Новые индольные производные, способ их получения и их применение в качестве антибактериальных средств

Новые индольные производные, способ их получения и их применение в качестве антибактериальных средств

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Объектом настоящего изобретения являются новые индольные производные, обладающие антибактериальными свойствами.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения указанных новых индольных производных.

Исследование новых биологически активных соединений вызывает возрастающий интерес в области медицины (M. Hibert, J. Haiech Médecine/Sciences 2000, 16, 1332-1339). Среди множества выделенных природных продуктов важное положение занимают гетероароматические азотсодержащие соединения, конкретно соединения, полученные из индола. Значительное количество этих индольных соединений содержат "нортриптаминовую" единицу (3'-индолилметиламин) формулы 1a (1, R=R¹=H) или "триптаминовую" единицу (2-(3'-индолил)этиламин) формулы 2a (2, R=H). Для поиска новых оригинальных биологически активных молекул важной областью исследования стала морская среда вследствие большого разнообразия в ней организмов: более 500000 видов организмов (D. J. Faulkner Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 1-49 и описанные в ней статьи; C.-G. Yang, H. Huang, B. Jiang Cur. Org. Chem. 2004, 8, 1691-1720; W. Gul, M. T. Hamann Life Sciences 2005, 78, 442-453). Их исследование сделало возможным открытие новых индольных алкалоидов исходной структуры, характеризующейся индольной 1,2-диаминовой единицей формулы 3a (3, R=H), обозначаемой 1-(3'-индолил)-1,2-диаминоэтан.

Эффективное использование этих трех структур 1a, 2a и 3a и соответствующих производных 1, 2 и 3, ключевых звеньев промежуточных соединений в синтезе множества биологически активных индольных соединений, привела многочисленные исследовательские группы к разработке эффективных путей синтеза этих промежуточных соединений. Конкретно, введение азотсодержащей углеродной цепи непосредственно в незамещенное положение 3 индольного кольца, наиболее реактивного положения по реакции ароматического электрофильного замещения, обеспечивает получение требуемой структуры.

Таким образом, наиболее общей реакцией получения индольных производных 1, содержащих (3'-индолил)метиламиновый фрагмент 1a, является реакция Манниха. Она включает взаимодействие альдегида и амина с индольным кольцом в кислой среде. Так как ее применение ограничено (A. Heydari, H. Tavakol, S. Aslanzadeh, J. Azarnia, N. Ahmadi Synthesis 2005, 622-626), разработаны другие способы на основе аминометилирования и аминоалкилирования (H.-J. Grumbach, M. Arend, N. Risch Synthesis 1996, 883-887 и цитируемые ссылки; Y. Gong, K. Kato, H. Kimoto Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002, 75, 2637-3645; N. Sakai, M. Hirasawa, M. Hamajima, T. Konakahara J. Org. Chem. 2003, 68, 483-488 и цитируемые ссылки).

Для синтеза индольных производных 2, содержащих 2-(3'-индолил)этиламиновый фрагмент 2a, из индола необходимо несколько стадий для введения двух атомов углерода. Также описаны другие пути, конкретно - из триптофана.

В отношении синтеза индольных производных, содержащих 1-(3'-индолил)-1,2-диаминоэтановый фрагмент 3a, насколько известно авторам изобретения, до 1997 года описан только один способ. В 1965 году, Rajagopalan и Advani описали способ синтеза индольных 1,2-диаминов на основе реакции Штрекера (P. Rajagopalan, B. G. Advani Tetrahedron Lett. 1965, 2197-2200). Для нее необходимы несколько стадий, начиная от индола, и она приводит к защищенным производным, из которых невозможно удалить защитную группу аминов. Этот способ требует предварительной защиты индольного азота и не дает возможности получения незащищенных 1,2-диаминированных индольных производных 3.

Таким образом, одна из целей настоящего изобретения включает предоставление способов синтеза, дающих возможность получения индольных производных, содержащих 1-(3'-индолил)-1,2-диаминоэтановый фрагмент 3a.

Целью настоящего изобретения также является предоставление антибактериальных соединений с новыми структурами, образующихся в результате использования этих способов, обладающих антибактериальной активностью или с ингибирующей активностью в отношении эффлюксного насоса.

Настоящее изобретение относится к применению, по меньшей мере, одного соединения формулы (I):

в которой:

- R представляет собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* атом водорода;

* алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, при необходимости замещенной галогеном (конкретно, хлором или бромом), такая как 2-хлорэтильная группа (-CH₂CH₂Cl);

* алкоксильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, конкретно - алкоксиметильная группа, такая как -OCH₂OMe или метоксильная группа (-OMe);

* метиларильная группа, содержащая от 7 до 11 атомов углерода, конкретно - бензильная группа или группа -CH₂-C₆H₄-X' с X'=Cl, Br или OH;

* группа -CH₂-NR_aR_b, где R_a и R_b независимо друг от друга представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - метильную группу; указанная группа -CH₂-NR_aR_b конкретно представляет собой одну из следующих групп: -CH₂NH₂, -CH₂-NHMe или -CH₂-NMe₂;

* группа -CH₂CH₂NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше, указанная группа -CH₂CH₂-NR_aR_b конкретно представляет собой одну из следующих групп: -CH₂CH₂-NH₂, -CH₂CH₂-NHMe или -CH₂CH₂-NMe₂;

* группа NR_aR_b, где R_a и R_b являются такими, как определено выше;

* группа -SO₂Ar, где Ar представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, Ar конкретно представляет собой фенильную группу, при необходимости замещенную метильной группой, конкретно - группой -SO₂Ph или группой -SO₂C₆H₄Me, метильная группа предпочтительно находится в пара-положении;

* группа, выбранная из: Boc, Fmoc, Cbz, Ac, CF₃CO, C₆H₅CO;

* гидроксильная или алкоксильная группа OR_f, где R_f представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где указанную алкильную группу при необходимости можно замещать арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода или группой NH₂, R_f предпочтительно представляет собой метильную группу или бензильную группу; или

* силилированная группа Si(R_g)₃, где группы R_g являются идентичными или различными и независимо друг от друга представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, R могут представлять собой, например, Me₂трет-BuSi, трет-BuPh₂Si или группу Si(Et)₃;

- R₃ представляет собой атом водорода или атом галогена, конкретно - Br, Cl, F или I;

- R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* атом водорода;

* алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - метильная группа;

* трифторметильная группа;

* гидроксильная группа;

* алкоксильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, конкретно - метоксильная группа или бензилоксильная группа;

* гидроксиметильная (-CH₂OH) или алкоксиметильная (-CH₂OR_f) группа, где R_f является таким, как определено выше;

* трифторметоксильная группа;

* атом галогена, конкретно - Br, Cl, F или I;

* аминогруппа NH₂;

* N-алкиламиногруппа NHR_a, где R_a является таким, как определено выше;

* N,N-диалкиламиногруппа NR_aR_b, конкретно - N,N-диметиламиногруппа, где R_a и R_b являются такими, как определено выше; или

- R₁ представляет собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* атом водорода,

* алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, конкретно - метильная, этильная или изобутильная группа;

* метиларильная группа, содержащая от 7 до 11 атомов углерода, конкретно - бензильная группа;

* группа -(CH₂)_mNH-GP, где m представляет собой 1 или 2, а GP представляет собой группу, конкретно выбранную из следующих групп: Boc, Cbz, другая карбаматная группа, такая как Me₃SiCH₂CH₂OCO (Teoc), алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - метильная группа, бензильная группа, ацильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, конкретно - ацетильная группа, бензоильная группа или трифторацетильная группа;

* группа -(CH₂)_mNH₂ или -(CH₂)_mNH₂.X, где X конкретно представляет собой HCl, HCOOH или HOOCCOOH, где m является таким, как определено выше;

* группа -(CH₂)_mN(GP)(GP'), где m и GP являются такими, как определено выше, GP' соответствует тому же определению, что и GP, и GP и GP' являются идентичными или различными,

* арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, необязательно замещенных NO₂ или метоксильной группой, и конкретно представляющая собой п-нитрофенильную группу

* группа CH₂OH или CH₂SH,

* группа CH₂O-GP или CH₂S-GP, где GP представляет группу, выбранную из: Ac, CF₃CO, C₆H₅CO, CONH₂, O- или S-бензила и CSNH₂,

- R₂ представляет собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* атом водорода;

* группа O^-;

* OH-группа;

* группа COCH₂ONH-GP, COCH₂ONH₂ или COCH₂ONH₂Y, где GP представляет собой одну из следующих групп: Boc, Fmoc, Ac, Bz или CF₃CO, а Y представляет собой HCl, CF₃COOH, HCOOH или HOOCCOOH; эту оксиаминовую функциональную группу широко применяют для получения, после снятия защиты, оксимов, которые можно высоко функционализировать;

* ацильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода, конкретно - ацетильная, трифторацетильная или бензоильная группа;

* алкоксильная группа OR_c, где R_c представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, конкретно - метильная группа или бензильная группа;

* ацилоксильная группа OCOR_c, где R_c является таким, как определено выше;

* уреидогруппа OCONH₂;

* тиоуреидогруппа OCSNH₂;

- B представляет собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* где a представляет собой одинарную связь или двойную связь;

* A представляет собой N или N⁺;

. где a представляет собой одинарную связь, когда A представляет собой N;

. a представляет собой двойную связь, когда A представляет собой N⁺ и R₂ представляет собой O^-;

* R', R'' и R''' независимо друг от друга представляют собой группу, выбранную из одной из следующих групп:

* атом водорода;

* OH-группа;

* алкоксильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - о-метоксил, м-метоксил и п-метоксил;

* группа NH₂;

* N-алкиламиногруппа NHR_a, где R_a является таким, как определено выше;

* N,N-диалкиламиногруппа NR_aR_b, конкретно - N,N-диметиламиногруппа, где R_a и R_b являются такими, как определено выше,

группы R' и R'' представляют собой, предпочтительно совместно, одну из следующих групп: о,п-диметоксил (2,4-диметоксил); ди-м-диметоксил (3,5-диметоксил); м,п-диметоксил (3,4-диметоксил) или OCH₂O (метилендиоксил), тогда R''' представляет собой атом водорода;

группы R', R'' и R''', предпочтительно совместно, представляют собой одну из следующих групп: 3,4,5-триметоксил; 3,5-диметокси-4-гидроксил или 3,4,5-тригидроксил;

при этом полагают, что, предпочтительно, группы R', R'' и R''' не являются группами NO₂,

* R_IV представляет собой одну из следующих групп:

* атом водорода,

* алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - метильная группа;

* арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода, конкретно - фенильная группа,

* группа CH₂OR_d, где R_d представляет собой группу, выбранную из:

. алкильной группы, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, конкретно - метильная группа,

. метиларильной группы, содержащей от 7 до 11 атомов углерода, конкретно - бензильная группа, или

. группы Si(R_e)₃, где группы R_e являются идентичными или различными и независимо друг от друга представляют собой, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, где Si(Re)₃ конкретно представляет собой группу Me₂трет-BuSi или Ph₂трет-BuSi;

* GP₁ представляет собой группу Boc или Cbz;

* R_c представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, конкретно - метильную или трет-бутильную группу;

где указанные соединения формулы (I) способны находиться в форме оптических изомеров, а именно в форме энантиомеров и диастереоизомеров или смесей этих различных форм, включая рацемические смеси, или, при необходимости, в форме солей физиологически приемлемых кислот, таких как гидрохлориды, формиаты или оксалаты (HOOCCOOH), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, ассоциированных с бактериальными инфекциями, конкретно для лечения бактериальных заболеваний.

Таким образом, соединения формулы (I) можно применять в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний выбранных из: чувствительная бактериальная инфекция, инфекция мочевых путей, острый цистит, пиелонефрит, бронхолегочная инфекция, стафилококковая инфекция, бактериальная дизентерия, синусит, отит, менингококковая инфекция, диарея путешественников, сибирская язва и холера.

Препараты по изобретению можно использовать в качестве лекарственных средств при лечении чувствительных бактериальных заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями - стафилококковых заболеваний, таких как стафилококковая септицемия, злокачественная стафилококковая инфекция лица или кожи, пиодермия, септические или гнойные раны, сибирская язва, флегмоны, рожа, первичные или постгриппозные острые стафилококковые заболевания, бронхопневмония, гнойные заболевания легких.

Эти препараты также можно использовать в качестве лекарственных средств при лечении колибактериоза и ассоциированных инфекций, при протейных, клебсиальных и сальмонеллезных инфекциях и при других заболеваниях, вызываемых грамотрицательными бактериями.

В формуле (I), как определено выше, заместители R₄, R₅, R₆ и R₇ также могут представлять собой группу CHO.

Когда R представляет собой группу -SO₂Ar, Boc, Fmoc, Cbz, Ac, CF₃CO, C₆H₅CO, эти группы являются защитными группами при синтезе, но они также могут являться необходимыми для биологической активности.

Подобным образом, когда R₁ представляет собой группу -(CH₂)_mNH-GP, где GP представляет собой защитную группу при синтезе, но она также может являться необходимой для биологической активности.

Предпочтительно, соединения формулы (I) не соответствуют следующей формуле:

В качестве примеров солей присоединения с фармацевтически приемлемыми кислотами, можно указать соли, образуемые с неорганическими кислотами (гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, фосфаты) или с органическими кислотами (оксалаты, сукцинаты, фумараты, соли винной кислоты, формиаты, ацетаты, пропионаты, малеаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, фенилсульфонаты, п-толуолсульфонаты, изэтионаты (или этанолсульфонаты), нафтилсульфонаты или камфорсульфонаты, или с замещенными производными этих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено выше, в качестве лекарственных средств, а конкретно - лекарственных средств, предназначенных для лечения бактериальных инфекций у людей или животных.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, можно проводить N-алкилирование индолов в соответствии со статьей Y. Kikugawa, Y. Miyake Synthesis 1981, 461-462. Когда R представляет собой бензильную группу, можно сделать ссылку на ту же статью: Y. Kikugawa, Y. Miyake Synthesis 1981, 461-462.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, замещенных хлором, гидроксильной или алкоксильной группой, можно сделать ссылку на: T. W. Greene, P. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999: глава 7, страницы 615-631, конкретно страницы 619 и 624-626; когда R представляет собой 2-хлорэтильную группу, можно сделать ссылку на следующую публикацию: M. A. de la Mora, E. Cuevas, J. M. Muchowski, R. Cruz-Almanza Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5351-5353.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой группу -CH₂CH₂-NR_aR_b, можно сделать ссылку на R. A. Glennon, J. M. Jacyno, R. Young, J. D. McKenney, D. Nelson J. Med. Chem. 1984, 27, 41-45.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой группу -NR_aR_b, можно сделать ссылку на:

- J. Hynes, Jr., W. W. Doubleday, A. J. Dyckman, J. D. Godfrey, Jr., J. A. Grosso, S. Kiau, K. Leftheris J. Org. Chem. 2004, 69, 1368-1371 и J. T. Klein, L. Davis, G. E. Olsen, G. S. Wong, F. P. Huger, C. P. Smith, W. W. Petko, M. Cornfeldt, J. C. Wilker, R. D. Blitzer, E. Landau, V. Haroutunian, L. L. Martin, R. C. Effland J. Med. Chem. 1996, 39, 570-581 для группы -NH₂,

- M. Somei, M. Natsume Tetrahedron Lett. 1974, 3605-3608 для группы -NHR_a и

- M. Watanabe, T. Yamamoto, M. Nishiyama Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2501-2504 и J. T. Klein, L. Davis, G. E. Olsen, G. S. Wong, F. P. Huger, C. P. Smith, W. W. Petko, M. Cornfeldt, J. C. Wilker, R. D. Blitzer, E. Landau, V. Haroutunian, L. L. Martin, R. C. Effland J. Med. Chem. 1996, 39, 570-581 для группы -NR_aR_b.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой группу -CH₂-NR_aR_b, можно сделать ссылку на B. E. Love, B. T. Nguyen Synlett 1998, 1123-1125 и на K. S. Jandu, V. Barrett, M. Brockwell, D. Cambridge, D. R. Farrant, C. Foster, H. Giles, R. C. Glen, A. P. Hill, H. Hobbs, A. Honey, G. R. Martin, J. Salmon, D. Smith, P. Woollard, D. L Selwood J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693; для R=-CH₂-NHR_a, можно сделать ссылку на L. E. Overman, R. M. Burk Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1635-1638; или для R=-CH₂-NMe₂ на следующую публикацию: A. R. Katritzky, P. Lue, Y.-X. Chen J. Org. Chem. 1990, 55, 3688-3691. В отношении моноалкилирования (конкретно - монометилирования) -CH₂-NHR_a, можно сделать ссылку на M. Kurosu, S. S. Dey, D. C. Crick Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4871-4875.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой группу -SO₂Ar, можно сделать ссылку на публикации, описанные в: T. W. Greene, P. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999: глава 7, страницы 616-617. Также можно сделать ссылку на S. Roy, G. W. Gribble Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1325-1328 или на R. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456, для N-фенилсульфонилирования, и на Y. Kikugawa Synthesis 1981, 460-461 или на E. V. Sadanandan, S. K. Pillai, M. V. Lakshmikantham, A. D. Billimoria, J. S. Culpepper, M. P. Cava J. Org. Chem. 1995, 60, 1800-1805, для N-(п-толуол)сульфонилирования.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой группу Boc, можно сделать ссылку на следующие публикации: D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1986, 2181-218; P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136; L. Grehn, U. Ragnarsson Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1984, 23, 296-301, S. Roy, G. W. Gribble Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1325-1328; R. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456; когда R представляет собой Ac или C₆H₅CO, можно сделать ссылку на следующую публикацию: Y. Kikugawa Synthesis 1981, 460-461.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой гидроксильную группу, можно сделать ссылку на следующую публикацию: M. Somei, F. Yamada, T. Kurauchi, Y. Nagahama, M. Hasegawa, K. Yamada, S. Teranishi, H. Sato, C. Kaneko Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 87-96.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой метоксильную группу, можно сделать ссылку на публикацию R. M. Acheson, P. G. Hunt, D. M. Littlewood, B. A. Murrer, H. E. Rosenberg J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1978, 1117-1125.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R представляет собой триалкилсильную группу, можно сделать ссылку на публикации, описанные в: T. W. Greene, P. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc., 1999: глава 7, страница 620. Таким образом, например, когда R представляет собой группу Me₂трет-BuSi, можно сделать ссылку на D. Dhanak, C. B. Reese J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1986, 2181-2186; P. Ashworth, B. Broadbelt, P. Jankowski, P. Kocienski, A. Pimm, R. Bell Synthesis 1995, 199-206 или Y. Hirai, K. Yokota, T. Momose Heterocycles 1994, 39, 603-612.

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R₃ представляет собой атом галогена, можно сделать ссылку на следующие публикации: для синтеза 2-хлориндола, 2-броминдола и 2-йодиндола, можно сделать ссылку на J. Bergman, L. Venemalm J. Org. Chem. 1992, 57, 2495-2497; для синтеза 2-йодиндолов: T. Kline J. Heterocyclic Chem. 1985, 22, 505-509; для синтеза 2-броминдолов: R. Liu, P. Zhang, T. Gan, J. M. Cook J. Org. Chem. 1997, 62, 7447-7456; P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3103-3106 и P. Zhang, R. Liu, J. M. Cook Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9133-9136; для галогенирований в положении 2 индольного кольца (Cl, Br, I): G. Palmisano, B. Danieli, G. Lesma, G. Fiori Synthesis 1987, 137-139; для монобромирования в положении 2 индольного кольца или дибромирования в положениях 2 и 6 индольного кольца: A. G. Mistry, K. Smith, M. R. Bye Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1051-1054.

Для соединений формулы (I), в которых R₅, R₆ или R₇ представляет собой метильную группу, следует отметить, что 5-, 6- и 7-метилиндолы продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company.

Подобным образом, 4-, 5- и 6-метоксииндолы продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company (для соединений формулы (I) в которых R₄, R₅ или R₆ представляют собой метоксильную группу).

Для получения указанных выше соединений формулы (I), в которых R₅, R₆ или R₇ представляют собой трифторметильную группу, можно сделать ссылку на следующие публикации для получения исходных индольных колец: 5-трифторметилиндол: A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233; 6-трифторметилиндол: A. Walkington, M. Gray, F. Hossner, J. Kitteringham, M. Voyl Synth. Commun. 2003, 33, 2229-2233 (следует отметить, что он продается в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company); 7-трифторметилиндол: A. P. Dobbs, M. Voyl, N. Whittall Synlett 1999, 1594-1596.

Для соединений формулы (I), в которых R₄, R₅, R₆ или R₇ представляет собой Br, следует отметить, что 4-, 5-, 6- и 7-броминдолы продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company. Кроме того, синтез 4-, 5-, 6- или 7-броминдолов описан в: M. P. Moyer, J. F. Shiurba, H. Rapoport J. Org. Chem. 1986, 57, 5106-5110. 4-, 5- и 6-хлориндолы, а также 5-, 6- и 7-фториндолы продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company. 5-йодиндол продается в Aldrich.

Для соединений формулы (I), в которых R₄, R₅, R₆ или R₇ представляет собой I, их можно получать из соответствующих нитроиндолов способом, описанным в статье K. Kato, M. Ono, H. Akita Tetrahedron lett. 1997, 38, 1805-1808. 4-, 5-, 6- и 7-нитроиндолы продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company.

Подобным образом соединения формулы (I) в которых R₄, R₅, R₆ или R₇ представляет собой аминогруппу (NH₂) продаются в Alfa Aesar, Johnson Matthey Company. Для синтеза N-алкиламиногруппы (-NHR_a) из первичного амина посредством восстановительного аминирования, можно сделать ссылку на следующую публикацию: R. F. Borch, M. D. Bernstein, H. D. Durst J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897-2904. Также можно сделать ссылку на A. R. Katritzky, S. Rachwal, B. Rachwal J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1987, 805-809. Для синтеза N-этиламиногруппы из первичного амина посредством восстановительного аминирования, можно сделать ссылку на следующую публикацию: K. C. Nicolaou, R. D. Groneberg, N. A. Stylianides, T. Miyazaki J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1990, 1275-1277 и для монометилирования: R. N. Salvatore, A. S. Nagle, S. E. Schmidt, K. W. Jung Org. Lett. 1999, 7, 1893-1896; Revue: R. N. Savatore, C. H. Yoon, K. W. Jung Tetrahedron 2001, 57, 7785-7811.

N,N-диметиламиногруппу можно получать непосредственно из соответствующего амина в соответствии со следующей статьей: K. S. Jandu, V. Barrett, M. Brockwell, D. Cambridge, D. R. Farrant, C. Foster, H. Giles, R. C. Glen, A. P. Hill, H. Hobbs, A. Honey, G. R. Martin, J. Salmon, D. Smith, P. Woollard, D. L Selwood J. Med. Chem. 2001, 44, 681-693, или из N-метиламиногруппы: M. Kurosu, S. S. Dey, D. C. Crick Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4871-4875. Этот способ позволяет синтез неодинаково замещенных третичных аминов (R_a≠R_b) посредством N-алкилирования вторичных аминов).

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-1'):

где R, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R', R'' и R''' являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-1') представляют собой индольные N-гидроксиламины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₂ представляет собой OH-группу;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

По другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-1):

где R, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R' и R'' являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-1) представляют собой индольные N-гидроксиламины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₂ представляет собой OH-группу;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=R'''=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

Таким образом, соединения формулы (I-1) соответствуют соединениям формулы (I-1'), в которой R''' представляет собой атом водорода.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соединения формулы (I-1) соответствуют приведенной выше формуле, в которой:

- R, R₃, R₄ и R₇ представляют собой атом водорода;

- R₅ представляет собой атом водорода, метоксильную группу, атом брома или атом хлора;

- R₆ представляет собой атом водорода или атом брома;

- R₁ представляет собой метил, изобутил, п-нитрофенил или группу CH₂NHBoc;

- R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или метоксильную группу или R' и R'' совместно представляют собой о,п-диметоксильную группу или ди-м-метоксильную группу,

при этом полагают, что когда R₆ представляет собой атом брома, тогда R₅ предпочтительно представляет собой атом водорода,

и что когда R₅ представляет собой метоксильную группу, атом брома или атом хлора, тогда R₆ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Такие соединения образуют подкласс, соответствующий общей формуле (I-1-a):

где R₁, R₅, R₆, R' и R'' являются такими, как определено выше.

Настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, по меньшей мере, одного соединения, соответствующего одной из следующих формул:

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-2-bis):

где R, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и GP₁ являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-2-bis) представляют собой β-аминированные индольные N-(Boc)гидроксиламины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой группу CH₂NHBoc;

- R₂ представляет собой OH-группу; и

- B представляет собой группу формулы (B-2).

По другому предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-2):

где R, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как определено выше.

Соединения формулы (I-2) соответствуют соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой группу CH₂NHBoc;

- R₂ представляет собой OH-группу; и

- B представляет собой группу формулы (B-2) с GP₁=Boc.

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-2), в которой:

- R, R₃, R₄ и R₇ представляют собой атом водорода;

- R₅ представляет собой атом водорода, атом брома или атом хлора;

- R₆ представляет собой атом водорода или атом брома,

при этом полагают, что когда R₆ представляет собой атом брома, тогда R₅ предпочтительно представляет собой атом водорода,

и что когда R₅ представляет собой атом брома или атом хлора, тогда R₆ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Такие соединения образуют подкласс, соответствующий общей формуле (I-2-a):

где R₅ и R₆ являются такими, как определено выше.

Среди соединений формулы (I-2-a), как определено выше, настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, по меньшей мере, одного соединения, соответствующего одной из следующих формул:

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-3-bis):

в которой:

- n представляет собой 0, 1 или 2;

- j представляет собой 0 или 1;

- R, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как определено выше для формулы (I),

- R_α представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу,

- R', R'' и R''' являются такими, как определено выше для формулы (I).

Предпочтительно, в формуле (I-3-bis), R' представляет собой метоксильную группу, предпочтительно в пара-положении, а R'' и R''' представляют собой атомы водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-3-bis) группы R' и R'' представляют собой, предпочтительно совместно, одну из следующих групп: о,п-диметоксил (2,4-диметоксил); ди-м-диметоксил (3,5-диметоксил); м,п-диметоксил (3,4-диметоксил) или OCH₂O и тогда R''' представляет собой атом водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-3-bis) группы R', R'' и R''' совместно представляют собой 3,4,5-триметоксильную, 3,5-диметокси-4-гидроксильную или 3,4,5-тригидроксильную группы.

Соединения формулы (I-3-bis) представляют собой защищенные индольные амины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой алкильную группу;

- R₂ представляет собой атом водорода;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-3):

в которой:

- n представляет собой 0, 1 или 2,

- R, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как определено выше для формулы (I),

- R' и R'' являются такими, как определено выше для формулы (I).

В формуле (I-3) R' предпочтительно представляет собой метоксильную группу, предпочтительно в пара-положении, а R'' представляет собой атом водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-3) группы R' и R'' представляют собой, предпочтительно совместно, одну из следующих групп: о,п-диметоксил (2,4-диметоксил); ди-м-диметоксил (3,5-диметоксил); м,п-диметоксил (3,4-диметоксил) или OCH₂O.

Соединения формулы (I-3) представляют собой защищенные индольные амины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой алкильную группу;

- R₂ представляет собой атом водорода;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=R'''=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

Соединения формулы (I-3) соответствуют соединениям формулы (I-3-bis), в которой j=0 и R'''=H.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-3), в которой:

- R' и R'' представляют собой атом водорода;

- R, R₃, R₄ и R₇ представляют собой атом водорода;

- R₅ представляет собой атом водорода или атом брома;

- R₆ представляет собой атом водорода или атом брома;

- при этом полагают, что когда R₆ представляет собой атом брома, тогда R₅ предпочтительно представляет собой атом водорода,

и что когда R₅ представляет собой атом брома, тогда R₆ предпочтительно представляет собой атом водорода.

Такие соединения образуют подкласс, соответствующий общей формуле (I-3-a):

где R₅ и R₆ являются такими, как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, по меньшей мере, одного соединения, соответствующего одной из следующих формул:

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-4-bis):

в которой:

- R, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как определено выше для формулы (I),

- R', R'' и R''' являются такими, как определено выше для формулы (I).

Предпочтительно, в формуле (I-4-bis), R' представляет собой метоксильную группу, предпочтительно в пара-положении, а R'' и R''' представляет собой атомы водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-4-bis) группы R' и R'' представляют собой, предпочтительно совместно, одну из следующих групп: о,п-диметоксил (2,4-диметоксил); ди-м-диметоксил (3,5-диметоксил); м,п-диметоксил (3,4-диметоксил) или OCH₂O и тогда R''' представляет собой атом водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-3-bis) группы R', R'' и R''' совместно представляют собой 3,4,5-триметоксильную, 3,5-диметокси-4-гидроксильную или 3,4,5-тригидроксильную группы.

Соединения формулы (I-4-bis) представляют собой двузащищенные индольные 1,2-диамины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой группу CH₂NHBoc;

- R₂ представляет собой атом водорода;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-4):

в которой:

- R, R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ являются такими, как определено выше для формулы (I),

- R' и R'' являются такими, как определено выше для формулы (I).

Предпочтительно, в формуле (I-4) R' представляет собой метоксильную группу, предпочтительно в пара-положении, а R'' и R''' представляют собой атомы водорода.

По другому варианту осуществления в формуле (I-4) группы R' и R'' представляют собой, предпочтительно совместно, одну из следующих групп: о,п-диметоксил (2,4-диметоксил); ди-м-диметоксил (3,5-диметоксил); м,п-диметоксил (3,4-диметоксил) или OCH₂O и тогда R''' представляет собой атом водорода.

Соединения формулы (I-4) представляют собой двузащищенные индольные 1,2-диамины, соответствующие соединениям формулы (I), в которой:

- R₁ представляет собой группу CH₂NHBoc;

- R₂ представляет собой атом водорода;

- B представляет собой группу формулы (B-1) с R_IV=R'''=H;

- A представляет собой атом азота N; и

- a представляет собой одинарную связь.

Соединения формулы (I-4) соответствуют соединениям формулы (I-4-bis), в которой R'''=H.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-4), в которой:

- R' и R'' представляют собой атом водорода;

- R, R₃, R₄ и R₇ представляют собой атом водорода;

- R₅ представляет собой атом водорода, метоксильную группу или атом брома;

- R₆ представляет собой атом водорода или атом брома;

при этом полагают, что, когда R₆ представляет собой атом брома, тогда R₅ предпочтительно представляет собой атом водорода,

что когда R₅ представляет собой атом брома или метоксильную группу, тогда R₆ предпочтительно представляет собой атом водорода,

или R₅ и R₆ представляют собой атом водорода.

Такие соединения образуют подкласс, соответствующий общей формуле (I-4-a):

где R₅ и R₆ являются такими, как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, по меньшей мере, одного соединения, соответствующего одной из следующих формул:

Настоящее изобретение также относится к применению, как определено выше, соединения формулы (I-5'):

где R, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R', R'' и R''' являются такими, как определено выше.

Предпочтительно соединение формулы (I-5') отличается от следующего соединения:

Соединения формулы (I-5') представляют собой индольные нитроны, соответствующие соединениям формулы (I), в которо