Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и феназепама в психоневрологии, и оказывающей терапевтическое воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом является безопасным при применении.

Вещества, оказывающие влияние на деятельность ЦНС, называются ноотропами. Большое количество ноотропных средств, которые используются для лечения пациентов в целях коррекции нарушенной функции ЦНС. Такие как: «Пирацетам», производные ГАМК - «Пантогам»™/«Пантокальцин»™; «Фенибут»; «Баклофен», Отдельно от производных ГАМК отстоит «Фенотропил»™, «Акатинол (Мемантин™)», «Феназепам». Описанные средства оказывают лечебное воздействие. И, как правило, имеют сопутствующие высокоэффективным веществам побочные эффекты, ограничивающие широкое применение в повседневной практике пациентами, нуждающимися в такой терапии, и врачами, которые могли бы назначать такие лекарственные средства, без опасения развития серьезных побочных эффектов. Ноотропными агентами опосредованно могут считаться также кофеин и витамины: B6, B15, BC и B12. Поэтому поиск и разработка новых эффективных и безопасных комбинаций лекарственных средств, оказывающих положительное влияние на деятельность ЦНС, включая высшую деятельность головного мозга, является в настоящее время актуальной.

Глицин является единственной в составе белков аминокислотой, в молекуле которой отсутствует асимметричный атом углерода. Метаболически глицин связан с химическими компонентами организма в большей степени, чем любая другая аминокислота.

На схеме видно, что глицин в некоторых синтезах играет незаменимую роль, в частности в образовании белков, пуриновых нуклеотидов, гема гемоглобина, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др.

Глицин - естественный активатор тормозных нейротрансмиттерных систем, в том числе и при механизмах острой церебральной ишемии [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с. Астахов А. Глiцисед КМП: просто амiнокислота чи унiверсальнi лiки проти стресу? // Лiки Украïни. - 2004. - №1. - С.35-36].

Глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин.

С нейротрансмиттерными функциями глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии [Лаврецкая Е.Ф. 1985, Meister А. 1957, Williams R. 1963].

В эксперименте на крысах с ограниченной ишемией переднего мозга назначение глицина в дозе 20 мг/кг в течение первых 2 ч после операции и 1 раз в день в течение 9 дней сопровождалось значительным повышением концентрации глицина в ткани мозга. Так, в стриатуме на 63%, в париетальной коре на 45%. Увеличивало метаболизм ГАМК как в зоне ишемии, так и в окружающей ткани, в сравнении с контрольной группой животных [Davalos A., Naveiro J. 1996]. При применении глицина регистрировалось достоверное снижение концентраций продуктов окислительного стресса в зоне ишемии, это приводило к нормализации поведения и условных рефлексов у крыс [Раевский К.С., Романова Г.А. 1997, Romanova G.A., Kudrin V.S. 1995].

Глицин проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга, продолговатого мозга и моста. Высвобождается в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны [Curtis D.R., Hosli L. 1968, Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971, Hopkin J., Neal M.J. 1971, Osborne R.H., Bradford H.F. 1973]. В головном мозге высокая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, проводниках от лобной коры к гипоталамусу, мозжечке. Вероятно, ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [Fagg G.E., Foster А.С. 1983, Mayor F., Valdivieso F. 1991].

Исследования отмечают, что депримирующий механизм глицина на соматосимпатические рефлексы оказывает выраженное избирательное тормозное действие на функциональную активность нейронов ретикулярной формации [Гокин А.П., Павласек Ю. Влияние стволовых микроинъекций глицина и стрихнина на стартрефлексы у крыс // II Всесоюзная конференция по нейронаукам: Тез. докл., 1988. - С.179-180]. Оказывает влияние на функциональное состояние симпатоадреналовой системы путем влияния на процессы адренергической медиации [Годовалова Л.А., Ковалев Г.В. Влияние глицина на периферические механизмы регуляции вегетативных функций // Физиол. журн. - 1983. - Т.29, №4. - С.492-496].

По литературным данным имеет терапевтический эффект использование аминокислоты глицина для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта. Клинический Вестник. 2, стр.6, 1995]. Что зарегистрировано заявкой на авторское свидетельство 4120032 от 25.06.86 года.

Глицин оказывает действие при поражениях мозжечка. Механизм действия глицина реализуется путем регулирования обмена кальция путем усиленного выделения активных фосфоинозитидов. Например, при использовании глицина для лечения в виде раствора в количестве 3-6 г в сутки, продолжительностью 30-50 дней [Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания] было отмечено:

- уменьшение атаксии и других клинических признаков поражения мозжечка регистрировалось к концу первой недели от начала лечения,

- в крови отмечали нарастание количества метаболитов фосфоинозитидного цикла.

Глицин оказывает ноотропное, седативное, антистрессовое, стрессопротективное и детоксикоционное действие. Антистрессовый эффект глицина реализуется вследствие взаимодействия аминокислоты с глицинергическими рецепторами, которая активирует процессы торможения. Обладая свойством α1-адренолитика, глицин предотвращает избыточное влияние катехоламинов на клетку, увеличение содержания которых, как правило, сопровождает стресс. Седативное действие препарата реализуется через ослабление психоэмоциональных реакций: снижается раздражительность, агрессивное поведение, снижается вероятность конфликтных ситуаций, поведение становится «адекватным» внешним обстоятельствам. Глицин активирует процессы торможения. После трехнедельного приема глицина два раза вдень отмечается увеличение скорости мыслительных процессов (журнал „Физиология человека" (2001).

Глицин влияет на процессы засыпания, углубляет сон [Shank R.P., Aprison M.N. The metabolism in vivo of glycine and serine in eight areas of the rat central nervous system // J. Neurochem. - 1970. - Vol.17, №10. - P.1461-1475]. Эффект глицина на высшую нервную деятельность проявляется повышением внимания, улучшает процесс обучения, влияет на нарастание скорости счетно-вычислительных операций и физиологических реакций. Детоксицирующее действие глицина больше относится к фенолу. Реагируя с фенолом, препарат образует нетоксичное соединение - гиппуровую кислоту. Антитоксическое действие глицина имеется и в отношении лекарственных препаратов. В частности это относится ко всем группам психотропных средств, применение которых способствует резкому снижению содержания этой аминокислоты в нервной ткани. Глицин также способен защищать нервную клетку за счет воздействия на миелиновую оболочки нейрона. Поскольку глицин включен в синтез лецитина, являющегося одним из главных компонентов фосфолипидов.

Анализ литературных данных подтверждает благотворное влияние глицина на процессы адаптации при смене двигательных режимов, проявляющееся в снижении степени метаболического дисгомеостаза [Госткина И.П. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на параметры гомеостаза при смене двигательных режимов: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998, - 17 с.], положительном действии препарата на биоэлектрическую активность миокарда, что, вероятно, связано с его корригирующим влиянием на процессы перекисного окисления липидов и электролитный обмен [Скоробогатова Л.Н. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на биоэлектрическую нестабильность миокарда: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998, - 16 с.]. При применении глицина происходит изменение качественного состава веществ среднемолекулярного пула, их количественного содержания, перераспределение веществ низкой и средней молекулярной массы в крови, что может рассматриваться как вариант оптимальной коррекции метаболических процессов [Зубаткина О.В., Малахова М.Я. Изменения среднемолекулярного пула веществ при приеме глицина // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6, №1. - С.63-65]. Метаболические свойства глицина способствуют усилению восстановительных процессов, а также положительно влияет на синтез коллагена, препятствует скорости и времени физиологического старения. В качестве естественного метаболита организма глицин проявляет свойства энергогенного антигипоксанта прямого действия, уменьшая степень гипоксического повреждения дыхательной цепи. Имеется способность глицина подавлять активацию адренергической и гипофизарно-адреналовой систем. Вероятно, связано с антистрессорным влиянием на сердечную мышцу за счет уменьшения альтеративных изменений миокарда при стрессе [Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж., Нефедова Т.В., Морозова Т.П. Ограничение гипероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - №5. - С.23-25]. Есть статья по изучению действия глицина в развитии нейропатического болевого синдрома - глицин не оказывает влияние на возникновение болевого синдрома и имеет терапевтический эффект при болевом синдроме [Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Роль блокатора и стимулятора рецепторов NMDA кетамина и глицина в развитии нейропатического болевого синдрома // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1997. - №4. - С.10-13].

В литературе имеются сведения об использовании нейропротективного действия глицина в остром периоде ишемического инсульта. Авторы при этом указывают на важность применения высоких доз препарата (1-2 г/сут) с первых часов развития инсульта, в течение 5 дней [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33-36]. Это показывает терапевтическую широту применения, с подтверждением безопасности препарата. Глицин оказывает эффект у детей с гиперрефлекторной формой нейрогенной дисфункции мочевого пузыря [Артюхина С.В. Эффективность применения аминокислот у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.35 // НИИ педиатрии науч. центра здоровья детей РАМН, Центр патологии мочеиспускания. - М., 2000, - 22 с.]. Может использоваться для профилактики и лечения состояний алкогольной интоксикации [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33-36], при лечении атаксии и тремора в случае рассеянного склерозе, для купирования болевого синдрома в случае невралгии тройничного нерва, при поражении мимической мускулатуры и периферических полинейропатиях [Савченко Ю.Н. Рассеянный склероз: Значение метаболических нарушений и аспекты патогенет. лечения: Автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.13 / I Моск. мед. Ин-т им. И.М.Сеченова. - М., 1990. - 36 с]. Поскольку глицин снабжает организм креатином, как необходимый элемент для функционирования мышечных клеток, глицин весьма эффективен при лечении прогрессирующей мышечной дистрофии.

Глицин оказывает влияние и при лечении пониженной функции гипофиза. Лечение менопаузального синдрома в сочетании с заместительной гормонотерапией [Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тишенина Р.С. и др]. Сочетание заместительной гормональной терапии препаратами естественных метаболитов (глицином и лимонтаром) в лечении менопаузального синдрома // Пробл. эндокринологии. - 1999. - Т.45, №4. - С.19-24]. Патогенетически обосновано применение глицина в комплексную терапию новорожденных с внутриутробной гипотрофией [Цвиренко С.Н.] Патогенетическое обоснование назначения глицина в реабилитации новорожденных, имеющих внутриутробную гипотрофию на втором этапе выхаживания: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.09. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. - Киев, 1995, - 20 с].

Глицин активно вовлечен в обеспечение кислородом процесса деления клеток. Участвует как важный компонент выработки регуляторных веществ, принимающих участие в работе иммунной системы. Глицин - исходный материал для синтеза других аминокислот. Глицин донор аминогруппы при синтезе гемоглобина и ряда других веществ. Глицин вовлечен в синтез соединительных тканей. В ситуации анаболической фазы - необходимость в глицине - аминокислоте повышается. Повышенное потребление глицина тормозит катаболизм белков. Глицин - незаменимый компонент в синтезе иммуноглобулинов и антител.

Известны многочисленные патенты, касающиеся применения глицина при различных состояниях.

Патент РФ №2082398 «Способ лечения острого периода ишемического инсульта», препарат глицин, сублингвально вводят в таблетированной форме 1 раз в день в дозе 1,0 г.

В патенте РФ №2171673 «Фармацевтическая композиция и способ ее получения» распадаемость данной лекарственной формы составляет не менее 10 и не более 30 минут.

Патент РФ №2025124 «Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности».

Патент №2335926 «Пищевая витаминно-минеральная добавка», добавка содержит помимо глицина (аминоуксусной кислоты) N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), цинка ацетат дигидрат или цинка цитрат, рибоксин, никотинамид, таурин и янтарную кислоту в соотношении, обладающую гепатозащитным и кардиопротекторным действием.

Патент РФ №2322240 «Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты)», средство в форме водного раствора, дополнительно содержащее глицин.

Патент №РФ 2253442 «Защечная (трансбуккальная) фармацевтическая композиция, включающая аминоуксусную кислоту». Известная композиция обладает ноотропным, противоэпилептическим, седативным, антистрессовым, нормализующим обменные процессы в организме действием и содержит аминоуксусную кислоту и фармацевтический носитель, состоящий из смеси сорбита и натриевой соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы в массовом соотношении от 1:1 до 1:3 в сочетании с добавкой, выбранной из группы, включающей сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, стеариновую кислоту, соль стеариновой кислоты или их смеси.

Важный элемент функционирования нервной системы - витамин "B6".

Активностью витамина B6 обладает группа соединений, производных пиридина (пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин), объединяемых общим названием "пиридоксин".

В тканях все три формы витамина активно превращаются в кофермент - пиридоксальфосфат (ПФ), субстрат для продукции энергии из аминокислот и поэтому рассматривается как витамин, участвующий в получении энергии для внутриклеточного метаболизма.

Производные пиридоксила (пиридоксина) - пиридоксаль и пиридоксамин - участвуют в обмене аминокислот. Фосфорилированный пиридоксаль участвует в реакции переаминирования - переносе аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту.

Пиридоксин:

- участвует, особенно в белковом, обмене веществ, построении ферментов, обеспечивающих функционирование различных ферментативных систем. Витамин B6 (пиридоксин) участвует в жировом обмене.

- Участвует в функционировании центральной нервной системы.

- Необходим для нормального синтеза нуклеиновых кислот (триптофана, глицина, серина, глутамина и серосодержащих).

- Необходим для синтеза антител, т.е. для поддержания иммунитета, а также для образования красных кровяных клеток.

- Снимает ночные спазмы мышц, судороги икроножных мышц, онемение рук, оказывает терапевтическое воздействие при некоторых формах невритов конечностей.

- Фактор усвоения цианкобаламина (витамина B12).

В терапевтической практике витамин B6 применяется очень широко. Например, при болях и воспалениях. Показано, что в комплексном применение витамина B6 с другими представителями группы «В» происходит усиление действия норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных (противоболевых) нейромедиаторов. Также в эксперименте выявлено подавление ноцицептивных (противоболевых) ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [Jurna I, Carlsson KH, Komen W, Bonke D. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6 and B12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol.: Klin Wochenschr. 1990 Jan 19; 68(2): 129-35].

Патент РФ №2165759 «Средство для лечения алкогольной интоксикации», предложенное средство содержит пикамилон, липоевую кислоту, пиридоксин гидрохлорид и пантенол или пантотенат кальция и может быть использовано в виде ампул или таблеток, является эффективным для купирования симптомов острой алкогольной интоксикации, а также для лечения алкогольной и наркотической зависимости.

Патент РФ №2006224 «Мембраностабилизирующее и антиоксидантное лекарственное средство "РИКАВИТ"», содержащее в качестве действующих компонентов, г: рибоксин 0,1; глутаминовая кислота 0,1; аскорбиновая кислота 0,02; никотинамид 0,01; рибофлавин 0,002; пиридоксин 0,002; калия хлорид 0,05, может быть использован как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении, в частности при лечении, сердечно-сосудистых заболеваний в общетерапевтической и гериартрической практике.

Патент РФ №2287327 «Средство для лечения или профилактики атеросклероза», содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12), кислоту фолиевую (витамин Bc), отличающегося тем, что оно выполнено в виде таблетки, предназначено для нормализации состояния миокарда при ишемической болезни сердца.

Комбинированием витамина B6 с противоэпилептическими, или нейропротекторными, или ноотропными препаратами возможно снижение риска эпилептических расстройств (заявка WO 2005016228).

В неврологической практике также широко применяют соединения группы бензодиазепинов.

Оригинальным отечественным соединением данной группы является бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, более известный как Феназепам® - химическое название C₁₅H₁₀BrClN₂O 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Общая структура феназепама описана формулой.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин по выраженности терапевтического эффекта транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилизаторы. Также имеет эффект противосудорожный, миорелаксантный и снотворный. В случае совместного применения вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин применяют при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях. Данные состояния могут сопровождаться тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат используют при навязчивых состояниях, фобии, ипохондрических синдромах, в частности резистентных к действию транквилизаторов. Применяют при психогенных психозах, панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин сопоставим в сравнении с некоторыми нейролептиками по седативному эффекту и в основном по противотревожному эффекту. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин назначают в составе комбинированной терапии, для купирования алкогольной абстиненции. Применяют как противосудорожное и снотворное средство. Используют бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и при премедикации при подготовке к хирургическим операциям.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, T_max - 1-2 ч. Метаболизируется в печени. Т_1/2 - 6-10 ч. Выводится в основном почками в виде метаболитов (Справочник Видаль, 2009, стр. Б-1341).

Известны следующие патенты, касающиеся композиций, содержащих бромдигидрохлорфенилбензодиазепин:

- патент РФ №2271197, описывает способ лечения артериальной гипертензии;

- патент РФ №2239441, описывает способ терапии больных с невротическими и соматоформными расстройствами;

- патент РФ №2224521, описывает твердую лекарственную форму транквилизирующего действия, содержащую в качестве активного агента бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) и способ ее изготовления.

патент РФ №2183121, описывает лекарственную форму, содержащую в качестве активного агента бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) в форме таблетки и способ ее приготовления.

Крайне желательно с клинической точки зрения предложить комбинацию на основе феназепама, которая была бы проста для введения и удобна для применения пациенту с нарушениями со стороны нервной системы, снижая в связи с этим необходимость наблюдения за введением, и которая обходила бы метаболизм при первичном попадании в печень.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 4229447, касающийся интраоральных (буккальных и сублингвальных) методов и композиций для введения бензодиазепинов. Таблетки быстро распадаются - в течение не более 2-х минут и активное начало быстро всасывается.

Недостатком известного решения является то, что для бензодиазепинов, используемых в качестве активного начала (также как и для феназепама) характерно наличие побочных эффектов, и особенно после приема и в частности после 6-8 часов, и особенно после сна, такие как: головокружение, головная боль, сонливость, мышечная слабость, нарушение памяти, концентрации внимания, координации движений, парадоксальное возбуждение, атаксия.

Задачей изобретения является создание лекарственной комбинации, в которой сочеталось бы сохранение терапевтического эффекта входящих активных компонентов и уменьшение и/или устранение побочных эффектов, в частности угнетения ЦНС.

Задача решается новыми вариантами комбинированных составов в виде ородиспергируемой лекарственной формы.

Такие формы в настоящее время являются новым направлением в фармацевтической практике. Как правило их называют "ородиспергируемая таблетка" или orally disintegrating tablet (ODT). Термин отвечает следующему определению: "Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием быстро в нем диспергируется" (Pharmeuropa, том 10, №4, декабрь 1998 г., стр.547).

Особенностью ородиспергируемой формы является то, что при ее приеме не обязательно запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Она распадается в присутствии небольшого количества слюны, желательно менее чем за одну минуту, либо более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.

Первым вариантом является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту) и вспомогательные вещества, при соотношении компонентов, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин	0,017-0,02
Глицин	16,78-34,01
Ароматизатор	2,04-4,03
Аспартам	0,51-1,01
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли	0,51-1,01
Лактоза	50,33-61,73
Крахмал	12,58-15,43

Другим вариантом изобретения является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы «B6» или его фармацевтически приемлемая соль и вспомогательные вещества при следующих соотношениях, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин	0,014-0,01
Глицин	14,37-29,07
Витамин группы «B6» или его
фармацевтически приемлемая соль	14,37-14,53
Ароматизатор	1,74-3,45
Аспартам	0,44-0,86
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли	0,44-0,86
Лактоза	43,02-52,87
Крахмал	10,75-13,22

Еще одним вариантом выполнения изобретения является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества при соотношении компонентов, мас.%:

Глицин	16,50-33,17
Витамин группы B6
или фармацевтически приемлемая соль	1,65-2,49
Ароматизатор	1,99-3,96
Аспартам	0,50-0,99
Стеариновая кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль	0,50-0,99
Смесь маннитола, кросповидона,
поливинилацетата и повидона	49,09-60,73
Крахмал	12,27-15,18,

при условии, что смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона содержит компоненты при следующем содержании, мас.%:

маннитол	87,4-92
кросповидон	4-6
поливинилацетат	3,5-6
повидон	0,25-0,6

Биологически активное средство может диспергироваться в ротовой полости менее чем за менее чем за три минуты, предпочтительно менее 2-х минут.

В целях варьирования высвобождения из быстродиспергируемой лекарственной формы возможно изменять степень адсорбции активных веществ путем покрытия коллоидной пленкой или покрытия указанных активных компонентов оболочкой. Покрытие пленкой возможно осуществить при помощи различных веществ, которые позволяют нейтрализовать и/или изменять вкус. Данные вещества известны, как, полимеры целлюлозы, а именно: этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, а также их различных смесей, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"®, при этом все описанные полимеры и/или их смеси могут быть использованы вместе с полиэтиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой, возможно, осуществить способами, например, как способ в слое сжиженного воздуха, турбинный способ, микроинкапсулирование, коацервация, экструзия с приданием сферической формы.

Применяется также в качестве технологии покрытия активного вещества технология изготовления драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые при необходимости смешивают с пленкообразующими полимерными веществами.

В случае, если активные ингредиенты комбинируют со вспомогательными веществами, такими как крахмал и лактоза, последние могут быть представлены как в виде сухой смеси, так и в виде гранул.

Дополнительно может быть добавлена глюкоза.

Получение гранул возможно различными способами. Это может быть и совокупная сушка. По этому способу гранулы получают путем смешивания лактозы и крахмала и их распыления.

Состав гранул в твердой форме в соответствии с предлагаемым изобретением находится в зависимости от дозы активного вещества. В основном гранулы составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90% по весу от указанной твердой формы.

Если отсутствует возможность приготовления гранул, то, возможно, использование смеси не только в виде гранул, но и в виде простой смеси. В приготовленную смесь по необходимости добавляют ароматизаторы, красители, любриканты, подслащивающие вещества.

Количество подсластителя не должно нарушать показатели диспергируемости формы.

Подсластители выбирают из группы сахаров: мальтоза, декстроза, фруктоза. Подсластителями также могут быть мальтодекстрины или многоатомные спирты: маннит, мальтит, сорбит, эритрит, ксилит, лактит. Предпочтительно использовать сахара или многоатомный спирт, наиболее подходящие для прямого прессования. Лучшим вариантом выступает многоатомный спирт.

Хорошие результаты для маннита при прямом прессовании, добавляется в подготовленную смесь, с содержанием от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25% по весу.

Также обоснованно, включение веществ, таких как органическая кислота, карбонатное основание, с целью получения лекарственной формы с эффектом «шипения» в ротовой полости. Это дает субъективное ощущение распада таблетки во рту и начала терапевтического воздействия непосредственно до разрушения таблетки.

Для достижения этого эффекта используют около 5% по весу такой пары кислота-основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия, добавляют в реактор, где находится смесь, состоящая из бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицина, лактозы с крахмалом в гранулах, подсластитель (мальтоза, декстроза, сахароза или манит) из группы многоатомных спиртов. Затем формируют подготовленную смесь путем уплотнения, например, через прямое прессование в таблет-прессе.

Полученные при такой технологии твердые формы имеют выраженную дисперсность в ротовой полости, которая не зависит от твердости или плотности таблетки. Т.к. применение смеси лактозы и крахмала в виде гранул, и не только в смеси в виде гранул, позволяют достигать быстрого высвобождения активных компонентов. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо.

Как уже отмечалось при раскрытии уровня техники существуют быстродиспергируемые формы глицина. Также следует отметить, что известно, что феназепам как и некоторые другие бензодиазепины может быть использован в форме, пригодной для сублингвального применения, что является более удобным в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. (Руководство по психофармакотерапии, Джордж Арана, Джеральд Розенбаум, 2001, стр.135).

Однако в этом же источнике отмечается, что в зависимости от комбинации веществ генерические формы могут не всасываться сублингвально. Таким образом, трудность при создании заявленных новых композиций состояла в том, чтобы скомбинировать два известных препарата таким образом, чтобы сохранить их высокую биодоступность. Это было достигнуто выбором формы и составом вспомогательных веществ.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1.

В реактор загружают бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин.

Полученную смесь передают в смеситель и последовательно, добавляя лактозу, картофельный крахмал, аспартам, стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, например магния или кальция стеарат, и последним вводят ароматизатор в соотношении, мас.%:

бромдигидрохлорфенилбензодиазепин	0,017-0,02
глицин	16,78-34,01
ароматизатор	2,04-4,03
лактоза	50,33-61,73
крахмал	12,48-15,43
стеариновая кислота или ее соль	0,51-1,01
аспартам	0,51-1,01

В указанной рецептуре учитывается также количество, необходимое для приготовления крахмального клейстера и порошка для опудривания.

После тщательного перемешивания массу в смесителе увлажняют раствором крахмального раствора.

Таблет-массу выгружают из смесителя и сушат в кипящем слое. После этого таблет-массу пропускают через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, с добавлением опудривающей смеси крахмала и стеариновой кислоты или ее соли, тщательно перемешивают, после гранулируют. Полученную смесь проверяют методом ВЭЖХ. В случае положительных результатов передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, на плоских или двояковыпуклых пуансонах диаметром 16 мм с фаской и возможностью печати логотипом на одной стороне.

Интервалы соотношений активных веществ и вспомогательных ингредиентов есть оптимальные и позволяют получать эффективное лекарственное средство в виде таблеток для орального применения с ородисперсными свойствами и соответствующее требованиям фармакопеи по всем показателям и стабильное при хранении.

Примеры конкретных составов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Пример 1А	Пример 1Б	Пример 1С
Глицин 16,78	Глицин 21,66	Глицин 34,01
Бромдигидрохлорфенил	Бромдигидрохлорфенил	Бромдигидрохлорфенил
бензодиазепин	бензодиазепин	бензодиазепин
0,02	0,02	0,017
Ароматизатор	Ароматизатор из	Ароматизатор
«апельсин»	мяты перечной	«апельсин»
4,03	2,99	2.04
Аспартам 1,01	Аспартам 0,51	Аспартам 0,513
Стеариновая кислота 1,01	Стеариновая кислота 0,99	Стеариновая кислота 0,51
Лактоза 61,73	Лактоза 60,73	Лактоза 50,33
Крахмал 15,43	Крахмал 13,1	Крахмал 12,58

Пример 2.

В качестве вспомогательного вещества, позволяющего добиться ородисперной формы таблетки, также использовали смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона при следующем содержании, мас.%:

маннитол	87,4-92,0
кросповидон	4-6
поливинилацетат	3,5-6,0
повидон	0,25-0,6

Использование данной смеси позволило добиться также управляемой распадаемости таблетки в ротовой полости. В этом случае таблетки распадались менее чем за минуту.

Фармацевтическую композицию изготавливают следующим образом - в реактор загружают бромдигидрохлорфенил бензодиазепин, глицин, витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид, смесь маннитола, кросповидона, повидона и поливинилацетата, аспартам и ароматизатор.

Полученную смесь передают в блендер, добавляя крахмал в соотношении, мас.%: бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,02-0,017, глицин 16,50-33,17, витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемая соль 1,65-2,49, смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона 49,09-60,73, крахмал 12,27-15,18 с учетом количества, необходимого для приготовления раствора крахмального клейстера и порошка для опудривания, ароматизатор 1,99-3,96 и аспартам 0,50-0,99.

Предложенная композиция действующих и вспомогательных веществ является оптимальной и обеспечивает получение качественных таблеток, обладающих быстрым диспергирующим действием в ротовой полости и терапевтическое действие активных веществ.

После тщательного перемешивания в блендере массу увлажняют раствором крахмального клейстера.

Регулировать прочность и распадаемость таблетки возможно изменением концентрации крахмального клейстера.

После того, как таблет-массу выгружают из смесителя, ее сушат в кипящем слое.

Полученную массу гранулируют путем подачи через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, где добавляют смесь крахмала и стеариновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и перемешивают.

Полученную смесь анализируют методом ВЭЖХ. При получении положительных результатов передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера) с фаской и возможностью печати логотипом на одной стороне.

Предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получать эффективное лекарственное средство в виде таблеток для сублингвального применения с ородисперсными свойствами и отвечающее требованиям фармакопеи по всем показателям и стабильное при хранении.

Примеры конкретных составов приведены в таблице 2.

Таблица 2
Пример 2А	Пример 2Б	Пример 2С
Глицин 16,50	Глицин 33,17	Глицин 29,