Производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты

Производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к содержащим данные соединения фармацевтическим композициям, к способу получения указанных соединений и к применению указанных соединений в терапии. Более конкретно, настоящая заявка относится к некоторым производным 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты, которые могут использоваться в лечении и профилактике аллергических заболеваний, таких как астма, аллергический ринит и атопический дерматит, и других воспалительных заболеваний, опосредованных простагландином D₂ (PGD₂).

Международная патентная заявка WO 2004/058164, раскрывает, среди прочего, некоторые производные 2-замещенной феноксифенилуксусной кислоты, модулирующие PGD₂-селективный рецептор CRTH₂ (молекула, гомологичная рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемая клетками Th2), в настоящее время чаще называемый DP2. Утверждается, что описанные соединения применимы в лечении иммунологических заболеваний, таких как астма и аллергическое воспаление.

Теперь было обнаружено, что некоторые производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты, содержащие определенный заместитель в метаположении по отношению к остатку уксусной кислоты, представляют собой модуляторы DP2 рецептора. При использовании в данном тексте термин "модулятор" включает антагонисты.

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение описывает соединение общей формулы (I):

или его соль, где:

R¹ представляет собой Ar¹-L¹-W-L²-;

L² представляет собой -(CR^cR^d)_m-;

W представляет собой -CONR^3a, или -NR^3bCO-;

каждый из R^3a и R^3b представляет собой Н или метил;

L¹ представляет собой -(CR^aR^b)_n-, -(CH=CH)-, или -O(CR^aR^b), при условии, что когда W представляет собой -NR³CO-, тогда L¹ не является фрагментом -(СН=СН)-;

n и m независимо равны 0,1 или 2;

каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой Н, F, ОН, метил или циклопропил, или R^a и R^b или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

Ar¹ представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из F, Cl, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, SF₅, метила, этила, циклопропила, т-бутила или ОМе, или Ar¹ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтил, который является незамещенным или замещенным метокси-группой,

при условии, что когда Ar¹ представляет собой нафтил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тогда n равен 0;

R² представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, остаток аминокислоты или дипептида, или CHR^e(CH₂)_qR^f;

q равен 1-6;

R^e представляет собой Н, метил или этил;

R^f представляет собой NR^gR^h, где каждый из R^g и R^h независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в кольце второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из C₁-С₆ алкила;

А представляет собой CN, CH₂NH₂, CH₂NR^4aC(=O)R⁵, или CH₂NR^4bSO₂R⁶, Cl, ОМе, (С₁-С₄) алкил, циклопропил, Н, F, Br, CH₂NH(C₁-C₄ алкил), CH₂N(C₁-C₄ алкил)₂, тиенил или фенил, который является незамещенным или замещенным группой SO₂Me;

каждый из R^4a и R^4b представляет собой Н или метил;

R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, С₃-С₆ циклоалкил, hetAr¹ или Ar²;

R⁶ представляет собой C₁-С₆ алкил, NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)₂, Ar³, или hetAr²;

hetAr¹ представляет собой 6-членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена и группы формулы -NR^5aR^5b, в которой каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой атом водорода или (C₁-C₄) алкильную группу, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или морфолино группу;

hetAr² представляет собой 5-6 членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила;

Ar² представляет собой фенил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена, CN, SF₅, циклопропила, C₁-C₄ алкильной группы, C₁-C₄ алкокси группы и фтор С₁-С₄ алкильной группы;

Ar³ такой, как описано для Ar²;

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н, метил или F;

R⁹ представляет собой Н или метил; и

R¹⁰ представляет собой Н или F.

В некоторых вариантах осуществления, соединение формулы I имеет формулу Iа

где:

R¹ представляет собой Ar¹-L¹-W-L²-;

L² представляет собой -(CR^cR^d)_m-;

W представляет собой -CONR^3a- или -NR^3bCO-;

каждый из R^3a и R^3b представляет собой Н или метил;

L¹ представляет собой -(CR^aR^b)_n, -(CH=CH)- или -O(CR^aR^b), при условии, что когда W представляет собой -NR³CO-, тогда L¹ не является фрагментом -(СН=СН)-;

n и m независимо равны 0,1 или 2;

каждый из R^a, R^b, R^c и R^d независимо представляет собой Н, F, метил или циклопропил, или R^a и R^b или R^c и R^d вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

Ar¹ представляет собой фенил или нафтил, каждый из которых является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными независимо из F, Cl, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, SF₅, метила, этила, циклопропила, при условии, что когда Ar¹ представляет собой нафтил, тогда b равен 0;

R² представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, остаток аминокислоты или дипептида, или CHR^e(CH₂)_qR^f;

q равен 1-6;

R^e представляет собой Н, метил или этил;

R^f представляет собой NR^gR^h, где каждый из R^g и R^h независимо представляет собой атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу, или R^g и R^h вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6 членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее в кольце второй гетероатом, выбранный из N и О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из C₁-С₆ алкила;

А представляет собой CN, CH₂NH₂, CH₂NR^4aC(=O)R⁵, или CH₂NR^4bSO₂R⁶, Cl, OMe, (С₁-С₄) алкил, циклопропил;

каждый из R^4a и R^4b представляет собой Н или метил;

R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкокси, С₃-С₆ циклоалкил, hetAr¹ или Ar²;

R⁶ представляет собой C₁-С₆ алкил, NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)2, Ar³ или hetAr²;

hetAr¹ представляет собой 6-членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена и группы формулы -NR^5aR^5b, в которой каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой атом водорода или (C₁-C₄) алкильную группу, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или морфолино группу;

hetAr² представляет собой 5-6 членный гетероарил, который является незамещенным или замещенным одной или более группами, независимо выбранными из C₁-C₄ алкила;

Ar² представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одной или более группами, независимо выбранными из атома галогена, CN, SF₅, циклопропила, C₁-C₄ алкильной группы, C₁-C₄ алкокси группы и фторС₁-С₄ алкильной группы;

Ar³ такой, как описано для Ar²; и

R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н, метил.

Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются DP2 модуляторами и пригодны для лечения иммунологических заболеваний, таких как астма и аллергическое воспаление.

Следует принять во внимание, что некоторые соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических центров, и поэтому они могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая смесь, или в энантиомерно чистой форме.

Также следует принять во внимание, что соединения формулы (I) или их соли могут быть выделены в форме сольватов, и, соответственно, что любой такой сольват включен в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения формулы I также включают другие соли таких соединений, которые необязательно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и которые можно использовать в качестве интермедиатов для получения и/или очистки соединений формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений формулы I.

Термин "галоген", при использовании в данном тексте, включает F, Cl, Br и I.

Термины "С₁-С₄ алкил" и "C₁-С₆ алкил", при использовании в данном тексте, относятся к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от одного до четырех или от одного до шести атомов углерода, соответственно. Примеры алкильных групп включают, но не ограничены только ими, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметилпропил, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил и 3,3-диметил-2-бутил.

Термин "гетероарил", при использовании в данном тексте, относится к одновалентному ароматическому радикалу 5-, 6-, или 7-членного кольца. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены только ими, пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил и пирролил.

Термин "фтор-С₁-С₄ алкил", при использовании в данном тексте, относится к С₁-С₄ алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещен атомом фтора. Примеры включают CF₃, CH₂F, CHF₂, CH₂CH₂F, CH₂CHF₂, CH₂CF₃, CH₂CH₂CH₂F, CH₂CH₂CHF₂, CH₂CH₂CF₃, CF(CH₃)₂, CH₂CF(CH₃)₂ и тому подобные.

Термин "С₁-С₆ алкокси", при использовании в данном тексте, относится к C₁-С₆ алкилокси группе. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, т-бутокси и изобутокси.

В одном варианте осуществления W представляет собой -CONR^3a-. Примером частного значения R^3a является водород. В одном варианте осуществления W представляет собой -NR^3bCO-. В одном варианте осуществления R^3b представляет собой водород. В другом варианте осуществления R представляет собой метил. Примерами частных значений W являются CONH, NHCO и N(СН₃)СО.

В одном варианте осуществления L¹ представляет собой -(CR^aR^b)_n-. Примерами частных значений n являются 0, 1 и 2.

В одном варианте осуществления L¹ представляет собой химическую связь.

В одном варианте осуществления L¹ представляет собой -(CR^aR^b). В некоторых вариантах осуществления, R^a и R^b представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^a представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления, R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилидиновое кольцо.

В одном варианте осуществления L¹ представляет собой -(CR^aR^b)₂. В некоторых вариантах осуществления, R^a и R^b представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления, R^a и R^b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропилидиновое кольцо. В некоторых вариантах осуществления, R^a и R^b присоединены к одному и тому же атому углерода. В других вариантах осуществления, R^a и R^b присоединены к разным атомам углерода.

Примерами частных значений L¹ являются химическая связь, -СН₂-, -CH₂CH₂- и циклопропилиден СН₂.

Другой пример L¹ включает СН(ОН)СН₂.

Другие примеры L¹ включают циклопропилидиновые группы, которые могут быть представлены следующими структурами:

В одном варианте осуществления L представляет собой -O(CR^aR)^b-. Примером варианта осуществления является -ОСН₂-.

Касательно L², примерами частных значений m являются 0 и 1. Примерами частных значений L² являются химическая связь и -СН₂-.

В некоторых вариантах осуществления сумма тип равна 0, 1 и 2. Особо следует отметить соединения, в которых сумма тип равна 0 или 2.

Примеры значений -L¹-W-L²- включают -CONH-, -CH₂CONH-, -CH₂CH₂CONH-, -CONHCH₂-, -CH₂CONHCH₂-, -NHCO-, -CH₂NHCO-, -NHCOCH₂-, -CH₂CH₂NHCO-, -CH₂NHCOCH₂-, -CH₂CH₂NHCOCH₂-, -CH₂N(СН₃)СОСН₂-, циклопропилиден СН₂NНСО и -CH₂ONHCO-.

Другие примеры значений -L¹-W-L²- включают -CH(OH)CH₂NHCO- и -циклопропилидинNНСО-.

Частными значениями -L¹-W-L²- являются -CONH-, -NHCO-, -CH₂NHCO-, -NHCOCH₂-, -CH₂CH₂NHCO-, -CH₂NHCOCH₂-, -CH₂CH₂NHCOCH₂-, -CH₂N(CH₃)COCH₂-, циклопропилиден СН₂NHСО, -CH(OH)CH₂NHCO- и -циклопропилидин NHCO-.

В одном варианте осуществления Ar¹ представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, ClСF₃, ОМе, Me и т-Bu.

В одном варианте осуществления Ar¹ представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из F, Cl и CF₃.

В одном варианте осуществления Ar¹ представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из ОМе, Me и т-Bu.

В одном варианте осуществления Ar¹ представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтил, который является незамещенным или замещен ОМе. В частном варианте осуществления, А выбран из структур:

Примерами частных значений Ar¹ являются нафтил, фенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-третбутилфенил, 3-фторфенил, 4-метилфенил, 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил и 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил.

В некоторых вариантах осуществления Ar¹ выбран из нафтила, фенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3-хлор-4-фторфенила, 4-трифторметилфенила и 3-фтор-4-трифторметилфенила.

В некоторых вариантах осуществления Ar¹ выбран из 3-трифторметилфенила, 2,6-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 4-третбутилфенила, 3-фторфенила и 4-метилфенила и 1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ила и 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ила.

В одном варианте осуществления А представляет собой CN.

В одном варианте осуществления А представляет собой Н.

В одном варианте осуществления А выбран из F, Br и Cl.

В одном варианте осуществления А выбран из (С₁-С₄) алкила. Частные примеры включают метил и этил.

В одном варианте осуществления А представляет собой циклопропил.

В одном варианте осуществления, А выбран из CH₂NH₂, CH₂NH(C₁-C₄ алкил) и CH₂N(C₁-C₄ алкил)₂. Частные примеры включают CH₂NH₂ и CH₂NMe₂.

В одном варианте осуществления А представляет собой тиенил. В частном варианте осуществления А представляет собой 2-тиенил.

В одном варианте осуществления, А представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен группой SO₂Me. Частные примеры включают фенил, 3-метилсульфонилфенил и 4-метилсульфонилфенил.

В одном варианте осуществления А представляет собой CH₂NR^4aC(=O)R⁵. Примером частного значения R^4a является водород. В одном варианте осуществления R⁵ представляет собой hetAr¹. Примером частного значения для гетероарильной группы, представленной hetAr¹, является пиридильная группа. Примерами необязательных заместителей в гетероарильной группе являются NH₂, Cl и пирролидинил.

В другом варианте осуществления R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил; C₁-С₆ алкокси; С₃-С₆ циклоалкил; пиридил, который является незамещенным или замещенным атомом галогена или группой формулы -NR^5aR^5b, в которой каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой атом водорода или (C₁-C₄) алкильную группу, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильную, пиперидинильную или морфолино группу; или фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя атомами галогена.

Примерами частных значений R⁵ являются метил, метокси, циклогексил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, 6-хлор-пирид-3-ил, 6-амино-пирид-3-ил, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ил или 4-фторфенил. Дополнительным примером R⁵ является 6-диметиламинопирид-3-ил.

В одном варианте осуществления А представляет собой CH₂-NR^4bSO₂R⁶. Примером частного значения R^4b является водород. В одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой hetAr². Примерами частных значений для гетероарильной группы, представленной hetAr², являются имидазолил и пиридильная группа. Примерами необязательных заместителей в гетероарильной группе являются С₁-С₄ алкил, например, метил.

В другом варианте осуществления R⁶ представляет собой C₁-С₆ алкил, NH(C₁-C₆ алкил), N(C₁-C₆ алкил)₂, фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя атомами галогена, пиридил или имидазолил, который является незамещенным или замещен C₁-С₃ алкильной группой.

Примерами частных значений R⁶ являются метил, диметиламино, 4-фторфенил, 2,4-дихлорфенил, пирид-3-ил и 1-метилимидазол-5-ил. Дополнительный пример R⁶ представляет собой пирид-4-ил.

Примерами частных значений для А являются ацетамидометил, циклогексиламидометил, метоксикарбониламинометил, пиколинамидометил, никотинамидометил, изоникотинамидометил, 6-хлорпирид-3-иламидометил, 6-аминопирид-3-иламидометил, 6-пирролидин-1-илпирид-3-иламидометил, 4-фторбензамидометил, метилсульфонамидометил, N,N-диметилсульфамоиламино, 4-фторфенилсульфонамидометил, 2,4-дихлорфенилсульфонамидометил, 1-метилимидазол-5-илсульфонамидометил и пирид-3-илсульфонамидометил, которые могут быть представлены следующими структурами, соответственно:

Особенно следует отметить ацетамидометил, циклогексиламидометил, метоксикарбониламинометил, пиколинамидометил, никотинамидометил, изоникотинамидометил, 4-фторбензамидометил, метилсульфонамидометил, N,N-диметилсульфамоиламино, 4-фторфенилсульфонамидометил, 2,4-дихлорфенилсульфонамидометил и пирид-3-илсульфонамидометил.

Частные значения А также включают 6-диметиламинопирид-3-иламидометил, 2-(4-фторфенилсульфонамидо)ацетамидометил, диметиламинометил и (N-метилметилсульфонамидо)метил, которые могут быть представлены следующими структурами, соответственно:

Примерами частных значений R², когда он представляет собой C₁-С₆ алкильную группу, являются метил, этил, пропил, изопропил и т-бутил.

В одном варианте осуществления R² представляет собой CHR^e(CH₂)_qR^f. Примерами значений R⁶ являются водород и метил. В одном варианте осуществления R^f представляет собой ди (С₁-С₄) алкиламино, морфолино или пиперазинил, необязательно замещенные (С₁-С₄) алкилом. Примерами частных значений R^f являются диметиламино, диэтиламино, морфолино, пиперазинил и 1-метилпиперазинил. Дополнительные примеры включают NH₂ и NHMe.

Примерами частных значений R², когда он представляет собой CHR^e(CH₂)_qR^f, являются:

В одном варианте осуществления R² представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R⁷ и R⁸ представляют собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R⁷ представляет собой Н, и R⁸ представляет собой метил. В других вариантах осуществления каждый из R⁷ и R⁸ представляет собой метил.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение описывает способ получения соединения формулы (I) или его соли, как описано в данном тексте выше, который включает:

(а) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой CN, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н или F, взаимодействие соответствующего соединения формулы (II):

в которой R¹ представляет собой атом водорода или защитную группу для карбоксила, и Z¹ представляет собой уходящий атом или группу, с соответствующим соединением формулы (III):

в которой R^10a представляет собой Н или F, в присутствии основания; или

(b) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой -CH₂NH₂, R¹⁰ представляет собой Н, и R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, восстановление соответствующего соединения формулы (IV)

в которой Р² такой, как описано для P¹; или

(с) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой -CH₂NH₂, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, расщепление соответствующего соединения формулы (V)

в которой Р³ такой, как описано для Р¹; или

(d) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой CH₂NR⁴C(=O)R⁵ или CH₂NR⁴SO₂R⁶, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, взаимодействие соответствующего соединения формулы (VI)

в которой Р⁴ такой, как описано для Р¹; с соединением формулы R⁵COZ² или R⁶SO₂Z³, соответственно, в которых каждый из Z² и Z³ представляет собой уходящий атом или группу; или

(е) для соединения формулы (I), в которой R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, сочетание соединения формулы (VII)

в которой Р⁵ такой, как описано для Р¹, А² представляет собой А или его защищенную форму, и R^1a представляет собой H-X^a-L²-, где X^a представляет собой HN или ОС(=O), или его реакционноспособного производного; с соединением формулы (VIII)

в которой X^b представляет собой С(=O)O или NH, или его реакционноспособным производным; или

(f) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой Н, F или Cl, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, сочетание соответствующего соединения формулы (IX)

в которой А³ представляет собой Н, F или Cl, и Р⁶ такой, как описано для Р¹, с соответствующим соединением формулы (X)

где Е представляет собой электроноакцепторную группу, в присутствии основания; и, при необходимости, удаление указанной электроноакцепторной группы; или

(g) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой ОМе или (С₁-С₄)алкил, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, сочетание соответствующего соединения формулы (XI)

в которой А⁴ представляет собой ОМе или (С₁-С₄) алкил, соответственно, и Р⁷ такой, как описано для Р¹, с соответствующим соединением формулы (XII)

в присутствии основания, где Z⁴ представляет собой уходящий атом или группу, и R^1x представляет собой электроноакцепторную группу, которую можно превратить в группу R¹; или

(h) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой Br или циклопропил, R⁷ и R⁸ представляют собой Н, и R¹⁰ представляет собой Н, сочетание соответствующего соединения формулы (XIV)

в которой Z⁵ представляет собой уходящую группу или атом, с соединением формулы (XV)

в присутствии основания, с последующим превращением карбонильной группы в карбоксильную группу; или

(i) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой метил, тиенил, фенил или фенил, замещенный группой SO₂Me, R⁹ представляет собой Н, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, взаимодействие соответствующего соединения формулы (XVI)

с соединением формулы A⁵-ZnX, в присутствии палладиевого (0) катализатора, или с соединением формулы A⁵B(ОН)₂ в присутствии основания и палладиевого (0) катализатора, где А⁵ представляет собой метил, тиенил, фенил или фенил, замещенный группой SO₂Me, и Х представляет собой галогенид; или

(j) для соединения формулы (I), в которой R⁷ представляет собой F, R⁸ представляет собой Н, и R¹⁰ представляет собой Н, обработка соответствующего соединения формулы (XVII)

фтороводородом;

(k) для соединения формулы (I), в которой А представляет собой

CH₂NH(C₁-C₄ алкил) или CH₂N(C₁-C₄ алкил)₂, R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н или Me, и R¹⁰ представляет собой Н, взаимодействие соответствующего соединения формулы

с альдегидом формулы HC(O)(C₁-C₄ алкил); и удаление любой защитной группы или групп и, при необходимости, образование соли.

Что касается способа (а), уходящий атом или группа, представленная Z¹, может представлять собой, например, атом галогена, такой как атом фтора. Защитная группа для карбоксила может представлять собой любую подходящую защитную группу для карбоксила, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры защитных групп для карбоксила включают (С₁-С₆)алкильные группы, такие как метил, этил и т-бутил. Основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, или третичный амин, такой как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Подходящие растворители включают амиды, сульфоксиды и нитрилы, такие как ДМФА, ДМСО или апетонитрил. Реакцию можно осуществлять при повышенной температуре, такой как температура в диапазоне от 50 до 150°С.

Соединения формулы (II) известны или могут быть получены из соответствующего 3-галоген производного, такого как 3-бром производного, путем обработки CuCN.

Что касается способа (b), соединение формулы (IV) можно восстановить гидрированием в присутствии катализатора, представляющего собой металл VIII группы, такого как никель Ренея, со смесью метанол/аммиак. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне от 0 до 100°С.

Что касается способа (с), диоксоизоиндолинильную группу можно расщепить с использованием HBr и уксусной кислоты или гидразина.

Соединения формулы (V) можно получить взаимодействием соединения формулы (XIII)

с соединением формулы (XII)

в присутствии основания, где Z⁴ представляет собой уходящий атом или группу, такой как атом фтора, и R^1x представляет собой электроноакцепторную группу, которую можно превратить в группу R¹, например нитрогруппу, которую можно восстановить до аминогруппы и затем проацилировать. Основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия.

Соединения формулы (IX) можно получить взаимодействием 4-гидроксифенилуксусной кислоты с 2-(гидроксиметил)изоиндолин-1,3-дионом в присутствии сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, после чего при необходимости вводят защитную группу Р³.

Что касается способа (d), уходящий атом или группа, представленные Z² и Z³, могут представлять собой, например, атом галогена, такой как атом фтора. Реакцию можно осуществлять в присутствии основания, например, третичного амина, такого как диизопропилэтиламин или пиридин. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид. Реакцию можно осуществлять при температуре в диапазоне от 0 до 100°С.

Что касается способа (е), сочетание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) можно осуществлять при обычных условиях образования амидной связи, например, взаимодействием амина с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, например галогенангидридом, таким как хлорангидрид. Примером А¹, когда он представляет собой защищенную форму А, является группа формулы -CH₂NR⁴P⁶, в которой Р⁶ представляет собой защитную группу для амина. Защитная группа для амина может представлять собой любую подходящую защитную группу для амина, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Примеры защитных групп для амина включают ацильные и алкоксикарбонильные группы, такие как т-бутоксикарбонил (ВОС).

Что касается способа (f), примеры электроноакцепторных групп включают NO₂. В вариантах осуществления, в которых электроноакцепторная группа представляет собой NO₂, данную группу можно удалять, при необходимости, восстановлением нитрогруппы до аминогруппы с использованием любых подходящих условий восстановления (например, Zn и NH₄Cl), с последующим отщеплением аминогруппы (например, путем обработки аминового соединения изобутилнитритом).

Что касается способа (g), основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия. Группа Z⁴ представляет собой подходящий уходящий атом или группу, такой как атом фтора, и R^1x представляет собой электроноакцепторную группу, которую можно превратить в группу R¹, например, нитрогруппу, которую можно восстановить до аминогруппы и затем проацилировать.

Что касается способа (h), уходящий атом или группа, представленная Z⁵, может представлять собой, например, атом галогена, такой как атом фтора. Основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия. Подходящие растворители включают сульфоксиды, такие как ДМСО. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например, в диапазоне 50-100°С, например, при 85°С. Карбонильную группу можно превратить в карбоксильную группу обработкой продукта сочетания метилсульфонил/метилтиометаном для получения интермедиата, имеющего формулу (XVIII)

с последующим превращением интермедиата (XVIII) в соответствующий метиловый эфир путем обработки HCl в метаноле. Полученный эфир можно превратить в соответствующую кислоту в стандартных условиях гидролиза

Что касается способа (i), галогенид, представленный X, может представлять собой F, Cl или Br. Подходящие растворители включают простые эфиры, такие как ТГФ или диоксан. Подходящие палладиевые (0) катализаторы включают Pd(PPh₃)₄ и бис(три-т-бутилфосфин)палладий (0). Подходящее основание, когда соединение (XVI) взаимодействует с бороновой кислотой, включает DBU. Реакцию можно осуществлять при повышенных температурах, например, в диапазоне 50-100°С, например при 60°С.

Что касается способа (j), реакцию удобно проводить в присутствии аминового основания, например пиридина.

Что касается способа (k), реакцию удобно проводить в присутствии основания, например гидрида, такого как цианоборгидрид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии каталитического количества кислоты, например уксусной кислоты. Реакцию удобно проводить при комнатной температуре.

Способность тестовых соединений выступать в качестве модуляторов DP2 рецептора можно продемонстрировать с помощью анализа, описанного в примере А.

Соединения, являющиеся модуляторами DP2, пригодны для лечения заболеваний и нарушений, опосредованных PGD₂, например заболеваний и нарушений, связанных с сверхсинтезом или нарушением регуляции PGD₂.

При использовании в данном тексте, термин «лечение» включает профилактику, а также лечение существующего состояния.

Примеры нарушений и заболеваний, которые можно лечить соединениями по изобретению, включают иммунологические заболевания.

Примеры иммунологических заболеваний включают аллергические воспалительные заболевания, такие как астма, атопический дерматит, аллергический ринит, сезонные аллергии, пищевые аллергии, контактную гиперчувствительность (например, чувствительность к никелю), гиперэозинофилические синдромы и аллергический конъюнктивит.

Другие заболевания и нарушения, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают воспалительные болезни кишечника, такие как болезнь К