаметр может быть от примерно 1,5 мм до примерно 5 мм. В то время как разделительные агенты могут применяться в имплантате любого размера, в некоторых воплощениях разделительные агенты применяются в приготовлении более крупных имплантируемых устройств. Например, длина гидратированного картриджа, приготовленного с применением неионного сурфактантного разделительного агента, может быть от примерно 40 до примерно 60 мм, а внешний диаметр может быть от примерно 3 до примерно 5 мм. В некоторых воплощениях длина гидратированного картриджа составляет от 45 до 60 мм, а внешний диаметр составляет от 3,5 до 4,8 мм. Не ограничиваясь теорией, неионные сурфактантные разделительные агенты могут преодолеть поверхностное натяжение в форме, используемой во время приготовления картриджей, при этом позволяя картриджу легко извлекаться из формы. В отдельных воплощениях более крупный картридж может применяться для более крупных животных или домашнего скота, например, такого как овцы, коровы, козы, крупный рогатый скот и тому подобные, поскольку более крупные животные могут выдержать имплантацию более крупных устройств для доставки лекарственных средств.

В некоторых других воплощениях, где цилиндрический картридж применяется в качестве устройства для доставки лекарственного средства, размер картриджа может быть описан в терминах площади внешней поверхности устройства. Указанные гидратированные имплантаты и ксерогелевые (т.е. негидратированные, или сухие) имплантаты имеют различные размеры и, таким образом, различные площади поверхности. Как указано выше, в некоторых воплощениях разделительные агенты применяются в приготовлении больших имплантируемых устройств. Например, ксерогелевые, негидратируемые или сухие имплантаты могут иметь площадь поверхности примерно 350 мм² или выше. Альтернативно, ксерогелевый, негидратированный или сухой имплантат может иметь площадь поверхности от примерно 350 мм² до примерно 600 мм². Например, сухой имплантат может иметь площадь поверхности от 378 мм² до 660 мм². Кроме того, гидратированный имплантат может иметь площадь поверхности примерно 500 мм² или больше. Или, альтернативно, гидратированный имплантат может иметь площадь поверхности от примерно 600 мм² до примерно 800 мм². Как применяется здесь, термин «гидратированный имплантат» относится к имплантатам, имеющим содержание воды 5 мас.% или больше, и таким образом, являющимся мягкими и гибкими. Как применяется здесь, «сухой имплантат» относится к имплантатам, являющимся жесткими и негибкими, имеющим содержание воды меньше 5 мас.% в некоторых воплощениях, и меньше 1 мас.% в некоторых других воплощениях.

Любой полимеризуемый материал может применяться для приготовления различных частей имплантата, и в некоторых воплощениях для приготовления картриджей могут применяться полимеризуемые гидрофильные соединения с этиленовой ненасыщенностью. Примеры гидрофильных мономеров, которые могут применяться в различных воплощениях, включают, но не ограничиваются таковыми, моноэфиры акриловой кислоты или метакриловой кислоты с полигидрокси соединением, имеющие этерифицируемую гидроксильную группу и по меньшей мере одну дополнительную гидроксильную группу, такие как моноалкиленовые и полиалкиленовые полиолы метакриловой кислоты и акриловой кислоты, например, такие как 2-гидроксиэтил метакрилат и акрилат, диэтиленгликоль метакрилат и акрилат, пропиленгликоль метакрилат и акрилат, дипропиленгликоль метакриалат и акрилат, глипидил метакрилат и акрилат, глицерил метакрилат и акрилат, и тому подобные; N-алкил и N,N-диалкил замещенные акриламиды и метакриламиды, такие как N-метилметакриламид, N,N-диметилметакриламид, и тому подобные; N-винилпирролидон; алкил-замещенные N-винилпирролидоны, такие как метил-замещенный N-винилпирролидон; N-винилкапролактам; алкил-замещенный N-винилкапролактам, например, такой как N-винил-2-метилкапролактам, К-винил-3,5-диметилкапролактам, и тому подобные.

В различных воплощениях полимеризуемый материал может дополнительно включать один или более полимеризуемых гидрофобных мономеров. Полимеризуемые гидрофобные сомономеры являются по существу нерастворимыми в воде соединениями, лишенными гидрофильных групп или других групп, способных снижать значение равновесной влажности образующегося гидрофильного гетерогенного полимера; и было показано, что увеличение концентрации гидрофобных мономеров приводит к образованию гетерогенного гидрофильного полимера, имеющего сниженную равновесную влажность. Таким образом, в некоторых воплощениях определенное количество полимеризуемого гидрофобного мономера может быть добавлено к полимеризуемому гидрофильному материалу, чтобы изменить значение равновесной влажности водонабухающего полимерного картриджа. Примеры полимеризуемых гидрофобных сомономеров могут включать алкил 2-алкеноаты, алкоксиалкил 2-алкеноаты, и виниловые эфиры, такие как, без ограничения, алкил акрилат, алкил метакрилат, алкоксиалкил метакрилат, алкоксиалкил акрилат, поли(алкокси)алкил метакрилат, винил алканоат и тому подобные, включая, но не ограничиваясь таковыми, метил акрилат, метил метакрилат, этил акрилат, этил метакрилат, пропил метакрилат, бутил акрилат, бутил метакрилат, метоксиметил акрилат и метакрилат, этоксиметил акрилат и метакрилат и метоксиэтил метакрилат, винил ацетат и винил пропионат. Однако нужно понимать, что эти полимеры могут содержать негомогенные чередующиеся гидрофобные и гидрофильные полярные участки, и неполярные перекрестно-сшивающие агенты, например, такие как ЭГДМА, могут концентрироваться в неполярных гидрофобных участках полимера во время полимеризации, создавая градиент плотности поперечных связей в полимере. Такие полимеры характеризуются избыточным образованием поперечных сшивок в гидрофобных сегментах и недостаточным количеством сшивок в гидрофильных сегментах, что может делать конечное литое изделие слабым и ломким.

Таким образом, в некоторых воплощениях, полимеризуемый материал может включать по меньшей мере два полимеризуемых гидрофильных мономера. Например, могут применяться такие смеси, как 2-гидроксиэтил метакрилат и гидроксипропил метакрилат, или 2-гидроксиэтил метакрилат и N-метилакриламид. В таких воплощениях равновесная влажность может быть отрегулирована путем изменения количеств двух гидрофильных мономеров. Не ограничиваясь теорией, литые предметы, приготовленные из гомогенного гидрофильного полимера, могут быть более однородно поперечно сшиты, чем предметы, приготовленные из гетерогенных смесей полимеров, и могут быть не такими слабыми или ломкими. В отдельных воплощениях картриджи могут быть приготовлены из жидкого гидрофильного мономера, такого как НЕМА, до образования полиНЕМА. ПолиНЕМА является гомогенным, гидрофильным гомополимером, имеющим межфазную свободную энергию, близкую к нулю, то есть весьма биосовместимым с тканью организма. Смеси НЕМА, включающие различные количества одного или более других полимеризуемых гидрофильных сомономеров, могут быть полимеризованы до получения прогнозируемых гомогенных гидрофильных сополимеров, имеющих полезные свойства.

В одном воплощении порообразующий материал может быть включен в полимеризуемый гидрофильный материал. Порообразователи могут быть жидкими или твердыми, органическими или неорганическими, с размером в диапазоне от менее 0,1 микрон до нескольких микрон, в зависимости от необходимой пористости в гидрофильном полимере. В целом порообразователи могут быть однородно распределены или диспергированы в жидком полимеризуемом материале, и экстрагироваться из полученного литого гидрофильного картриджа без нарушения химической структуры полимеризованного гидрофильного полимера. Примеры порообразователей включают без ограничения хлорид натрия, фосфат калия, нитрат кальция, моно- и полисахариды, и тому подобные.

Любой сшивающий агент, известный в данной области техники, может применяться в полимеризуемом материале для инициации и/или поддержания поперечной сшивки полимеризуемого материала, и включает, не ограничиваясь таковьми, соединения с полиэтиленовой ненасыщенностью, имеющие по меньшей мере два полимеризуемых этиленовых участка, например, таких как соединения с ди-, три- и тетра-этиленовой ненасыщенностью, наприм