4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ

4-гидрокситиобензамидные производные лекарственных веществ

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка опубликована как частичное продолжение заявки PCT/CA2006/000484, опубликованной 31 марта 2006, по которой был испрошен приоритет на основании заявки PCT/CA2005/000819, опубликованной 27 мая 2005. Далее, эта заявка представляет собой частичное продолжение заявки на патент США 11/759154, которая представляет собой частичное продолжение заявки PCT/CA2006/000484 и по которой был испрошен приоритет на основании предварительной заявки на патент США №60/804067, опубликованной 6 июня 2006. Далее, по этой заявке испрошен приоритет на основании предварительных заявок на патент США №№ 60/807639, опубликованной 18 июля 2006, и 60/887188, опубликованной 30 января 2007.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к высвобождающим сероводород (H₂S) производным лекарственных веществ, имеющим улучшенную активность и/или уменьшенные побочные эффекты. В частности, настоящее изобретение относится к производным лекарственных веществ, включающим H₂S-высвобождающий фрагмент 4-гидрокситиобензамида, либо ковалентно связанный с лекарственным веществом, либо образующий соль с лекарственным веществом.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Оксид азота (NO) и монооксид углерода (CO), синтезируемые, соответственно, из L-аргинина под действием NO-синтетазы и из гема под действием оксигеназы гема, представляют собой, соответственно, хорошо известные нейромедиаторы и также участвуют в регуляции сосудистого тонуса. Недавние исследования допускают, что сероводород (H₂S) представляет собой третий газообразный медиатор млекопитающих. H₂S синтезируется из L-цистеина или под действием цистатионин бета-синтетазы (CBS) или цистатионин гамма-лиазы (CSE), оба фермента используют пиридоксаль 5'-фосфат (витамин B₆) в качестве кофактора.

Предполагается, что H₂S возбуждает АТФ-чувствительные калиевые каналы (K_ATP) В гладких мышечных клетках сосудов, нейронах, кардиомиоцитах и панкреатических бета-клетках. В добавление, H₂S может реагировать с реакционноспособными кислородными и/или азотными молекулами, ограничивая их токсичные эффекты и также смягчая их физиологические функции, действуя аналогично оксиду азота.

Недавние исследования показали, что H₂S участвует в регуляции сосудистого тонуса, сокращениях миокарда, нейротрансмиссии и секреции инсулина. Недостаток H₂S наблюдается в различных животных моделях артериальной и легочной гипертензии, болезни Альцгеймера, повреждения слизистой оболочки желудка и цирроза печени. Предполагается, что экзогенный H₂S улучшает состояние при миокардиальной дисфункции, связанной с ишемией/реперфузионным повреждением, и уменьшает повреждение слизистой желудка, обусловленное противовоспалительными лекарственными веществами.

Более конкретно, недавно наблюдали, что H₂S приводит в действие противовоспалительную и аналгезирующую активности. H₂S представляет собой эндогенное соединение, продуцируемое в многочисленных тканях и влияющее на многочисленные функции (Wang, Two's company, three's a crowd: can H ₂ S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J. 2002; 16: 1792-1798). Также, как было показано, он представляет собой вазодилатор и может подавлять адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224). Далее, Fiorucci et al. (2005) было продемонстрировано, что предварительная обработка донором H₂S может уменьшать тяжесть обусловленного NSAID желудочного повреждения на крысах.

Предполагается, что продукция эндогенного H₂S изменяется при многих болезнях. Кроме того, уровни H₂S могут зависеть от применяемых в настоящее время лекарственных веществ. Например, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества (NSAID), как было показано, имеют подавляющий эффект на CSE-H₂S путь в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (Fiorucci, S. et al.). Этот эффект может вносить вклад в повреждение слизистой оболочки желудка, обусловленное этими лекарственными веществами. Таким образом, фармакологическая модуляция уровней H₂S может иметь значительный терапевтический потенциал.

Также предполагается, что H₂S может играть роль при сердечно-сосудистой патологии и, как таковой, его уровень должен исследоваться у пациентов с различным факторами риска атеросклероза, такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и т.д. Показано, что H₂S гасится реакционноспособными частицами кислорода (ROS) (Whiteman, M. et al., The novel neuromodulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxynitrate 'scavenger'?, J Neurochem. 2004; 90: 765-768), и обсуждается важная роль окислительного стресса при многочисленных болезнях, таких как атеросклероз, артериальная гипертензия, болезнь Альцгеймера и т.д., предполагается, что избыточная продукция ROS может вызывать дефицит H₂S.

Бета-блокаторы, которые применяются для лечения ангины, гипертонии и сердечной аритмии, обнаруживают респираторные побочные эффекты, такие как одышка, бронхостеноз и т.д., и, следовательно, могут вызывать проблемы у пациентов, подверженных астме, бронхиту и подобному. Следовательно, бета-блокаторы дополнительно ухудшают состояние при респираторных болезнях, таких как астма. Однако у астматических пациентов должны применяться уменьшенные дозы упомянутых лекарственных веществ для того, чтобы не подвергать дополнительной опасности функцию дыхания. Таким образом, эффективность бета-блокаторов является уменьшенной.

Антитромботические средства, такие как, например, дипиридамол, аспирин и т.д., применяемые для профилактики тромбозных явлений, имеют ряд побочных эффектов, таких как боль в желудке, тошнота и другие осложнения в отношении желудочно-кишечного тракта. У пациентов, имеющих патологии, связанные с окислительным стрессом, терапевтическое действие или переносимость этих лекарственных веществ, как в случае аспирина, значительно уменьшены.

Бронходилататоры, например салбутамол и т.д., применяются при лечении астмы и бронхита и лекарственные вещества, активные в отношении холинергической системы, применяются при патологиях, таких как недержание мочи. Их введение может вызывать побочные эффекты, повреждающие сердечно-сосудистую систему пациента, вызывая проблемы как у сердечно-сосудистых, так и гипертензивных пациентов.

Отхаркивающие и муколитические средства, которые применяются в терапии воспалительных состояний органов дыхания, могут приводить к увеличению изжоги и раздражению желудка, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ингибиторы резорбции кости, такие как дифосфонаты (например, алендронат и т.д.) представляют собой лекарственные вещества, имеющие высокую желудочно-кишечную токсичность.

Ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как, например, силденафил, запринаст, используемые при лечении сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, характеризуются аналогичными проблемами, такими как переносимость и/или эффективность, в частности, в патологических состояниях при окислительном стрессе.

Противоаллергические лекарственные средства, например цетиризин, монтелукаст, и т.д., имеют подобные проблемы в упомянутых патологических состояниях, особенно в отношении их эффективности.

Антиангиотензиновые средства, такие как ACE-ингибиторы, например эналаприл, каптоприл, и т.д., и ингибиторы рецепторов, например лозартан и т.д., применяются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Эти лекарственные вещества могут вызывать респираторные побочные эффекты (то есть кашель и т.д.), в частности, в патологических состояниях при окислительном стрессе.

Антидиабетические лекарственные вещества, как инсулин-сенсибилизирующие, так и вызывающие гипогликемию, такие как, например, сульфонилмочевины, толбутамид, глипирид, гликлазид, глибурид, никотинамид и т.д., неэффективны при профилактике осложнений при диабете. Их введение может давать побочные эффекты, такие как, например, повреждения желудка. Эти явления становятся более интенсивными при патологических состояниях окислительного стресса.

Антибиотики, например ампициллин, кларитромицин и т.д., и противовирусные средства, например ацикловир и т.д., обнаруживают проблемы в отношении их переносимости, например они вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта.

Противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, даунорубицин, цисплатин и т.д., имеют высокую токсичность, в ряде органов, среди которых желудок и кишечник. Упомянутая токсичность дополнительно ухудшает состояние при вышеупомянутых патологиях при окислительном стрессе.

Лекарственные вещества против деменции, например никотин и холиномиметические препараты, характеризуются слабой переносимостью, особенно при патологических состояниях при окислительном стрессе.

Таким образом, существует необходимость в создании доступных лекарственных средств, имеющих улучшенные терапевтические характеристики, то есть имеющих пониженную токсичность и/или более высокую эффективность, с тем чтобы что они могли вводиться пациентам при болезненных состояниях при окислительном стрессе и/или эндотелиальных дисфункциях, избегая серьезных недостатков лекарственных веществ предшествующего уровня техники.

Неожиданно, авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что 4-гидрокситиобензамид (также обозначаемый здесь как 4-HTB или TBZ) является эффективным высвобождающим H₂S фрагментом в тканях, когда он либо ковалентно связан с лекарственным веществом, либо образует соль с лекарственным веществом, причем полученные производные лекарственных веществ имеют пониженные побочные эффекты. Например, производные лекарственные вещества по настоящему изобретению создают значительно меньшие желудочно-кишечные и/или сердечно-сосудистые побочные эффекты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящего изобретения предоставлены производные лекарственных веществ, где упомянутые производные включают H₂S-высвобождающий фрагмент 4-гидрокситиобензамида (также обозначаемый здесь как 4-HTB или TBZ), который либо связан ковалентно с лекарственным веществом, либо образует соль с лекарственным веществом. Соединения по настоящему изобретению проявляют неожиданно сильную активность по сравнению с лекарственным веществом, взятым отдельно, 4-гидрокситиобензамидом, взятым отдельно, и сочетанием лекарственного вещества и 4-гидрокситиобензамида, вводимых раздельно, но последовательно, обнаруживают уменьшенные побочные эффекты, или и то, и другое.

Соединения по настоящему изобретению создают умеренный, кратковременный прирост концентраций H₂S в плазме. Без необходимости быть связанным с любой теорией кратковременный прирост концентраций H₂S в плазме, который остается в пределах физиологического диапазона, может вносить вклад в усиление активности лекарственных веществ, уменьшенное повреждение желудочно-кишечного тракта и/или уменьшенную сердечно-сосудистую токсичность.

Далее, соединения по настоящему изобретению неожиданно вызывают значительно меньший прирост в систолическом давлении крови при введении гипертензивным крысам, что наблюдалось при введении лекарственного вещества как такового. Уменьшенная склонность повышать давление крови может уменьшать сердечно-сосудистые побочные эффекты, часто наблюдаемые при продолжительном применении некоторых из лекарственных веществ.

Согласно настоящему изобретению предоставлены соединения, имеющие следующую общую формулу:

A-Y-X

(Формула I),

где A представляет собой остаток лекарственного вещества, Y является выбранным из группы, состоящей из -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)OC(O)-, -C(O)NHCH₂C(O)-, O, S, N, или группа отсутствует, и X представляет собой или , и фармацевтически приемлемые соли соединений, в которых если Y отсутствует, то производное лекарственного вещества может представлять собой соль A и X. В предпочтительном варианте осуществления A и X связаны через эфирный мостик, ангидридный мостик, тиоэфирный мостик, амидный мостик или азо-мостик. В одном варианте осуществления, соли образуются с остатком лекарственных веществ, с использованием тиокарбамоилбензоата вместо 4-гидрокситиобензамида.

Лекарственное вещество может быть выбрано из множества известных классов лекарственных веществ, включая, например, белки, пептиды, нуклеотиды, лекарственные вещества против ожирения, пищевые продукты с увеличенной питательной ценностью, кортикостероиды, ингибиторы эластазы, аналгетики, противогрибковые препараты, противораковые средства, противорвотные средства, аналгетики, сердечно-сосудистые средства, противовоспалительные препараты, антигельминтные средства, антиаритмические средства, антибиотики (включая пенициллины), антикоагулянты, антидепрессанты, антидиабетические агенты, антиэпилептические средства, антигистамины, антигипертензивные средства, антимускариновые средства, антимикобактериальные агенты, антинеопластические агенты, иммуносупрессанты, средства, направленные на щитовидную железу, противовирусные агенты, анксиолитические успокаивающие (снотворные средства и нейролептики), вяжущие средства, бета-андреноблокаторы, сердечные ионотропные агенты, кортикостероиды, противокашлевые средства (отхаркивающее и муколитические средства), диуретики, допаминергические средства (лекарственные вещества против синдрома Паркинсона), гематостатические средства, иммунологические средства, препараты, регулирующие липидный обмен, мышечные релаксанты, парасимпатомиметические средства, тиреокальцитонин и бисфосфонаты паращитовидной железы, простагландины, половые гормоны, антиаллергические агенты, стимуляторы, анорексические средства, симпатомиметические средства, средства, активные в отношении щитовидной железы, вазодилаторы и ксантины.

Следующие лекарственные вещества являются особенно применимыми по настоящему изобретению:

нестероидные противовоспалительные лекарственные вещества (NSAID): ацетилсалициловая кислота (ASA), диклофенак, напроксен, индометацин, флурбипрофен, сулиндак, ибупрофен, ацеклофенак, ацеметацин, беноксапрофен, бензофенак, бромфенак, буклоксовая кислота, бутибуфен, карпрофен, целекоксиб, циклопрофен, цинметацин, клиденак, клопирак, дифлусинал, этодолак, эторикоксиб, фенбуфен, фенклофенак, фенхлорак, фенопрофен, фентиазак, флуноксапрофен, фурапрофен, фуробуфен, фурафенак, ибуфенак, индопрофен, изоксепак, кетопрофен, кеторолак, локсопрофен, лоназолак, лумиракоксиб, метиазиновая и мефенамовая кислоты, меклофенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, пиромидовая кислота, салсалат, миропрофен, оксапрозин, оксепинак, паракоксиб, фенилбутазон, пирпрофен, пироксикам, пирозолак, протизиновая кислота, рофекоксиб, салицилат натрия, супрофен, тиапрофеновая кислота, толметин, валдекоксиб, зомепирак, и подобные;

аналгезирующие лекарственные вещества: ацетаминофен, ацетаминосалол, аминохлортеноксазин, ацетилсалициловая 2-амино-4-пиколиновая кислота, ацетилсалицилсалициловая кислота, анилеридин, беноксапрофен бензилморфина, ацетат 5-бромсалициловой кислоты, буцетин, бупренорфин, буторфанол, капсаицин, цинцгофен, цирамадол, клометацин, клониксин, кодеин, дезоморфин, дезоцин, дигидрокодеин, дигидроморфин, димепгептанол, дипироцетил, эптазоцин, этоксазен, этилморфин, эугенол, флоктафенин, фосфосал, глафенин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, пара-лактофенетид, леворфанол, мептазинол, метазоцин, метопон, морфин, налбуфин, никоморфин, норлеворфанол, норморофин, оксикодон, оксиморфон, пентазоцин, феназоцин, феноколл, феноперидин, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенилрамидол, салицин, салициламид, тиорфан, трамадол, диацереин, актарит, и подобные;

лекарственные вещества против воспаления толстой кишки: 4- или 5-аминосалициловая кислота, тримебутин, и подобные;

респираторные и урогенитальные средства (бронходилаторы и лекарственные вещества, активные в отношении холинергической системы, отхаркивающие средства/муколитики, антиастматические/антиаллергические антигистаминовые лекарственные вещества): бронходилаторы и лекарственные вещества, активные в отношении холинергической системы: ацефилин, албутерол, бамбутерол, бамифиллин, метилсульфат бевониума, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, хлорпреналин, диоксетдрин, дифиллин, эфедрин, эпинефрин, эпроксинол, этафредин, этилнорепинефрин, этофиллин, фенотерол, бромид флутоприума, гексопреналин, бромид ипратропиума, изоэтарин, изопротенерол, мабутерол, метапротеренол, оксибутинин, бромид окситропиума, пирбутерол, прокатерол, протокилол, проксифиллин, репротерол, римитерол, салметерол, зотеренол, тербуталин, 1-теобромуксусная кислота, бромид тиотропиума, третохинол, тулобутерол, запринаст, циклодрин, NS-21, 2-гидрокси-2,2-дифенил-N-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-илметил)ацетамид и подобные;

отхаркивающие/муколитические средства: амброксол, бромгексин, домиодол, эрдостеин, гуаиакол, гуаифенесин, иодированный глицерин, летостеин, месна, зобрерол, степронин, терпин, тиопронин, и подобные;

антиастматические/антиаллергические антигистаминные лекарственные вещества: акривастин, аллокламид, амлексанокс, цетиризин, клобензепам, хромогликат, хромолин, эпинастин, фексофенадин, формотерол, гистамин, гидроксизин, левокабастин, лодоксамид, мабутерол, монтелукаст, недокромил, репиринаст, сератродаст, суплатаст, тозилат, терфенадин, тиарамид, урусгиол, бромгексин, и подобные;

ACE-ингибиторы: алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл; делаприл, эналаприл, эналаприлат, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, лосартан, мовелтиприл, нафтопидил, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, урапидил, и подобные;

бета-блокаторы: ацебутолол, алпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, букомол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутолфилол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, надоксолол, небиволол, нифеналол, нипридалол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, зоталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тилизолол, тимолол, толипролол, ксибенолол, и подобные;

антитромботические средства и вазодилаторы: ацеторфан, ацетилсалициловая кислота, аргатробан, баметан, гемисукцинат бенфуродила, бензиодарон, бетагистин, бромвинцамин, буфениод, цитиколин, клобенфурол, клопидогрел, цикланделат, далтепарин, дипиридамол, дропениламин, эноксапарин, фендилин, ифенпродил, илопрост, индобуфен, исбогрел, изоксисуприн, гепарин, ламифибан, мидродин, надропарин, никотиноильный спирт, нилидрин, озагрел, пергексилин, фенилпропаноламин, прениламин, папверолин, натриевая соль ревипарина, ридогрел, сулоктидил, тинэфедрин, тинзапарин, трифлусал, ниацинат ксантинола, и подобные;

антидиабетические средства: акарбос, карбутамид, глиборнурид глибутиазол, миглитол, репаглинид, троглитазон, 1-бутил-3-метанил-мочевина, толрестат, никотинамид, и подобные;

противоопухолевые лекарственные вещества: анцитабин, антрамицин, азацитидин, азасерин, 6-азауридин, бикалутамид, карубицин, карзинофилин, хлорамбуцил, хлорзотоцин, цитарабин, даунорубицин, дефосфамид, демеколцин, деноптерин, 6-диазо-5-оксо-1-норлейцин, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дролоксифен, эдатрексат, эфлорнитин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, этанидазол, этопозид, фенретинид, флударабин, фторурацил, гемцитабин, гексестрол, идарубицин, лонидамин, манномустин, мелфалан, меногарил, 6-меркаптопурин, метотрексат, митобронитол, митолактол, митомицины, митоксантрон, мопидамол, микофеноловая кислота, ниноптерин, ногаламицин, паклитаксель, пентостатин, пирарубицин, пиритрексим, пликамицин, подофилиловая кислота, порфимер-натрий, порфиромицин, пропагерманий, пуромицин, ранимустин, ретиноевая кислота, роквинимекс, стрептонигрин, стрептозоцин, тенипозид, тенуазоновая кислота, тиамиприн, тиогуанин, томудекс, топотекан, триметрексат, туберцидин, убенимекс, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, зорубицин, и подобные;

противоязвенные лекарственные вещества: ε-ацетмаидокапровая кислота, арбапростил, цетраксат, циметидин, экабет, энпростил, эсапразол, ирзогладин, мизопростол, омепразол, орнопростил, пантопразол, плаунотол, риопростил, росапростол, ротраксат, зофалкон, тримопростил, и подобные;

противогиперлипидемические лекарственные вещества (статины): аторвастатин, циластатин, дермостатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, нистатин, пентостатин, пепстатин, привастатин-натрий, симвастатин, и подобные;

антибиотики: амдиноциллин, амоксициллин, ампициллин, апалциллин, апициклин, аспоксициллин, азидамфеникол, азидоциллин, азлоциллин, азтреонам, бензоилпас, бензил пенициллиновая кислота, биапенем, бикозамицин, капреомицин, карбенициллин, кариндациллин, карумонан, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цетиризин, цефазедон, цефазолин, цефбуперазон, цефклидин, цефдинир, цефдиторен, цефепим, цефетамет, цефиксим, цефменоксим, цефметазол, цефминокс, цефодизин, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотертан, цефотиам, цефокситин, цефозопран, цефпимизол, цефпирамид, цефпиром, цефпрозил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтиофур, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил натрий, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин C, цефалотин, цефапирин-натрий, цефрадин, хлорамфеникол, хлортетрациклин, циноксацин, клавулановая кислота, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, циклосерин, демеклоциклин, диклоксациллин, эпициллин, фенбециллин, фломоксеф, флоксациллин, этациллин, имипенем, ленампициллин, лоракарбеф, лимециклин, мафенид, меклоциклин, меропенем, метампициллин, метациклин, метициллин-натрий, мезлоциллин, миноциклин, моксалактам, мупироцин, миксин, негамицин, новобиоцин, оксациллин, панипенем, калиевая соль пенициллина G, пенициллин N, пенициллин O, пенициллин V, калиевая соль фенетициллина, пипациклин, пиперациллин, пирлимицин, порфиромицин, пропициллин, хинациллин, ритипенем, ролитертрациклин, санциклин, седекамицин, спектиномицин, сулбактам, сулбенициллин, темоциллин, тетрациклин, тикарциллин, тигемонам, туберцидин, азитромицин, кларитромицин, диртромицин, энвиомицин, эритромицин, джосамицин, мидекамицин, миокамицин, олеандомицин, рифабутин, рифамид, фиамицин, рифаксимин, рокитамицин, спирамицин, тролеандромицин, виомицин, виргиниамицин; амикацин, апрамицин, арбекацин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицины, гентамицин, микрономицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, троспектромицин; бакампициллин, цефкапен-пивоксил, цефподоксим-проксетил, панипенем, пивампициллин, пивцефалексин, султамициллин, талампициллин; карбомицин, клиндамицин, линкомицин, микамицин, росарамицин, ципрофлоксацин, клинафлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, энрофлоксацин, флероксацин, флумеквин, грепафлоксацин, ломефлоксацин, надифлоксацин, налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, пазуфлоксазин, пефлоксацин, пипемидовая кислота, пиромидовая кислота, руфлоксацин, сарфлоксацин, тосульфоксаин, тровафлоксацин, кломоциклин, гуамециклин, окситетрациклин, нифурпиринол, нифурпразин; пара-аминосалициловая кислота, гидразид пара-аминосалициловой кислоты, клофазимин, дезоксидигидрострептомицин, этамубтол, гликониазид, изониазид, опиниазид, фениламиносалициклат, рифампин, рифапентин, салиназид, 4-4'-сульфинилдианилин, ацедиасульфон, дапзон, сукцисульфон, пара-сульфанилилбензиламин, тиазолсульфон, ацетил сульфаметоксипиразин, мафенид, 4'-(метилсульфамоил)сульфаниланилид, салазосульфадимидин, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфахлорпиридазин, сульфахризоидин, сульфацитин, сульфадиазин, сульфадикрамид, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфаэтидол, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфален, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметомидин, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаметилтиазол, сульфаметрол, сульфамидохризоидин, сульфамоксол, сульфаниламид, 2-пара-сульфанилиланилиноэтанол, N,4-сульфанилилсульфаниламид, сульфанилилмочевина, N-сульфанилил-3,4-ксиламид, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфасимазин, сульфатиазол, сульфатиомочевина, сульфизомидин, сульфизоксазол, 4-сульфаниламидо салициловая кислота; негамицин, карумонан, клоксихин, нитроксолин, аргинин, метронидазол, и подобные;

противовирусные лекарственные вещества: ацикловир, амантадин, цидофовир, цитарабин, диданозин, дидезоксиаденозин, эдоксудин, фамцикловир, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инданавир, кетоксал, ламивудин, MADU, пенцикловир, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, сахинавир, зоривудин, ставудин, трифлуридин, валацикловир, видарабин, ксеназоевая кислота, залцитабин, зидовудин; и подобные;

ингибиторы резорбции кости (бисфосфонаты): алендроновая кислота, бутедроновая кислота, этидроновая кислота, оксидроновая кислота, памидроновая кислота, риседроновая кислота, и подобные;

лекарственные вещества против деменции: амиридин, лазабемид, мофегилин, салбелузол, оксирацетам, ипидакрин, небрацетам, такрин, велнакрин, и подобные.

Вышеупомянутые предшественники лекарственных веществ приготовляются согласно способам, известным в предшествующем уровне техники. См., например, The Merck Index, 13 ^th Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., которая включена в данное описание посредством ссылки. Если доступны, могут быть применены соответствующие изомеры, включая оптические изомеры.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, такие как, например, соли с щелочными металлами и щелочноземельными металлами, нетоксичными аминами и аминокислотами также представляют собой часть настоящего изобретения. Предпочтительные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой соли с аргинином и агматином. Также включенными являются фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Производные по изобретению могут быть применены согласно терапевтическим показаниям для лекарства-предшественника, делая возможным достижение преимуществ, приводимых далее для этих лекарственных веществ.

Производные NSAID по настоящему изобретению являются очень хорошо переносимыми и эффективными, даже когда организм ослаблен и находится в состоянии окислительного стресса. Производные NSAID могут быть применены при тех патологиях, в которых воспаление играет значительную патогенетическую роль, как, например, без ограничения, в случае рака, астмы, инфаркта миокарда.

Более конкретно, производные NSAID по настоящему изобретению могут быть применены для, без ограничения, лечения воспаления у индивидуума, и для лечения других расстройств, ассоциированных с воспалением, например, в качестве аналгетика в лечении боли и головных болей, или как жаропонижающее для лечения лихорадки. Например, соединения по изобретению могут быть применены для лечения артрита, включая, без ограничения, ревматоидный артрит, спондилоатропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит. Такие соединения по изобретению могут быть применены для лечения астмы, бронхита, менструальных колик, тендинита, бурсита, болезненных состояний кожи, таких как псориаз, экзема, ожоги и дерматит, и постоперационного воспаления, включая глазное хирургическое вмешательство, такое как операция на катаракте и хирургическое вмешательство, относящееся к рефракции. Соединения по изобретению также могут быть применены для лечения желудочно-кишечных состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, спастический колит и язвенный колит, и для предотвращения или лечения рака, такого как колоректальный рак. Соединения по изобретению могут быть применены для лечения воспаления при таких болезнях, как сосудистые болезни, головные боли при мигрени, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склеродома, ревматическая атака, диабет I типа, заболевания нейромышечного соединения, включая миастения gravis, заболевание белого вещества мозга, включая множественный склероз, саркоидоз, невротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивиты, нефрит, гиперчувствительность, опухание, имеющее место после повреждения, миокардиальная ишемия, и подобное. Соединения также могут быть применены при лечении офтальмических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатии, увеит, светобоязнь, и острое повреждение глазной ткани. Соединения также могут быть применены при лечении воспаления органов дыхания, таких как воспаления, которые ассоциированы с вирусными инфекциями и фиброзно-кистозной дегенерацией. Соединения также могут быть применены для лечения определенных расстройств центральной нервной системы, таких как кортикальные деменции, включая болезнь Альцгеймера. Соединения по изобретению могут быть применены в качестве противовоспалительных агентов, например при лечении артрита, с дополнительным преимуществом значительно меньших вредных побочных эффектов. Эти соединения также могут быть применены при лечении аллергического ринита, синдрома респираторного дистресса, синдрома эндотоксического шока, атеросклероза и повреждения центральной нервной системы, полученного при инсульте, ишемии и травме. Соединения также могут быть применены при лечении боли, без ограничения, послеоперационной боли, зубной боли, мышечной боли, и боли, имеющей место при раке. Кроме возможности быть примененными для лечения человека, эти соединения также могут быть применены для лечения млекопитающих, включая лошадей, собак, кошек, крыс, мышей, овец, свиней и т.д.

Производные противоколитного лекарственного вещества по настоящему изобретению, например производные 4- или 5-аминосалициловой кислоты, производные тримебутина, и подобные, могут быть применены для профилактики или лечения различных заболеваний, особенно воспалительных состояний желудочно-кишечного тракта, включая, без ограничения, воспалительные состояния рта, такие как воспаление слизистой оболочки, инфекционные заболевания (например, вирусные, бактериальные и грибковые болезни), и болезнь Крона; воспалительные состояния пищевода, такие как эзофагит, состояния, полученные при химическом повреждении (например, проглатывании щелочи), желудочно-пищеводный рефлюкс, билиарный рефлюкс, эзофагит Баррета, болезнь Крона и доброкачественная стриктура пищевода; воспалительные состояния, такие как гастрит (например, вызываемый Helicobacter pylori, нарушение желудочной кислотности и атрофический гастрит), глютеиновая болезнь, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, предраковые повреждения желудка, неязвенная диспепсия и болезнь Крона; воспалительные состояния желудка, такие как болезнь Крона, чрезмерное развитие микрофлоры, пептическая язва и трещина кишки; воспалительные состояния толстой кишки, такие как болезнь Крона, язвенный колит, спастический колит, инфекционный колит (например, псевдомембранный колит, такой как колит, вызываемый бактерией Clostridium difficile, сальмунелезный энтерит, шигелловые инфекции, иерсиниозы, криптоспоридиоз, микроспридиальные инфекции, и вирусные инфекции), обусловленный радиацией колит, колит у пациентов со сниженной иммунной реакцией (например, тифлит), предраковые состояния толстой кишки (например, дисплазия, воспалительные состояния кишки и полипы толстой кишки), проктит, воспаление, ассоциированное с геммороем, спастическая прокталгия и ректальные трещины; печеночные, относящиеся к желчному пузырю и/или желчным протокам состояния, такие как холангит, первичный склерозирующий холангит, первичный желчный цирроз печени и холецистит; и гнойное воспаление кишечника.

Статины применяются для профилактики и лечения атеросклероза, который вызывает боль в груди, сердечные приступы, инсульты и перемежающуюся хромоту у индивидуумов, которые находятся или могут находиться в группе риска по атеросклерозу. Факторы риска для атеросклероза включают ненормально повышенные уровни холестерина, наследственность при сердечных приступах (особенно в молодости), пожилой возраст и диабет. Большинству пациентов статины назначают в связи с высокими уровнями холестерина. Несмотря на то что уменьшение уровней холестерина является важным, болезнь сердца является сложной и могут играть роль другие факторы, такие как воспаление. Известно, однако, что статины проявляют неблагоприятные эффекты, такие как, например, заболевание печени, возможно имеют канцерогенный потенциал, создают мышечные побочные эффекты и миопатию.

Производные статина по настоящему изобретению могут уменьшать побочные эффекты, ассоциированные со статинами, и/или иметь улучшенную фармакологическую активность. Неожиданно, производное симвастатина, сложный 4-тиокарбамоилфениловый эфир-2-{2-[8-(2,2-диметилбутирилокси)-2,6-диметил-1,2,6,7,8,8a-гексагидронафталин-1-ил]этил}-6-оксотетрагидропиран-4-иловый эфир янтарной кислоты, значительно уменьшает агрегацию тромбоцитов при концентрациях 3, 10 и 30 мкМ по сравнению с соответствующим статином, вводимым отдельно. Далее, производное симвастатина по настоящему изобретению вызывает значительное увеличение тромбоцитарного cAMP по сравнению с теми же концентрациями симвастатина, вводимого отдельно.

Производные адренергических блокаторов, или α- или β-блокаторов, по настоящему изобретению могут быть применены для профилактики или лечения гипертензии, стенокардии, выпадения митрального клапана, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, глаукомы, головных болей при мигрени, тахикардии и тремора с уменьшенными побочными эффектами.

Производные антитромботических лекарственных средств по настоящему изобретению, например производные аспирина, потенциируют антитромбоцитную активность с улучшенной желудочной переносимостью. Основное предназначение антитромботических лекарственных веществ состоит в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии (VTE), предотвращении инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердия и профилактике и лечении острого ишемического синдрома (ACS).

Производные бронходилаторов и производные лекарственных веществ, активных в отношении холинергической системы, могут быть применены для облегчения симптомов астмы путем расслабления напряжения мышц, которые сужают просвет воздушных путей. В краткодействующих формах производные бронходилаторов смягчают или останавливают симптомы астмы и являются очень полезными во время приступа астмы. В продолжительно действующих формах производные бронходилаторов помогают контролировать симптомы астмы и предотвращают приступы астмы. Производные по настоящему изобретению уменьшают побочные эффекты путем влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, гипертония и т.д.

Производные отхаркивающих и муколитических средств по настоящему изобретению могут быть применены для разрыхления и удаления слизи и мокроты из дыхательных путей. Желудочно-кишечная переносимость отхаркивающих и муколитических средств может быть улучшена в случае модифицированных 4-гидрокситиобензамидом производных, как впервые описано в настоящем изобретении.

Производные бисфосфонатов по настоящему изобретению могут быть применены при лечении или профилактике нарушений кальциевого метаболизма или болезни, например остеопорозе, болезни Бехтерева, метастазах кости, мочекаменной болезни, гетеротропных окостенениях, ревматоидном артрите, остеоартрите или дегенеративном артрозе. Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта у производных по настоящему изобретению может быть уменьшена.

Терапевтическая эффективность производных ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE) (бронходилататоров) по настоящему изобретению является улучшенной и побочные эффекты уменьшены. PDE ингибиторы имеют доказанный потенциал в качестве