Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Данное изобретение относится к малеатным солям (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, их кристаллическим формам, к способам получения солей, ассоциированным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим малеатную соль, и к способам их использования. Малеатные соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида полезны в лечении рака.

Предшествующий уровень техники

Показано, что соединения, производные 3-цианохинолина, обладают противоопухолевой активностью, которая может сделать их полезными в качестве химиотерапевтических агентов в лечении различных раковых заболеваний, включая рак поджелудочной железы, меланому, рак лимфатической системы, опухоли околоушной железы, пищевод Баррета, карциномы пищевода, опухоли головы и шеи, рак яичников, рак молочной железы, эпидермоидные опухоли, раковые заболевания основных органов, таких как почки, мочевой пузырь, гортань, желудок и легкие, полипы толстой кишки и колоректальный рак, и рак предстательной железы, но не ограничиваясь ими. Примеры соединений, производных 3-цианохинолина, раскрыты в патентах США №№6002008; 6432979 и 6288082 и показано, что они обладают противоопухолевой активностью. Одним ограничением некоторых 3-цианохинолиновых соединений является то, что они не растворимыми в воде в форме свободного основания.

Кристаллическая форма конкретного лекарственного средства в виде соли, гидрата и/или любого его полиморфа часто является одной важной детерминантой легкости получения лекарственного средства, стабильности, растворимости в воде, стабильности при хранении, легкости приготовления в виде препарата и фармакологии in vivo. Возможно, что одна кристаллическая форма является предпочтительной по сравнению с другой, когда некоторые аспекты, такие как легкость получения, стабильность, растворимость в воде и/или лучшая фармокинетика считаются критическими. Кристаллические формы солей (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, которые обладают более высокой степенью растворимости в воде, чем свободное основание, но являются стабильными, восполняют неудовлетворенную потребность в стабильных кристаллических водорастворимых формах замещенных 3-цианохинолиновых соединений, которые селективно ингибируют активность киназы, что, в свою очередь, ингибирует клеточную пролиферацию и онкогенез.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, которые были выделены и охарактеризованы в виде безводной формы, моногидратной формы и смеси безводной и моногидратной форм (называемой частичной гидратной формой). Изобретение также направлено на способы использования данной малеатной соли и ее кристаллических форм и на фармацевтические препараты, содержащие их.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), охарактеризованная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показывающая температуру начала в диапазоне примерно 196-204°С, когда происходит плавление и разложение.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), где малеатная соль характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32. 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09. 26.54, 27.52. 28.62 и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), демонстрирующая потерю воды примерно при 50°С и характеризующаяся содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас. в пересчете на массу соединения в виде моногидрата.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), где малеатная соль характеризуется XRD-пиками при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47. 13.01, 15.17, 16.76, 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78. 25.69. 26.17. 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, указанным выше.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), охарактеризованная посредством DSC, как демонстрирующая температуру начала в диапазоне 196-204°С, при которой происходит плавление и разложение, особенно при температуре перехода примерно 203,8°С.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма частично гидратированного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма III), характеризующаяся содержанием воды от примерно 0,8 до примерно 2,4% мас., включая от примерно 1,5% до примерно 2,3% мас. в пересчете на массу соединения.

В настоящем изобретении предлагается способ получения малеатной соли путем смешивания (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения этой смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды, и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в безводной форме (Форма I), включающий стадию сушки в вакууме (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в виде моногидрата (Форма II) при температуре выше 30°С в течение от примерно 12 до примерно 48 часов.

В изобретении также предлагается фармацевтический препарат, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат и одно или более чем одно ассоциированное соединение, имеющие следующую структуру:

и

В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы HER-2 (рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста), содержащая терапевтически эффективное количество (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может также содержать одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше. Малеатная соль может находиться в безводной форме, моногидратной форме и комбинациях этих форм.

В настоящем изобретении также предлагается способ предупреждения, лечения или ингибирования рака путем введения субъекту терапевтически эффективного количества (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. Субъект может представлять собой млекопитающее и, более конкретно, человека. Малеатную соль можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. В данном способе также может быть введено одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1. Картины XRD двух кристаллических форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, безводной Формы I и моногидратной Формы II.

Фиг.2. Изотермическая кривая динамического поглощения пара (DSV) (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеатом, Формы I и II.

Фиг.3. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для Форм I и II.

Фиг.4. Кривая термогравиметрического анализа (TGA) для Форм I и II.

Фиг.5. Картины XRD Форм I, II и III (частично гидратная форма), после воздействия на Форму I относительной влажности 75% при температуре окружающей среды в течение 22 суток.

Фиг.6. Картины XRD двух партий Формы I.

Фиг.7. Картины XRD Формы II до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.

Фиг.8 Картины XRD Формы I до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой необратимый ингибитор киназы Her-2 (также известной в виде ErbB-2 или neu), член семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Члены семейства EGFR были непосредственно связаны с возникновением опухолей и с неблагоприятным прогнозом при опухолях, относящихся к человеку. Структура (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме свободного основания показана ниже:

Соединение (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания описано в патенте США 6288082. Соединение классифицировано на основании Biopharmaceutical Classification System как соединение BCS класса IV (низкая растворимость в воде и низкая проницаемость). Свободное основание имеет низкую растворимость в воде с растворимостью в воде примерно 1 мкг/мл приблизительно при рН 7. Растворимость в воде возрастает при уменьшении рН, так как соединение становится ионизированным. Данное соединение является водорастворимым при рН желудочно-кишечного тракта, и растворение не ограничено по скорости. Существует необходимость в форме данного соединения с улучшенными физико-химическими свойствами.

В настоящем изобретении предлагается водорастворимая форма соли присоединения кислоты соединения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид. Соединение в форме свободного основания способно образовывать соли с множеством фармацевтически приемлемых кислот. Фармацевтически приемлемые кислоты включают, например, уксусную, фумаровую, малеиновую, метансульфоновую, янтарную, серную, виннокаменную и пара-толуолсульфоновую кислоты, но не ограничиваются ими. Физико-химические свойства каждой формы соли присоединения кислоты оценивали для отбора оптимальной фармацевтической солевой формы, как показано в Таблице 1.

Таблица 1
Физико-химические свойства солевых форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида
Соль	Соотношение кислота/основание (ЯМР)	Кристалличность(XRD)	Кристалличность (микроскопия)	DSC* (Tapex)	TGA (30-150°С)	Остаточные растворители (%)	рН	Растворимость (мг/г)
1	Ацетат (не соль)	Кристаллический	Кристаллический, тонкие иглы	116°С,186°С	6.46%	6.9	8,34	<LOD
2	Мезилат (1:1)	Кристаллический (умеренно)	Кристаллический, тонкие иглы	88°С,141°С	5,03%	0,56	4,29	10,62
3	Тозилат (1:1)	Кристаллический (низко)	Кристаллический, неправильные частицы	159°С	2,1%	1.17	4,72	6,89
4	Малеат (1:1)	Кристаллический	Кристаллический, неправильные частицы	195°С	0,5%	1.19	5,11	0,37
5	Фумарат (1:1)	Аморфная	Аморфная	Не установлена	2.71%	0.13	3,53	0,78
6	Тартрат (1:1)	Аморфный	Аморфная	Не установлена	2,98%	0,14	3,49	0,66
7	Сукцинат (1:1)	Аморфная с кристаллическими особенностями	Аморфная с кристаллическими особенностями	109°С	1,73%	0,86	3,97	3,08
8	Цитрат (1:1)	Аморфная	Аморфная	Не установлена	2,86%	0,56	3,45	0,30
9	Сульфат (2:1 расчетное)	Аморфная	Аморфная	149°С	4,42%	0.0	3,01	1,07
* - Минорные эндотермы и некоторые широкие эндотермы не перечислены.

Из девяти солей только малеатная соль продемонстрировала полезные физико-химические свойства. Малеатная соль была кристаллической и менее гигроскопической. Мезилатная соль была гигроскопической и менее кристаллической. Тозилатная соль была еще менее привлекательной, главным образом из-за ее более высокой молекулярной массы и соображений безопасности. Хотя ацетатная "соль" казалась кристаллической, ЯМР выявил, что продукт, полученный с уксусной кислотой, фактически не являлся солью. Тот факт, что продукт, полученный из уксусной кислоты, был нерастворимым в воде при результирующем щелочном рН, подтверждал, что он во многом сохранял свойства свободного основания.

Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является кристаллической и имеет более высокую растворимость в воде по сравнению со свободным основанием, как показано в Таблице 2.

Таблица 2
Сравнение растворимости свободного основания и малеатной соли
Растворитель	свободное основание	малеатная соль
Вода	<LOD*	0,43 мг/мл
2% Твин™ 80** в воде	(рН 8,2) 0,05 мг/мл	(рН 5,00) 1,12 мг/мл
	(рН 6,4)	(рН 5,06)
*LOD = предел обнаружения** Также известен как Polysorbate™ 80, неионный растворитель, полученный из полиоксилированного сорбита и олеиновой кислоты.

Проведено сравнение данных по системному воздействию (SE) для (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по данным, полученным из многочисленных доклинических исследований на крысах. Анализ этих данных показал, что у крыс введение соединения в виде малеатной соли обеспечивало двукратное увеличение AUC (площадь под кривой концентрации) по сравнению со свободным основанием при введении в диапазоне доз от 5 до 45 мг/кг. Системная доступность соединения в виде свободного основания была относительно низкой (20%), и присутствие значительных количеств лекарственного средства в экскрементах можно было бы отнести на счет слабой абсорбции. Повышенная растворимость малеатной соли, по-видимому, усиливает абсорбцию соединения у крыс. В Таблице 3 представлены средние значения AUC и C_max для соединения в плазме, полученные на крысах.

Таблица 3
Средние значения (стандартная погрешность) фармокинетики соединений у крыс
	Cmax (нг/мл)	AUC0-24 (нг·ч/мл)	AUC/доза
Форма	Доза (мг/кг)	сутки	N	самец	самка	самец	самка	самец	самка
Малеатная соль	5	28	3	1199 (138)	1381 (220)	8224 (630)	9534 (844)	1645 (126)	1907 (169)
Свободное основание	10	10	3	814 (116)	ND	6785 (642)	ND	678 (64)	ND
Малеатная соль	15	28	3	3418 (802)	3555 (628)	30217 (2666)	34177 (2654)	2014 (178)	2278 (177)
Свободное основание	20	1	4	1009 (194)	ND	8513a (1616)	ND	426 (81)	ND
Свободное основание	30	10	3	1654 (65)	2437 (708)	20389 (2331)	24956 (4318)	680 (78)	832 (145)
Малеатная соль	45	28	3	4615 (560)	4562 (406)	65062 (4791)	75640 (6352)	1446 (106)	1681 (141)
Свободное основание	100	10	3	3818 (656)	ND	58270 (12513)	ND	583 (125)	ND
a: AUC0-∞ ND = не дозировалиМалеатная соль введена в количестве 10 мл/кг с суспензиями 0,5-4,5 мг/млСвободное основание введено в количестве 10 мл/кг с суспензиями 1-10 мг/мл.

Малеатная соль постоянно и воспроизводимо демонстрировала полезные физико-химические свойства, как показано в Таблице 4.

Таблица 4
Физико-химические свойства пилотных партий малеатной соли
Партия	Размер партии	Кристалличность (микроскопия)	Размер частиц*	DSC (Тначала, °С)	% влажности (KF)	Остаточный растворитель (%)	pH раствора	Растворимость в воде*** (мг/г)	Чистота HPLC (%)
1	0,5 г	Кристаллическая, тонкие палочки	5-10 мкм	195	0,59	1.19	5,11	0.37	99.38
2	6.6 г	Кристаллическая, тонкие иглы	5-50 мкм	197,6	0.36	0,1 EtOAc	5.10	0,50	99,70
3	4 г	Кристаллическая, тонкие иглы	25-100 мкм	196.3	0,35	ND**	5,15	0.44	99.52
* Размер частиц оценивают из захваченного изображения от светового микроскопа.** ND: не определено*** для свободного основания

Кроме демонстрации слабой растворимости в воде, соединение (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания взаимодействует с рвотными рецепторами в желудке, вызывая диарею у млекопитающих.

Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, однако, неожиданно уменьшает такие проблемы и минимизирует взаимодействия рвотных рецепторов у млекопитающих.

Малеатную соль получают путем смешивания (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат. Согласно одному воплощению (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат получают путем объединения малеиновой кислоты и свободного основания в растворе воды и н-пропанола, как описано на Схеме 1.

СХЕМА 1

Взаимодействие свободного основания и малеиновой кислоты происходит при повышенной температуре от примерно 40°С до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 50°С. Отношение вода:н-пропанол может варьироваться, например, от примерно 1:10 до примерно 1:5, и оптимальное отношение вода:н-пропанол составляет примерно 1:9. Водно-спиртовой раствор может содержать от примерно 5% до примерно 20% об. воды и от примерно 80% до примерно 95% об. спирта. Спирт может представлять собой н-пропанол. В одном воплощении водно-спиртовой раствор содержит примерно 10% об. воды и примерно 90% об. н-пропанола. Объем раствора растворителя может составлять от примерно 8 до примерно 25 объемов, включая от примерно 10 до примерно 12 объемов. Используют примерно 1,0-1,2 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания, предпочтительно примерно 1,03 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания.

Полученный раствор малеатной соли можно очистить фильтрацией перед охлаждением. Стадию охлаждения можно продолжать вплоть до достижения раствором температуры примерно 45°С или менее, включая температуру примерно 39°С или менее, и более предпочтительно до примерно 30°С или менее. В одном воплощении раствор фильтруют после охлаждения примерно до комнатной температуры, предпочтительно от примерно 23°С до примерно 25°С. Обычно малеатная соль начинает кристаллизоваться из раствора, как только температура достигает 37°С или ниже. Раствор можно оставить отстаиваться в течение по меньшей мере 12 часов, предпочтительно от примерно 12 до примерно 15 часов при комнатной температуре, и затем его отфильтровать и промыть с получением кристаллического продукта малеатной соли. Полученный осадок на фильтре можно промывать тем же самым или другим водно-спиртовым раствором с получением продукта. Продукт можно сушить с получением кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. На этой стадии извлеченный и выделенный продукт в виде малеатной соли обычно находится в форме моногидрата малеатной соли.

Продукт можно сушить в вакууме при нагревании с получением безводной формы малеатной соли (Форма I) с выходом от примерно 70 до примерно 95%, предпочтительно с выходом от примерно 80 до примерно 95%. Этот продукт обычно является чистым более чем на примерно 98%, и часто имеет примерно 99% чистоту. Обычно процесс сушки выполняют в течение от примерно 12 до примерно 48 часов с достижением полного превращения безводной формы малеатной соли в моногидратную форму малеатной соли (Форма II). Более короткое время сушки обычно приводит к смесям двух кристаллических форм. Процесс сушки часто выполняют при температурах выше комнатной температуры. В одном воплощении сушку малеатной соли выполняют при температуре выше примерно 30°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С, и в другом воплощении примерно при 50°С.

Малеатная соль растворима во многих полярных растворителях, которые известны специалисту в данной области техники, но, если желателен небольшой объем растворителя, часто используют диметилсульфоксид (DMSO). Раствор DMSO можно нагревать от примерно 45°С до примерно 60°С, чтобы дополнительно улучшить растворимость. Как только безводная малеатная соль переходит в раствор, можно добавить воду, обычно быстро, вызывая кристаллизацию, которая после фильтрации дает кристаллическую моногидратную форму. Безводную соль можно растворять в растворителе, например DMSO, и к данному раствору может быть добавлен водный раствор органического растворителя, например, такого как тетрагидрофуран (THF), изопропанол (IPA), н-пропанол, ацетон, этанол, метанол и ацетонитрил. В одном воплощении используемый органический растворитель представляет собой IPA, в другом воплощении он представляет собой н-пропанол и в третьем воплощении используют смесь этих двух органических растворителей. Содержание воды в водном растворе может составлять всего 5%, но может составлять примерно 7,5% или более, и в одном воплощении составляет от примерно 10% до примерно 15%. Полученный раствор затем можно оставить отстаиваться вплоть до примерно 24 часов, и в одном воплощении его оставляют отстаиваться в течение от примерно 12 часов и до примерно 24 часов, чтобы дать возможность совершиться кристаллизации. В результате фильтрации смеси получают кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. Для целей данного изобретения термин "органический растворитель и вода" относится к раствору органического растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (THF), DMSO, метанол, этанол, изопропиловый спирт или ацетонитрил, и воды, где органический растворитель составляет более 50% раствора по объему.

Малеатную соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по изобретению выделяли в трех разных кристаллических формах: безводной форме (Форма I), моногидратной форме (Форма II) и частично гидратированной форме (Форма III), которая содержит смесь Формы I и Формы II.

Согласно одному воплощению безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества сушкой продукта взаимодействия (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и малеиновой кислоты. Сушка включает сушку на открытом воздухе, нагревание и сушку при пониженном давлении. В альтернативном воплощении безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества посредством сушки моногидратной формы малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма II).

Выделенная кристаллическая форма безводного малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) охарактеризована посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) как показывающая начальную температуру, при которой имеет место плавление и разложение, в диапазоне примерно 196-204°С.

Безводная малеатная соль (Форма I) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24. 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69. 25.49, 26.09, 26.54. 27.52. 28.62. и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей примерно соответствуют 2θ углам, указанным выше.

Согласно одному воплощению малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида получают в форме кристаллического моногидрата (Форма II) путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В отдельном воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В другом воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси. Несколько суток предпочтительно составляют примерно 1-20 суток.

Выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма II) демонстрирует потерю воды примерно при 50°С, при измерении посредством DSC, и характеризуется содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас., при измерении посредством термогравиметрического анализа (TGA), в пересчете на массу соединения в виде моногидрата. Содержание воды в моногидратной форме малеатной соли также измеряли титрованием по Карлу Фишеру.

(Е)-N-{4-[3-Хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат в виде моногидрата (Форма II) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76. 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22. 23.78. 25.69. 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.

При использовании в данном описании изобретения термин «выделенная» означает, что более 50% присутствующей кристаллической малеатной соли (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является одной из Форм I и II. В одном воплощении по меньшей мере 70% присутствующей кристаллической малеатной соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой одну из Форм I и II. Во втором воплощении по меньшей мере 80% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II. В третьем воплощении по меньшей мере 90% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II.

Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные картины XRD и пики. Картина XRD для каждой формы малеатной соли уникальная для данной солевой формы. Картины XRD Формы I и II определяли, используя методики и оборудование, известные специалистам в области аналитической химии и рентгеновской кристаллографии. Картины XRD получали, используя порошковые образцы, и они содержат серию дифракционных пиков, которые можно выражать в углах 2-тета, d-расстояния и/или относительных интенсивностях пиков. Картины XRD показаны на Фиг.1, 5, 6, 7 и 8. Параметры сбора рентгеновских данных, представленных на Фиг.1, 7 и 8, были следующими: напряжение 40 кВ: сила тока 40,0 мА; диапазон сканирования 5,00-30,00 градусов; прибор Bruker D8 Advance; размер шага сканирования 0,01°; общее время сканирования 30 минут; использование детектора Vantec-1 и Ni фильтра. Рентгеновские данные на Фиг.5 и 6 собирали следующим образом: напряжение 30 кВ; сила тока 15 мА; диапазон сканирования 3-40 градусов; 2,00°/мин; настольный рентгеновский дифрактометр Rigaku Miniflex.

Углы дифракции два-тета и соответствующие значения d-расстояния вычисляют для положений пиков, обнаруженных в картине XRD. Значения d-расстояний рассчитывают с помощью наблюдаемых углов два-тета и длины волны меди Кα1, используя уравнение Брэгга. Разброс данных параметров может возникать при использовании разных дифрактометров и также из-за способа приготовления образца. Однако больший разброс можно ожидать для относительных интенсивностей пиков. Следовательно, идентификация различных форм должна быть основана на наблюдаемых углах два-тета и d-расстояниях, и меньшее значение следует придавать интенсивностям. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что картины XRD Форм I и II, полученные как описано в данном описании изобретения, могли содержать дополнительные пики. Кроме того, специалист в данной области будет учитывать, что от уровня концентрации формы может сильно зависеть, все ли пики наблюдаются для данной формы. На Фиг.1 показаны картины XRD двух кристаллических форм малеатной соли, Формы I и II. Кристаллическая безводная форма малеатной соли, Форма I, показана внизу, а кристаллическая моногидратная форма малеатной соли, Форма II, показана наверху.

Относительную стабильность и гигроскопичность двух кристаллических форм малеатной соли обстоятельно подробно изучали с помощью динамической сорбции пара (DVS). Безводная форма малеатной соли легко абсорбирует воду и превращается в кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. При сушке или падении относительной влажности кристаллическая моногидратная форма малеатной соли превращается в безводную форму малеатной соли, как обобщена на Фиг.2. Фиг.2 представляет собой изотермический график динамической сорбции пара, который показывает, что у (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, Форма I, влажность увеличивается выше 40% относительной влажности (RH), особенно при 60% RH и выше. На Фиг.2 также показано, что Форма II теряет воду при 20% RH и ниже, особенно при 10% RH и ниже. DVS выполняли при следующих условиях: RH устанавливали 0%, 30%, 52,5%, 75% и 90%, с образцом, подвергаемым воздействию в течение 3 часов при каждой RH в течение двух полных циклов.

Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные кривые DSC. Графики DSC и Формы I и Формы II малеатной соли обобщены на Фиг 3. Форма I малеатной соли демонстрирует один эндометрический пик, указывающий температуру перехода 202,49°С. Форма II малеатной соли демонстрирует два эндометрических пика, широкий эндот