Способ получения производного диамина

Способ получения производного диамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Данное изобретение относится к способу получения соединения, которое проявляет ингибирующее действие на активированный фактор Х коагуляции крови (FXa) и применимо в качестве профилактического и/или терапевтического лекарства при тромботических болезнях.

Уровень техники

Моногидрат N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид п-толуолсульфоновой кислоты, представленный следующей формулой (A), (называемый здесь далее как соединение A):

[Формула 1]

известен как соединение, которое проявляет ингибирующее действие на активированный фактор Х коагуляции крови (FXa) и применимо в качестве профилактического и/или терапевтического лекарства при тромботических болезнях (патентная литература 1-8).

Например, способ, содержащий смешивание свободной формы соединения A, представленного следующей формулой (B) (называемое здесь далее как соединение B):

[Формула 2]

с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты с последующей кристаллизацией из водного этанола, известен как способ получения соединения A (патентная литература 1-8). Указанные литературные документы не содержат какого-либо упоминания о добавлении п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты постепенно на стадии получения соединения А из соединения В.

Список цитируемой патентной литературы

Патентная литература 1: международная публикация № WO 03/000657

Патентная литература 2: международная публикация № WO 03/000680

Патентная литература 3: международная публикация № WO 03/016302

Патентная литература 4: международная публикация № WO 04/058715

Патентная литература 5: международная публикация № WO 05/047296

Патентная литература 6: международная публикация № WO 07/032498

Патентная литература 7: международная публикация № WO 08/129846

Патентная литература 8: международная публикация № WO 08/156159

Сущность изобретения

Техническая проблема

Автор данного изобретения сделал попытку осуществить промышленное производство соединения А и в результате обнаружил, что стадия получения соединения А из соединения В имеет результатом большую потерю соединения А в маточной жидкости во время кристаллизации соединения А из растворителя и выход варьируется в зависимости от каждой производственной серии и различия между выходами серий приблизительно 6% максимум. Такая потеря в маточной жидкости или неровность выхода неблагоприятна с точки зрения эффективного производства фармацевтических лекарств. Поэтому возникла потребность решения указанных проблем и получения соединения А со стабильными высокими выходами.

Решение проблемы

В результате проведения тщательных исследований для решения проблем автор данного изобретения неожиданно обнаружил, что соединение А может быть получено при стабильно высоких выходах без неровностей с подавляемым разложением соединения В и сниженной потерей соединения А в маточной жидкости весьма удобным путем, подходящим для промышленного производства, в котором количество п-толуолсульфоновой кислоты уменьшают, когда соединение В растворяют в растворителе, и количество п-толуолсульфоновой кислоты увеличивают, когда соединение А кристаллизуют.

Полезные эффекты изобретения

Согласно данному изобретению, соединение А может быть синтезировано из соединения В при стабильно высоких выходах без неровностей путем добавления п-толуолсульфоновой кислоты или ее гидрата раздельными порциями.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает растворимость соединения А, полученного путем варьирования количества моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в условиях кристаллизации соединения А (этанол, имеющий содержание воды 10%, 10°С). По ординате указана растворимость (мг/мл) соединения А и по абсциссе указан молярный эквивалент моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (против соединения В).

Фигура 2 показывает стабильность соединения В, полученного путем варьирования количества моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в условиях растворения соединения В (этанол, имеющий содержание воды 30%, 70°С). Фигура 2 показывает зависимое от времени (ч, абсцисса) изменение количества соединения В (%, ордината) с начальным (0 ч) количеством соединения В принятым за 100%.

Описание вариантов осуществления

Конкретно, данное изобретение относится к следующему:

[1] способ получения соединения, представленного следующей формулой (A), содержащий стадии: (a) смешивания соединения, представленного формулой (B):

[Формула 3]

с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте по отношению к соединению, представленному формулой (B), в растворителе при нагревании;

(b) добавления дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты к смешанному раствору при охлаждении, где дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют в таком количестве, что их суммарный молярный эквивалент с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) равен 1 молярному эквиваленту или более по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a), и

(c) впоследствии предоставления возможности смешанному раствору кристаллизоваться, чтобы получить соединение, представленое формулой (A):

[Формула 4]

[2] способ по п. [1], где п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) присутствует в количестве 0,5 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярный эквивалент по отношению к соединению, представленному формулой (B);

[3] способ по п. [1] или [2], где п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) присутствует в количестве 0,8 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярный эквивалент по отношению к соединению, представленному формулой (B);

[4] способ по любому из пп. [1]-[3], где суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) и дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадии (b), находится между 1,0 молярным эквивалентом и 3,0 молярными эквивалентами включительно по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a);

[5] способ по любому из п.п. [1]-[4], где суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) и дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадии (b), находится между 1,0 молярным эквивалентом и 1,2 молярного эквивалента включительно по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a);

[6] способ по любому из п.п. [1]-[5], где растворителем является спирт или водный спирт;

[7] способ по любому из п.п. [1]-[6], где растворителем является водный этанол;

[8] способ по любому из п.п. [1]-[7], где водный этанол имеет содержание воды более чем 0% и менее чем или равное 50%;

[9] способ по любому из п.п. [1]-[8], где используют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты;

[10] способ по любому из п.п. [1]-[9], где количество растворителя является 5-30-кратным (об./мас.) количеству соединения B;

[11] способ по любому из п.п. [1]-[10], где температура нагревания стадии (a) от 60°C до 80°C, и

[12] способ по любому из п.п. [1]-[11], где температура охлаждения стадии (b) от -20°C до 40°C.

Ниже способ по данному изобретению будет описан подробно.

[Формула 5]

Схема 1

N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S, 2R, 4S)-4-[(диметиламино) карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный формулой (B), является свободной формой соединения A и зарегистрирован под международным наименованием, не вытекающим из права собственности, (International Nonproprietary Name (INN)): эдоксабан, (N-(5-хлорпиридин-2-ил)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-диметил карбамоил)-2-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидро[l,3]тиазоло[5,4-c] пиридин-2-карбоксамидо)циклогексил]оксамид), в международной организации здравоохранения (World Health Organization) (WHO).

Стадия (a) является стадией получения соединения A из соединения B и п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты.

Согласно традиционным способам, несмотря на то, что выход на стадии получения соединения A из соединения B является относительно благоприятным, все еще имеется значительная потеря соединения A в маточной жидкости, и выходы изменяются в зависимости от каждой производственной серии, и различия между выходами серий приблизительно 6% максимум. В результате проведения тщательных исследований автор данного изобретения обнаружил, что в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты при избыточном молярном эквиваленте по отношению к соединению B во время смешивания соединения B и п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе при нагревании разложение соединения B промотируется избытком. Автор данного изобретения дополнительно обнаружил, что растворимость соединения A уменьшается, когда количество п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты является избыточным молярным эквивалентом по отношению к соединению B во время кристаллизации соединения A при охлаждении.

На основе этих полученных данных автор данного изобретения разработал способ, в котором количеству п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты позволяют быть ниже молярного эквивалента по отношению к соединению B во время смешивания соединения B и п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе при нагревании, чтобы избежать разложения соединения B, а суммарному молярному эквиваленту п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты позволяют быть в избытке по отношению к соединению B во время кристаллизации соединения A путем добавления дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, чтобы понизить растворимость соединения A и потерю соединения A в маточной жидкости, получая тем самым соединение A со стабильно высокими выходами без неровностей между производственными сериями.

Одним из преимуществ данного изобретения является получение соединения A при индустриально стабильных высоких выходах очень удобным способом, в котором п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют отдельными порциями.

Данное изобретение относится к способу получения соединения, представленного соединением A, содержащему смешивание соединения B с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты в растворителе при нагревании с последующим добавлением дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты при охлаждении и затем предоставления возможности смешанному раствору кристаллизоваться, где п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты присутствуют при менее чем 1 молярном эквиваленте по отношению к соединению B во время смешивания при нагревании, и дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют так, что их суммарный молярный эквивалент с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты, добавленными при нагревании, равен 1 молярному эквиваленту или более по отношению к соединению B, добавленному при нагревании, во время кристаллизации при охлаждении.

В данном описании "стадия смешивания соединения, представленного формулой (B), с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте по отношению к соединению, представленному формулой (B), в растворителе при нагревании" как стадия (a) означает смешивание соединения B с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте по отношению к соединению B в растворителе при нагревании. Как показано на фиг. 2, разложение соединения B подавляют путем предоставления возможности п-толуолсульфоновой кислоте или моногидрату п-толуолсульфоновой кислоты присутствовать в количестве менее чем 1 молярный эквивалент по отношению к соединению B. Выражение "п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте" означает, что п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты, добавленные на этой стадии, присутствуют в количестве менее чем 1 молярный эквивалент по отношению к соединению B, добавленному на этой стадии. Выражение "п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте" конкретно означает, что п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты, добавленные на этой стадии, присутствуют, например, в количестве 0,5 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярный эквивалент по отношению к соединению B, добавленному на этой стадии, и предпочтительно означает, что это количество равно 0,6 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярному эквиваленту, 0,7 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярному эквиваленту, 0,8 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярному эквиваленту или 0,95 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярному эквиваленту, по отношению к тому.

Порядок, в котором соединение B и п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют к растворителю особенно не ограничен. Предпочтительно соединение B добавляют к растворителю и затем добавляют п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты. п-Толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты могут быть добавлены одной порцией или раздельными порциями на этой стадии до тех пор, пока их добавляют при менее чем 1 молярном эквиваленте. Предпочтительно п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют одной порцией.

Выбор времени нагревания особенно не ограничен, и оно может быть осуществлено до, во время или в последней половине периода смешивания. Предпочтительно нагревание осуществляют после добавления соединения B и п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты к растворителю. Температура нагревания особенно не ограничена, например от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от 60°C до 80°C. Время нагревания особенно не ограничено, и нагревание может осуществляться до растворения соединения B.

Когда соединение B смешивают с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты, соединение B может быть в виде раствора или суспензии и предпочтительно в форме, растворенной при нагревании.

В данном описании выражение "стадия добавления дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты к смешанному раствору при охлаждении" как стадия (b) означает добавление дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты к смешанному раствору с охлаждением или после охлаждения смешанного раствора.

В данном описании выражение "дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют в таком количестве, что их суммарный молярный эквивалент с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) равен 1 молярному эквиваленту или более по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a)" на стадии (b) означает, что дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют в таком количестве, что суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) и дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадии (b), равен 1 или более по отношению к соединению B, добавленному на стадии (a). Как показано на фигуре 1, растворимость соединения A может быть уменьшена путем предоставления возможности п-толуолсульфоновой кислоте или моногидрату п-толуолсульфоновой кислоты присутствовать в количестве 1 молярного эквивалента или более по отношению к соединению B в растворителе кристаллизации (например, 10% водный этанольный растворитель).

Дополнительная п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты "добавленные в таком количестве, что их суммарный молярный эквивалент с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты стадии (a) равен 1 молярному эквиваленту или более по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a)" конкретно относится к дополнительной п-толуолсульфоновой кислоте или моногидрату п-толуолсульфоновой кислоты, добавленным в таком количестве, что суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадиях (a) и (b), находится, например, между 1,0 молярным эквивалентом и 3,0 молярными эквивалентами включительно, предпочтительно между 1,0 молярным эквивалентом и 2,0 молярными эквивалентами включительно, более предпочтительно между 1,0 молярным эквивалентом и 1,5 молярного эквивалента включительно, еще более предпочтительно между 1,0 молярным эквивалентом и 1,2 молярного эквивалента включительно, дополнительно более предпочтительно между 1,0 молярным эквивалентом и 1,1 молярного эквивалента включительно, по отношению к соединению, представленному формулой (B), стадии (a).

Например, когда моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют при 0,95 молярного эквивалента на стадии (a), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют при 0,05 молярного эквивалента или более (против соединения B стадии (a)) на стадии (b), чтобы обеспечить суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадиях (a) и (b) (против соединения B стадии (a)), равный 1 молярному эквиваленту или более.

Дополнительная п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты могут быть добавлены одной порцией или раздельными порциями до тех пор, пока их суммарный молярный эквивалент по отношению к соединению B стадии (a) в конечном счете равен 1 молярному эквиваленту или более. Предпочтительно дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют одной порцией.

Выбор времени охлаждения растворителя кристаллизации особенно не ограничен. Дополнительная п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты могут быть добавлены во время охлаждения или после охлаждения, предпочтительно после охлаждения. Температура охлаждения особенно не ограничена, например от -20°C до 50°C, предпочтительно от -20°C до 40°C.

В способе по данному изобретению число добавлений п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты раздельными порциями особенно не ограничено, пока их 2 или более. Предпочтительно число добавлений равно 2.

Примеры растворителя в способе по данному изобретению включают, но без конкретного ограничения: воду; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и изопропиловый спирт; растворители простые эфиры, такие как диэтиловый простой эфир, дипропиловый простой эфир, диизопропиловый простой эфир и тетрагидрофуран; растворители сложные эфиры, такие как метилформиат, этилформиат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и фенилацетат; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан и тетрахлорэтан; растворители кетоны, такие как ацетон, метил этил кетон и диэтил кетон; углеводородные растворители, такие как гексан, циклогексан, бензол и толуол; азотсодержащие растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид, и их смеси. Растворителем, используемым на данных стадиях, является предпочтительно спирт или смешанный растворитель из воды и спирта (упоминаемый также как водный спирт), более предпочтительно этанол или смешанный растворитель из воды и этанола (упоминаемый также как водный этанол).

Когда водный спирт (предпочтительно водный этанол) используют в качестве растворителя в способе по данному изобретению, содержание воды в нем особенно не ограничено и является, например, содержанием от более чем 0% до 50%, предпочтительно между 5% и 35% включительно. Когда водный спирт (предпочтительно водный этанол) используют в качестве растворителя в способе по данному изобретению, предпочтительно изменять содержание воды между процедурами нагревания и охлаждения. Например, предпочтительно применять водный спирт между 25% и 35% включительно (например, водный этанол между 25% и 35% включительно) в процедуре нагревания и применять водный спирт между 5% и 25% включительно (например, водный этанол между 5% и 25% включительно) в процедуре охлаждения.

Количество растворителя в способе по данному изобретению особенно не ограничено и является, например, 5-50-кратным (об./мас. (объем/масса)), предпочтительно 5-30-кратным (об./мас.), количеству соединения B.

Полученное таким образом соединение A проявляет сильное ингибирующее действие на активированный фактор Х коагуляции крови (FXa) и как таковое применимо в качестве антикоагулянта или профилактического и/или терапевтического агента при тромбе или эмболии. Соединение A применимо в качестве фармацевтического лекарства для млекопитающих, включая людей, в качестве ингибитора активированного фактора Ха коагуляции крови, антикоагулянта, профилактического и/или терапевтического агента при тромбе или эмболии, профилактического и/или терапевтического агента при тромбозной болезни, например в качестве профилактического и/или терапевтического агента при церебральном инфаркте, церебральной эмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, нестабильной стенокардии, остром коронарном синдроме (ACS), легочном инфаркте, легочной эмболии, тромбоэмболии или приступе, сопровождающемся неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF), тромбозе глубокой вены, синдроме рассеянной внутрисосудистой коагуляции, тромбозе после замены протезного клапана/сустава, тромбоэмболии после тотального замещения тазобедренного сустава (THR), тромбозе и реокклюзии после замены кровеносных сосудов, тромбозе во время экстракорпоральной циркуляции, коагуляции крови во время взятия крови, болезни Бюргера, тромбоэмболии, сопровождающейся синдромом системной воспалительной ответной реакции (SIRS) или тромбоэмболии, сопровождающейся синдромом множественной дисфункции органов (MODS), или в качестве объемного фармацевтического средства для указанных профилактических и/или терапевтических агентов.

Фармацевтическое лекарство, содержащее соединение А в качестве активного ингредиента, предпочтительно предоставляют в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение А и одну или две или более фармацевтических добавок. Дозированная форма фармацевтического лекарства по данному изобретению особенно не ограничена. Она может быть введена перорально или парентерально, и предпочтительно ее вводят перорально.

Примеры фармакологически или фармацевтически приемлемых добавок, используемых при производстве фармацевтической композиции, могут включать, но без ограничения, наполнители, дезинтегрирующие агенты или вызывающие дезинтеграцию вспомогательные вещества, связующие, смазки, глазировочные вещества, пигменты, разбавители, основы, солюбилизаторы или солюбилизирующие вспомогательные вещества, агенты для придания тоничности, регуляторы рН, стабилизаторы, пропелланты и адгезивы.

Примеры препаратов подходящих для перорального введения могут включать таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии. Кроме того, примеры препаратов для парентерального введения могут включать препараты для инъекций, капли, суппозитории, препараты для ингаляции и пластыри.

Доза фармацевтического лекарства по данному изобретению особенно не ограничена и может быть выбрана согласно различным условиям, таким как возраст, масса тела и состояния пациента. Предпочтительно вводить фармацевтическое лекарство по данному изобретению в дозе от 1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 5 мг до 500 мг, более предпочтительно от 5 мг до 300 мг и еще более предпочтительно от 5 мг до 100 мг активного ингредиента в сутки взрослому, эту дозу вводят одной порцией или несколькими порциями в сутки в соответствии с условиями.

Далее будут описаны примеры. Однако данное изобретение не должно ограничиваться ими.

ПРИМЕРЫ

В примерах ниже моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты упоминается также как TsOH·H₂O.

(Пример 1) Синтез N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида (соединение B)

Соединение B синтезировали согласно способу, описанному в патентной литературе 1-8.

(Пример 2) Синтез моногидрата N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил) этандиамид п-толуолсульфоновой кислоты (соединение A)

TsOH·H₂O (49,5 г) добавляли к смешанному раствору N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил) карбонил]амино}циклогексил)этандиамида (150 г), этанола (735 мл) и воды (315 мл) и смесь нагревали до 70°C. Полученный раствор фильтровали через фильтр и фильтр промывали 15% водным этанолом (300 мл) и этанолом (150 мл). Впоследствии смешанный раствор фильтрованной маточной жидкости и промывочные жидкости медленно охлаждали и добавляли к ним TsOH·H₂O (7,8 г) и этанол (2100 мл). После перемешивания при 10°C в течение 1 часа кристаллы собирали фильтрованием, получая 188,9 г указанного в заголовке соединения.

(Проверочный пример 1)

Растворимость соединения A определяли, используя переменные количества TsOH·H₂O в условиях для кристаллизации соединения A (этанол, имеющий содержание воды 10%, 10°C). Конкретно, соединение A, соединение B и TsOH·H₂O добавляли в сочетаниях, показанных ниже, к 10 мл этанола, имеющего содержание воды 10%. Полученную суспензию перемешивали при 10°C и кристаллы собирали фильтрованием. Затем содержание соединения A, находящегося в фильтрованной маточной жидкости, измеряли HPLC (колонка: Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4,6x250 мм), температура колонки: 40°C, расход: 1,0 мл/мин, подвижная фаза: ацетонитрил: 0,02 M фосфатный буфер (pH 7,0)=30:70).

Таблица 1
Молярный эквивалент TsOH·Н2Опо отношению к соединению В*1	Соединение А(мг)	Соединение В(мг)	TsOH·Н2О(мг)
1,2	561	0	29
1,1	561	0	14
1,05	561	0	7
1,02	561	0	3
1,0	561	0	0
0,98	550	8	0
0,95	533	21	0
0,90	505	42	0
*1 "Молярный эквивалент TsOH·Н2О по отношению к соединению В", описанный здесь, относится к отношению суммы молярного числа TsOH·Н2О и молярного числа TsOH·Н2О, присутствующего как часть соединения А, к сумме молярного числа соединения В и молярного числа соединения В, присутствующего как часть соединения А

Результаты показаны на фиг.1.

Было обнаружено, что растворимость соединения А уменьшается, когда количество TsOH·Н₂О больше чем 1,00 молярный эквивалент TsOH·Н₂О по отношению к соединению В, и растворимость его увеличивается, когда количество TsOH·Н₂О меньше чем этот молярный эквивалент.

(Проверочный пример 2)

Стабильность соединения B определяли, используя количества TsOH·H₂O в условиях растворения соединения B в растворителе (этанол, имеющий содержание воды 30%, 70°C). Конкретно, 7 мл этанола, имеющего содержание воды 30%, и TsOH·H₂O добавляли в сочетаниях, показанных ниже, к 1,0 г соединения B с последующим растворением при 70°C. Содержание соединения B измеряли при постоянных интервалах времени путем HPLC (колонка: Shiseido CAPCELL PAK CN UG120 (4,6x250 мм), температура колонки: 40°C, расход: 1,0 мл/мин, подвижная фаза: ацетонитрил: 0,02 M фосфатный буфер (pH 7,0)=30:70).

Таблица 2
Молярный эквивалент TsOH·H2O по отношению к соединению B	TsOH·H2O (мг)
1,2	416
1,1	382
1,05	364
1,02	354
1,0	347
0,9	312
0,8	278

Результаты показаны на фиг. 2.

Это показывает, что в присутствии TsOH·H₂O при более чем 1,0 молярном эквиваленте (против соединения B) в условиях растворения соединения B разложение соединения B (уменьшение содержания соединения B) промотируется избытком, тогда как разложение подавляется в его присутствии при менее чем 1,0 молярном эквиваленте.

(Проверочный пример 3)

На основе результатов проверочных примеров 1 и 2 автор данного изобретения пришел к мысли, что избыток п-толуолсульфоновой кислоты, который промотирует разложение соединения B, следует исключать при растворении соединения B при высоких температурах, и избыток п-толуолсульфоновой кислоты при низких температурах следует создавать для кристаллизации, чтобы уменьшить растворимость соединения A, получая в результате повышение выхода стадии (a). Была сделана попытка осуществить способ распределения п-толуолсульфоновой кислоты, отражающий эту идею.

А именно, 21 мл воды, 49 мл этанола и 3,30 г TsOH·H₂O (0,95 молярного эквивалента по отношению к соединению B) добавляли к 10,0 г соединения B с последующим растворением при 70°C. Полученный раствор фильтровали через фильтр и фильтр промывали смешанным раствором из 3 мл воды и 17 мл этанола. Впоследствии смешанный раствор фильтрованной маточной жидкости и промывочных жидкостей медленно охлаждали и добавляли к нему 521 мг TsOH·Н₂О (0,15 молярного эквивалента по отношению к соединению B) и 150 мл этанола. После перемешивания при 10°C кристаллы соединения A собирали фильтрованием и определяли их выход. Более того, две серии соединения B использовали, чтобы оценить воспроизводимость. Для приготовления контроля 21 мл воды, 49 мл этанола и 3,47 г TsOH·H₂O (1,0 молярный эквивалент по отношению к соединению B) добавляли к 10,0 г соединения B с последующим растворением при 70°C. Полученный раствор фильтровали через фильтр и фильтр промывали смешанным раствором из 3 мл воды и 17 мл этанола. Впоследствии смешанный раствор фильтрованной маточной жидкости и промывочных жидкостей медленно охлаждали и добавляли 150 мл этанола. После перемешивания при 10°C кристаллы соединения A собирали фильтрованием и определяли их выход.

Потеря в маточной жидкости означает соединение A, остающееся в маточной жидкости и не осажденное в виде кристаллов. Потеря в маточной жидкости (%), указанная в таблице 1, была рассчитана путем преобразования массы соединения A, остающегося в маточной жидкости, в массу соединения B и указания этой массы как отношения (%) к массе соединения B перед началом реакции.

Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
	Молярный эквивалент TsOH·Н2О*1	Выход соединения А (%)*2	Потеря в маточной жидкости (%)*2
Молярный эквивалент TsOH·Н2О, добавленный на стадии растворения (70°С)	Молярный эквивалент TsOH·Н2О, добавленный после медленного охлаждения (10°С)	Общий молярный эквивалент TsOH·Н2О
1	0,95	0,15	1,1	93,8	4,2
2	0,95	0,15	1,1	94,2	3,1
3	1,0	0	1,0	90,5	6,7
*1 : против соединения В *2 : против соединения В

Это продемонстрировало, что соединение А может быть получено с высокими выходами с благоприятной воспроизводимостью путем добавления раздельными порциями, даже если используют различные серии соединения В.

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (А), включающий стадии:(а) смешивания соединения, представленного формулой (В): с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты при менее чем 1 молярном эквиваленте по отношению к соединению, представленному формулой (В), в растворителе при нагревании;(b) добавления дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты к смешанному раствору при охлаждении, где дополнительную п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты добавляют в таком количестве, что их суммарный молярный эквивалент с п-толуолсульфоновой кислотой или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты стадии (а) равен 1 молярному эквиваленту или более по отношению к соединению, представленному формулой (В), стадии (а), и(с) впоследствии предоставления возможности смешанному раствору кристаллизоваться для получения соединения, представленного формулой (А).

2. Способ по п.1, где п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты стадии (а) находятся при 0,5 молярного эквивалента или более и менее чем 1,0 молярном эквиваленте по отношению к соединению, представленному формулой (В).

3. Способ по п.1 или 2, где п-толуолсульфоновая кислота или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты стадии (а) находится при 0,8 молярном эквиваленте или более и менее чем 1,0 молярном эквиваленте по отношению к соединению, представленному формулой (В).

4. Способ по п.1, где суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты стадии .(а) и дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадии (b), находится между 1,0 молярным эквивалентом и 3,0 молярными эквивалентами включительно по отношению к соединению, представленному формулой (В), стадии (а).

5. Способ по п.4, где суммарный молярный эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты стадии (а) и дополнительной п-толуолсульфоновой кислоты или моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, добавленных на стадии (b), находится между 1,0 молярным эквивалентом и 1,2 молярного эквивалента включительно по отношению к соединению, представленному формулой (В), стадии (а).

6. Способ по п.1, где растворителем является спирт или водный спирт.

7. Способ по п.6, где растворителем является водный этанол.

8. Способ по п.7, где водный этанол имеет содержание воды более чем 0% и менее чем или равное 50%.

9. Способ по п.1, где используют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты.

10. Способ по п.1, где количество растворителя является 5-30-кратным (об./мас.) количеству соединения В.

11. Способ по п.1, где температура нагревания стадии (а) составляет от 60°С до 80°С.

12. Способ по п.1, где температура охлаждения стадии (b) составляет от -20°С до 40°С.