Пиримидилиндолиновое соединение

Пиримидилиндолиновое соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новому пиримидилиндолиновому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, обладающему гипогликемическим эффектом, и к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой болезнь обмена веществ, характеризуемую, главным образом, хроническим гипергликемическим состоянием, вызываемым недостаточным действия инсулина. Для лечения сахарного диабета обычно применяют лекарственную терапию совместно с соблюдением диеты и лечебной физкультурой. Например, в качестве перорального гипогликемического агента, как терапевтического лекарственного средства для лечения сахарного диабета, используют бигуанидинилитиазолидиндион, который улучшает резистентность к инсулину, агент на основе сульфонилмочевины или глинида, которое способствует секреции инсулина из β клеток поджелудочной железы, или ингибитор α-глюкозидазы, который препятствует всасыванию сахара.

Однако, как сообщалось, эти средства имеют побочные эффекты, такие как лактоцидоз (бигуанид); увеличение массы и эдема (тиазолидиндион); гипогликемия и вторичное расстройство вследствие длительного применения (агент на основе сульфонилмочевины и глинида); и диарея (ингибитор α-глюкозидазы). Соответственно, существует потребность в разработке перорального гипогликемического средства, которое решило бы эти проблемы.

Кроме того, в последние годы в качестве пероральных гипогликемических агентов были также получены пиримидиновые соединения, пиперидин-1-карбоксилатные соединения и тому подобное, имеющие новую структуру (см., например, патентные документы 1-4).

Патентный документ 1: проспект международной публикации № WO 05/7647.

Патентный документ 2: проспект международной публикации № WO 05/121121.

Патентный документ 3: патентная заявка США № 2007/167473.

Патентный документ 4: проспект международной публикации № WO 07/3962.

Описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка пиримидилиндолинового соединения, которое структурно отличается от соединения, используемого в качестве активного ингредиента в обычно применяемых пероральных гипогликемических средствах, и которое обладает превосходным гипогликемическим эффектом, или его фармацевтически приемлемой соли, и получение фармацевтической композиции, обладающей превосходными терапевтическим и/или профилактическим эффектами в отношении сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанного с диабетом заболевания (например, ожирение, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, нарушение липидного обмена, гипертензия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, эдема, порок сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, гиперурикемия и подагра), или осложнений после диабета (например, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, катаракта, гангрена конечностей, инфекционное заболевание и кетоз).

Средства решения задачи

Настоящее изобретение охватывает

(1) соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

p равно 1 или 2;

R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

группа заместителей α представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C7 циклоалкильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппы, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, арильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, и гетероарильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

группа заместителей β представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы;

m обозначает целое число от 0 до 3;

каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

n обозначает целое число от 0 до 4;

каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a, -C(O)-R^6b или -S(O)₂-R^6c;

R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

R^6b представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

R^6c представляет собой C1-C6 алкильную группу; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу;

(2) соединение в соответствии с вышеуказанным (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

(3) соединение в соответствии с вышеуказанным (1) или (2) или его фармацевтически приемлемую соль, где R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(4) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 0;

(5) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(3) или его фармацевтически приемлемую соль, где m равно 1, и R² представляет собой атом галогена;

(6) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль, где n равно 0;

(7) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(5) или его фармацевтически приемлемую соль, где n равно 1, и R³ представляет собой атом галогена;

(8) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(7) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁴ представляет собой атом водорода;

(9) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(8) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу;

(10) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(9) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁵ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкоксигруппу;

(11) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -C(O)O-R^6a;

(12) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(11) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(13) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -C(O)-R^6b;

(14) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) и (13) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6b представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

(15) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10), (13) и (14) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6b представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α;

(16) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁶ представляет собой -S(O)₂-R^6c;

(17) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(10) и (16) или его фармацевтически приемлемую соль, где R^6c представляет собой C1-C4 алкильную группу;

(18) соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(17) или его фармацевтически приемлемую соль, где R⁷ представляет собой атом водорода, атом фтора или C1-C3 алкильную группу;

(19) соединение, представленное общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль:

,

где

R¹ представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу или моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппу;

группа заместителей α представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C3-C7 циклоалкильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппы, моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппы, арильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, и гетероарильной группы, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β;

группа заместителей β представляет собой группу, состоящую атома галогена, гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы и C1-C6 алкоксигруппы;

m обозначает целое число от 0 до 3;

каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

n обозначает целое число от 0 до 4;

каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильную группу;

R^6a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкинильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, C2-C6 алкенильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β; и

R⁷ представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу;

(20) соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

изопропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклобутил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопентил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-этилпропил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопропилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

3-фурилметил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-циклопропилэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2-фторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

1-(6-{[1-(3-метилбутаноил)пиперидин-4-ил]окси}пиримидин-4-ил)-5-(метилсульфонил)индолин;

изопропил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({5-метокси-6-[5-(метилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изопропил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

изобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

втор-бутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклобутил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

циклопропилметил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2-дифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(этилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-[(6-{5-[(2-фторэтил)сульфонил]индолин-1-ил}пиримидин-4-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(пропилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(циклобутилсульфонил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

трет-бутил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат;

2,2,2-трифторэтил 4-({6-[5-(метилсульфинил)индолин-1-ил]пиримидин-4-ил}окси)пиперидин-1-карбоксилат и

изопропил цис-3-фтор-4-[6-(5-метансульфонил-2,3-дигидро-индол-1-ил)-пиримидин-4-илокси]-пиперидин-1-карбоксилат;

(21) фармацевтическую композицию, содержащую соединение в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;

(22) фармацевтическую композицию в соответствии с вышеуказанным (21) для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания;

(23) фармацевтическую композицию в соответствии с вышеуказанным (21) для лечения и/или предотвращения ожирения;

(24) применение соединения в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции;

(25) применение в соответствии с вышеуказанным (24), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2 или связанного с диабетом заболевания;

(26) применение в соответствии с вышеуказанным (24), где фармацевтическая композиция представляет собой композицию для лечения и/или предотвращения ожирения;

(27) способ лечения и/или предотвращения заболевания, включающий введение фармакологически эффективного количества соединения в соответствии с любым из вышеуказанных (1)-(20) или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(28) способ в соответствии с вышеуказанным (27), где заболевание представляет собой сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2 или связанное с диабетом заболевание;

(29) способ в соответствии с вышеуказанным (27), где заболевание представляет собой ожирение; и

(30) способ в соответствии с любым из вышеуказанных (27)-(29), где млекопитающим является человек.

Полезность изобретения

Настоящее изобретение относится к пиримидилиндолиновому соединению, обладающему превосходным гипогликемическим эффектом, или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, обладающей превосходными терапевтическими и/или профилактическими эффектами в отношении сахарного диабета типа 1, сахарного диабета типа 2, диабета у беременных, гипергликемии, вызванной другими факторами, нарушения толерантности к глюкозе (IGT), связанного с диабетом заболевания (например, ожирение, гиперлипемия, гиперхолестеринемия, нарушение липидного обмена, гипертензия, жировая инфильтрация печени, метаболический синдром, эдема, порок сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, гиперурикемия и подагра) или осложнений после диабета (например, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, катаракта, гангрена конечностей, инфекционное заболевание и кетоз).

Наилучшие способы осуществления изобретения

В настоящем описании "p" в S(O)_p обозначает число атомов кислорода, присоединенных к атому серы.

В настоящем описании "C1-C6 алкильная группа" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и 2-этилбутил.

В настоящем описании "C3-C7 циклоалкильная группа" относится к насыщенной циклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода, и включает группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В настоящем описании "C2-C6 алкинильная группа" относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и включает группы: этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил и 2-гексинил.

В настоящем описании "C2-C6 алкенильная группа" относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и включает группы: этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

В настоящем описании "моно- или ди(C1-C6 алкил)аминогруппа" относится к группе, в которой одна или две "C1-C6 алкильные группы" присоединены к аминогруппе. Примеры моно(C1-C6 алкил)аминогруппы включают группы метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, гексиламино, изогексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино и 1-метилпентиламино. Примеры ди(C1-C6 алкил)аминогруппы включают диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, дипропиламино, дибутиламино, дипентиламино и дигексиламиногруппы.

В настоящем описании "атом галогена" относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

В настоящем описании "C1-C6 алкоксигруппа" относится к группе, в которой "C1-C6 алкильная группа" присоединена к атому кислорода и включает группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси и 2-метилпентокси.

В настоящем описании, "арильная группа" относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 5 до 14 атомов углерода, и включает группы: фенил, инденил, нафтил, фенантренил и антраценил.

В настоящем описании "гетероарильная группа" относится к 5-8-членному ароматическому гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 5 гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота, и включает группы: фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тианил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, имидазолил, триазинил, тиадиазолил, имидазотиазолил, бензизоксазолил, хроменил, хинолил, бензотианил, хиноксалинил и бензотриазинил.

В настоящем описании "C1-C6 алкокси-C1-C6 алкильная группа" относится к группе, в которой "C1-C6 алкильная группа" замещена "C1-C6 алкоксигруппой", и включает группы: метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, бутоксиметил, бутоксиэтил, бутоксипропил и бутоксибутил.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая образована путем взаимодействия соединения по настоящему изобретению с кислотой или основанием.

Примеры соли включают: гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидройодид; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, нитрат, перхлорат, сульфат и фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат и малеат; соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и соль лития; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния; соли металлов, такие как соль алюминия и соль железа; неорганические соли, такие как соль аммония; соли аминов, такие как органические соли, например, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), если его оставить на воздухе или перекристаллизовать, может объединяться с адсорбированной водой путем абсорбции воды с образованием гидрата. Такой гидрат также охватывается солью по настоящему изобретению.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), может иметь асимметрический атом углерода в своей молекуле и поэтому включает оптические изомеры. Все эти изомеры и смеси этих изомеров представлены единой формулой, то есть общей формулой (I) или (II). Таким образом, соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I) или (II), охватывает также все такие оптические изомеры и смеси этих оптических изомеров в любом соотношении.

В общей формуле (I) или (II) R¹ представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, аминогруппу, или моно(C1-C6 алкил)аминогруппу, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, даже более предпочтительно группу метил, этил, пропил, изобутил, 2-фторэтил или циклобутил.

В общей формуле (I) или (II) m равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

В общей формуле (I) или (II) каждый R² может быть одинаковым или различным и представляет собой предпочтительно атом галогена.

В общей формуле (I) или (II) n равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

В общей формуле (I) или (II) каждый R³ может быть одинаковым или различным и представляет собой предпочтительно атом галогена.

В общей формуле (I) или (II) R⁴ представляет собой предпочтительно атом водорода.

В общей формуле (I) или (II) R⁵ представляет собой предпочтительно атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, более предпочтительно атом водорода или C1-C6 алкоксигруппу, даже более предпочтительно атом водорода или метокси группу.

В общей формуле (I) или (II) R^6a представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, C3-C7 циклоалкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, или гетероарильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, даже более предпочтительно группу изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, 1-этилпропила, 2-фторэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтиал, циклопентилметила, 1-циклопропилэтила, циклопентила, циклобутила или 3-фурилметила.

В общей формуле (I) R^6b представляет собой предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, или арильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β, более предпочтительно C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей α, даже более предпочтительно изобутильную группу.

В общей формуле (I) R^6c представляет собой предпочтительно C1-C4 алкильную группу, более предпочтительно бутильную группу.

В общей формуле (I) или (II) R⁷ представляет собой предпочтительно атом водорода, атом фтора или C1-C3 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.

Конкретные примеры соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), могут включать соединения, описанные в таблице 1 далее. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими соединениями. В таблице 1, далее, используются следующие аббревиатуры:

Aly: аллильная группа

Bn: бензильная группа

Bu: бутильная группа

cBu: циклобутильная группа

cHp: циклогептильная группа

cHx: циклогексильная группа

cPn: циклопентильная группа

cPr: циклопропильная группа

Et: этильная группа

Ety: этинильная группа

Fur: фурильная группа

Hx: н-гексильная группа

iBu: изобутильная группа

iPr: изопропильная группа

Me: метильная группа

NPn: 2,2-диметил-1-пропильная группа

Ph: фенильная группа

Pn: н-пентильная группа

Prpe: пропенильная группа

Pyr: пиридильная группа

sBu: втор-бутильная группа

tBu: трет-бутильная группа

В колонке R² символ "-" обозначает, что m равно 0. В колонке R³ символ "-" обозначает, что n равно 0.

Среди указанных иллюстративных соединений соединение 4, 6, 8, 9, 11, 13, 19, 26, 28, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 307, 308, 310, 313, 325, 326, 355, 391, 396, 503 или 617 являются предпочтительными, и соединение 4, 8, 19, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 313 или 617 является более предпочтительным.

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), может быть получено, например, способами, описанными далее. В способах получения, представленных далее, индолиновые промежуточные соединения, пиперидиновые промежуточные соединения и пиримидиновые промежуточные соединения могут быть получены в соответствии с литературными ссылками, например, J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538, J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052, WO 2003/47586 и WO 2006/76243. Кроме того, в качестве указанных промежуточных соединений могут быть использованы коммерчески доступные производные индолина, производные пиперидина и производные пиримидина, соответственно.

В способах, описанных далее, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, m, n и p имеют значения, определенные для общей формулы (I); R^6' имеет значение, определенное для R⁶, исключая -C(O)O-трет-бутильную группу; R^a представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей β; Boc обозначает трет-бутоксикарбонильную группу; и третBu обозначает трет-бутильную группу.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, соединение, служащее в качестве реакционного, может иметь группу, которая ингибирует нужную реакцию (например, амино, гидроксильная или карбоксильная группа). В таком случае подходящим может являться введение защитных групп в указанные группы и удаление введенных защитных групп. Эти защитные группы конкретно никак не ограничиваются, и они являются обычно используемыми защитными группами. Их примеры включают защитные группы, описанные, например, в работе T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Реакции для введения указанных защитных групп и для удаления защитных групп могут быть осуществлены в соответствии со стандартными методами, такими как методы, описанные в указанной работе.

Растворители, используемые в реакции на каждой стадии способа, описанного далее, конкретно никак не ограничиваются, но они не должны препятствовать реакции и должны растворять исходные продукты в той или иной степени. Их примеры включают алифатические углеводороды, такие как гексан, пентан, петролейный эфир и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и циклогексанон; сложные эфиры, такие как этилацетат, пропилацетат и бутилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил и изобутиронитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота и пропионовая кислота; спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и гексаметилфосфоротриамид; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и сульфолан; вода; и их смеси.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, температура реакции может быть разной, в зависимости от растворителей, исходных продуктов, реагентов и т.д., и время реакции также может быть разным, в зависимости от растворителей, исходных продуктов, реагентов, температуры реакции и т.д.

В реакции, на каждой стадии способа, описанного далее, желамое соединение со стадии после завершения реакции выделяют из реакционной смеси обычными методами. Желаемое соединение получают, например, путем (i) удаления нерастворенного вещества, такого как катализатор, с помощью фильтрации подходящим образом; (ii) добавления воды и несмешивающегося в водой растворителя (например, дихлорметана, диэтилового эфира или этилацетат) в реакционную смесь для экстрагирования желаемого соединения; (iii) промывки органического слоя водой и его высушивания, используя осушитель, такой как безводный сульфат магния; и (iv) отгонки растворителя. Полученное желаемое соединение затем при необходимости может быть очищено обычными методами, например, перекристаллизацией, переосаждением и хроматографией на колонке с силикагелем. Альтернативно желаемое соединение с каждой стадии также может быть использовано непосредственно в следующей реакции без проведения очистки.

Способ A описан далее.

[Способ A]

(Стадия A-1)

Стадия A-1 представляет собой стадию взаимодействия соединения (1) с соединением (2) в присутствии основания с получением соединения (3).

Примеры используемого основания включают трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия и гидрид калия. Основание представляет собой предпочтительно трет-бутоксид калия или гидрид натрия, более предпочтительно трет-бутоксид калия.

Примеры используемого растворителя включают тетрагидрофуран, диоксан, циклопентилметиловый эфир, диметилформамид и диметилацетамид. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран или диметилформамид, более предпочтительно тетрагидрофуран.

Температура реакции поддерживается от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 60°C. Время реакции составляет от 10 минут до 12 часов, предпочтительно от 30 минут до 6 часов.

(Стадия A-2)

Стадия A-2 представляет собой стадию взаимодействия соединения (3), полученного на стадии A-1, с соединением (4) посредством реакции Buchwald-Hartwig, используя палладиевый катализатор, с получением соединения, представленного общей формулой (I).

Используемые палладиевый катализатор, лиганд, основание и условия реакции конкретно не ограничиваются, и они являются реагентами и условиями, обычно используемыми в реакции Buchwald-Hartwig. Эти реагенты или условия описаны, например, в работе A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002, vol. 219, p. 131.

Палладиевый катализатор представляет собой предпочтительно ацетат палладия (II) или дибензилиденацетон палладия (0), более предпочтительно ацетат палладия (II).

Лиганд представляет собой предпочтительно трициклогексилфосфин, 1,3-бис(фенилфосфоно)пропан, 2,2'-бис(дифенилфосфанил)-1,1'-бинафтил, 2-(дициклогексилфосфоно)бифени