Производные бициклических аминов в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Производные бициклических аминов в качестве ингибиторов тирозинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, являющимся бициклическими гетероциклическими производными, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например рака.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I):

,

где

X₁, X₂ и X₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X₁-X₃ представлял собой азот;

X₄ представляет собой CR³ или азот;

X₅ представляет собой CR⁶, азот или C=O;

при условии что не более чем три из X₁-X₅ представляют собой азот;

представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, циано, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси или =O;

A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

R² и R⁶ независимо представляют собой галоген, водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, -C≡N, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -NHSO₂R^W, -CH=N-OR^W, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C_1-6 алкильная, C_2-6 алкенильная, C_2-6 алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии что R² и R⁶ оба одновременно не могут представлять собой водород;

R^e, R^f и R^W независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R^a представляет собой галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-C_1-6 алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси, C_1-6 алканол, =О, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алканол, гидрокси, C_1-6 алкокси, галогенC_1-6 алкил, -CO-(CH₂)_n-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкил или C_3-8 циклоалкенил;

R¹ и R^b независимо представляют собой R^a группу или -Y-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

V и W независимо представляют собой связь или -(CR^eR^f)_n- группу;

Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH₂)_s-, -COO-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_s-O-, -S-, -SO- или -(CH₂)_s-SO₂-;

n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;

s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;

q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:

6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или

N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.

WO 01/38326 (Merck), WO 2003/048132 (Merck), WO 02/080914 (Gruenenthal), WO 01/14375 (Astra Zeneca), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2005/075470 (SmithKline Beecham), WO 2005/054230 (Cytopia), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 01/66098 (Aventis), WO 97/12613 (Warner Lambert), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals) и US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals), EP 1790650 (Banyu), US 2005/021531 (OSI Pharmaceuticals), WO 02/066481 (Astra Zeneca), WO 01/00214 (Merck), WO 01/00213 (Merck), WO 01/00207 (Merck), FR 2851248 (Aventis) и Clark et al. (2007) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 1250-1253, каждый раскрывает ряд гетероциклических производных.

Подробное описание изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (I):

,

где

X₁, X₂ и X₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X₁-X₃ представлял собой азот;

X₄ представляет собой CR³ или азот;

X₅ представляет собой CR⁶, азот или C=O;

при условии что не более чем три из X₁-X₅ представляют собой азот;

представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, циано, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси или =O;

A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

R² и R⁶ независимо представляют собой галоген, водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, -C≡N, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -NHSO₂R^W, -CH=N-OR^W, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C_1-6 алкильная, C_2-6 алкенильная, C_2-6 алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии что R² и R⁶ оба одновременно не могут представлять собой водород;

R^e, R^f и R^W независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R^a представляет собой галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -OR^W, -(CH₂)_n-O-C_1-6 алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси, C_1-6 алканол, =О, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂),-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алканол, гидрокси, C_1-6 алкокси, галогенC_1-6 алкил, -CO-(CH₂)_n-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкил или C_3-8 циклоалкенил;

R¹ и R^b независимо представляют собой R^a группу или -Y-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

V и W независимо представляют собой связь или -(CR^eR^f)_n- группу;

Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH₂)_s-, -COO-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_s-O-, -S-, -SO- или -(CH₂)_s-SO₂-;

n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;

s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;

q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:

6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или

N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.

В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I):

,

где

X₁, X₂ и X₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X₁-X₃ представлял собой азот;

X₄ представляет собой CR³ или азот;

X₅ представляет собой CR⁶, азот или C=O;

при условии что не более чем три из X₁-Х₅ представляют собой азот;

представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, когда X₅ представляет собой C=O, X₄ и X₅ были соединены простой связью, и так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, циано, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси или =О;

A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

B представляет собой -V-карбоциклическую группу или -W-гетероциклильную группу, где указанные карбоциклическая и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

R² и R⁶ независимо представляют собой галоген, водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, -C≡N, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -NHSO₂R^W, -CH=N-OR^W, арильную или гетероциклильную группу, где указанные C_1-6 алкильная, C_2-6 алкенильная, C_2-6 алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии что R² и R⁶ оба одновременно не могут представлять собой водород;

R^e, R^f и R^W независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил;

R^a представляет собой галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -OR^x, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси, C_1-6 алканол, =О, =S, нитро, Si(R^x)₄, -(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, - (CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -(CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алканол, гидрокси, C_1-6 алкокси, галогенC_1-6 алкил, -CO-(CH₂)_n-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкил или C_3-8 циклоалкенил;

R¹ и R^b независимо представляют собой R^a группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

V и W независимо представляют собой связь или -(CR^eR^f)_n- группу;

Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH₂)_s-, -COO-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x, -CONR^x, -NR^xCO-, -SO₂NR^x-, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_s-О-, S-, -SO- или -(CH₂)_s-SO₂-;

n представляет собой целое число, имеющее значение 1-4;

s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;

q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;

арил представляет собой карбоциклическое кольцо;

гетероциклил представляет собой гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное, при условии что соединение формулы (I) не может представлять собой:

6-хлор-4-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]пиридин-3-иламин; или

N-[3-(7-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-N-(2-нитрофенил)амин.

В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I):

,

где

X₁, X₂ и X₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из X₁-X₃ представлял собой азот;

X₄ представляет собой CR³ или азот;

X₅ представляет собой CR⁶, азот или C=O;

при условии что не более чем три из X₁-X₅ представляют собой азот;

представляет собой простую или двойную связь;

R³ представляет собой водород, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_3-6 циклоалкил, C_3-6 циклоалкенил, циано, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси или =О;

A представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;

B представляет собой ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу;

R² и R⁶ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, арильную или гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии что когда R⁶ представляет собой гетероциклильную группу, указанная гетероциклильная группа не является пиразолилом;

R^a представляет собой галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_3-8 циклоалкил, C_3-8 циклоалкенил, -OR^x, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенC_1-6 алкил, галогенC_1-6 алкокси, C_1-6 алканол, =О, =S, нитро, -(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;

R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алканол, гидрокси, C_1-6 алкокси, галогенC_1-6 алкил, -CO-(CH₂)_n-C_1-6 алкокси, C_3-8 циклоалкил или C_3-8 циклоалкенил;

R¹ и R^b независимо представляют собой R^a группу или -Y-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a группами;

при условии что когда R² представляет собой группу, отличную от водорода, X₅ представляет собой CH или C=O, и когда R² представляет собой водород, R⁸ представляет собой группу, отличную от водорода;

Y и Z независимо представляют собой связь, -CO-(CH₂)_s-, -COO-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x-, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSNR^y-, -O-(CH₂)_s-, -(CH₂)_s-O-, S-, -SO- или -(CH₂)_s-SO₂-;

m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4;

s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;

q представляет собой целое число, имеющее значение 0-2;

арил представляет собой карбоциклическое кольцо;

гетероциклил представляет собой гетероциклическое кольцо;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.

Термин 'C_1-6 алкил', как он используется в настоящей заявке, в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин 'C_1-6 алкокси', как он используется в настоящей заявке, относится к -O-C_1-6 алкильной группе, где C_1-6 алкил имеет значение, определенное в настоящей заявке. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси и т.п.

Термин 'C_1-6 алканол', как он используется в настоящей заявке, относится к C_1-6 алкильной группе, замещенной одной или более гидроксигруппами. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин 'C_3-8 циклоалкил, как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин 'C_3-6 циклоалкил', как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин 'галоген', как он используется в настоящей заявке, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин 'галогенC_1-6 алкил', как он используется в настоящей заявке, относится к C_1-6 алкильной группе, определенной в настоящей заявке, где, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин 'галогенC_1-6 алкокси', как он используется в настоящей заявке, относится к C_1-6 алкоксигруппе, определенной в настоящей заявке, где, по меньшей мере, один атом водорода замещен галогеном. Примеры таких групп включают дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термины "карбоциклические" и "гетероциклические" группы, как они используются в настоящей заявке, если из контекста не следует иное, должны включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Так, например, термин "карбоциклические и гетероциклические группы" включает в себя ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Как правило, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, 3-12 кольцевых членов, в основном 5-10 кольцевых членов. Примеры моноциклических групп включают группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, в основном 3-7 и предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примеры бициклических групп включают группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов, в основном 9 или 10 кольцевых членов. Когда в настоящей заявке делается ссылка на карбоциклические и гетероциклические группы, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, если из контекста не следует иное, может быть незамещенным или может быть замещено одним или более заместителями, например молекулярными фрагментами, молекулярными фрагментами боковых цепей или функциональными группами, как это обсуждается в настоящей заявке. Должно быть понятно, что ссылки на "карбоциклические" и "гетероциклические" группы включают ссылку на карбоциклические и гетероциклические группы, которые необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) R^a или R^b группами.

Карбоциклические или гетероциклические группы могут представлять собой арильные или гетероарильные группы, содержащие от 5 до 12 кольцевых членов, в основном от 5 до 10 кольцевых членов. Термин "арил", как он используется в настоящей заявке, относится к карбоциклической группе, имеющей ароматический характер, термин "гетероарил" используется в настоящей заявке для обозначения гетероциклической группы, имеющей ароматический характер. Термины "арил" и "гетероарил" охватывают полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть связана посредством ароматического кольца или неароматического кольца.

Термин "неароматическая группа" охватывает ненасыщенные кольцевые системы, не имеющие ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, где кольцевая структура (структуры) содержит атомы, имеющие общую для них более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит, по меньшей мере, кратную связь, например C=C, C≡C или N=C связь. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, где отсутствуют какие-либо кратные связи между кольцевыми атомами. Насыщенные карбоциклические группы включают циклоалкильные группы, определенные ниже. Частично насыщенные карбоциклические группы включают циклоалкенильные группы, определенные ниже, например циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Насыщенные гетероциклические группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин. Частично насыщенные гетероциклические группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примеры гетероарильных групп включают моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, в основном от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может, например, представлять собой пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец, или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до около четырех гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично - до 3 гетероатомов, в основном - до 2, например только один гетероатом. В одном варианте воплощения гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть оснόвными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неоснόвными, как в случае индола или пиррола. Как правило, количество оснόвных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогрупп кольца, должно быть меньше пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, группы пиррола, фурана, тиофена, имидазола, фуразана, оксазола, оксадиазола, оксатриазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, пиразола, триазола и тетразола. Еще один пример пятичленной гетероарильной группы включает тиадиазол.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может, например, представлять собой группу, выбранную из:

a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;

m) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

n) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;

o) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; и

p) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, группы бензофурана, бензотиофена, бензимидазола, бензоксазола, изобензоксазола, бензизоксазола, бензтиазола, бензизотиазола, изобензофурана, индола, изоиндола, индолизина, индолина, изоиндолина, пурина (например, аденина, гуанина), индазола, пиразолопиримидина (например, пиразоло[1,5-a]пиримидина), триазолопиримидина (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидина), бензодиоксола и пиразолопиридина (например, пиразоло[1,5-a]пиридина). Еще один пример бициклической гетероарильной группы, содержащей шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включает имидазопиридин.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но не ограничиваются этим, группы хинолина, изохинолина, хромана, тиохромана, хромена, изохромена, хромана, изохромана, бензодиоксана, хинолизина, бензоксазина, бензодиазина, пиридопиридина, хиноксалина, хиназолина, циннолина, фталазина, нафтиридина и птеридина.

Примеры полициклических арильных и гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают группы тетрагидронафталина, тетрагидроизохинолина, тетрагидрохинолина, дигидробензтиена, дигидробензофурана, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксина, бензо[1,3]диоксола, 4,5,6,7-тетрагидробензофурана, индолина и индана. Еще один пример полициклической гетероарильной группы, содержащей ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включает тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин).

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до около четырех других гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, в основном до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть оснόвными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неоснόвными, как в случае индола или пиррола. Как правило, количество оснόвных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогрупп кольца, должно быть меньше пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Примеры карбоциклических арильных групп включают фенильную, нафтильную, инденильную и тетрагидронафтильную группы.

Примеры неароматических гетероциклических групп включают группы, содержащие от 3 до 12 кольцевых членов, в основном от 5 до 10 кольцевых членов. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими, например, и типично содержат от 1 до 5 гетероатомов в качестве кольцевых членов (в основном 1, 2, 3 или 4 гетероатома в качестве кольцевых членов), как правило, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминовые фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные фрагменты (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их сочетания (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклические группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце кольцо должно содержать, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминовые фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие, как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие, как изотиазолидин 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их сочетания.

Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклических групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.

Гетероциклические группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или связанные мостиковой связью кольцевые системы, такие как бициклоалканы, трициклоалканы и их окса- и аза-аналоги (например, адамантан и окса-адамантан). Объяснение различий между конденсированными и связанными мостиковой связью кольцевыми системами см. в Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Примеры неароматических карбоциклических групп включают циклоалкановые группы, такие как циклогексил и циклопентил, циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также циклогексадиенил, циклооктатетраен, тетрагидронафтенил и декалинил.

Каждая из гетероциклических групп может быть незамещенной или может быть замещена одной или более группами заместителей. Например, гетероциклические группы могут быть незамещенными или могут быть замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. Когда гетероциклическая группа является моноциклической или бициклической, она типично является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя.

Как указано выше, представляет собой простую или двойную связь. Специалистам в данной области должно быть понятно, что когда X₅ представляет собой C=O или R³ представляет собой =О, X₄ и X₅ соединены простой связью.

Конкретные варианты воплощения изобретения

Примеры кольцевых систем, охватываемых определениями X₁-X₅, представлены в следующих формулах (I)a-(I)t:

Дополнительные примеры кольцевых систем, охватываемых определениями X₁-X₅, представлены в следующих формулах (I)u-(I)v:

В одном варианте воплощения две связи в 5-членной кольцевой системе представляют собой двойные связи.

В одном варианте воплощения X₁ представляет собой C.

В одном варианте воплощения X₁, X₃ и X₅ представляют собой C, и X₂ и X₄ представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)a).

В альтернативном варианте воплощения X₁, X₃, X₄ и X₅ представляют собой C, и X₂ представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)e).

В альтернативном варианте воплощения X₁, X₃ и X₄ представляют собой C, и X₂ и X₅ представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)f).

В альтернативном варианте воплощения X₁ и X₂ представляют собой C, X₃ представляет собой азот, X₄ представляет собой CR³ (например, CH), и X₅ представляет собой CR⁶ (например, C-Me) (т.е. кольцевая система формулы (I)h).

В альтернативном варианте воплощения X₁, X₂, X₄ и X₅ представляют собой C, и X₃ представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)j).

В альтернативном варианте воплощения X₁, X₂ и X₄ представляют собой C, и X₃ и X₅ представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)k).

В альтернативном варианте воплощения X₂, X₃, X₄ и X₅ представляют собой C, и X₁ представляет собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)q).

В альтернативном варианте воплощения X₂, X₃ и X₅ представляют собой C, и X₁ и X₄ представляют собой азот (т.е. кольцевая система формулы (I)r).

В одном варианте воплощения X₁-X₅ представляют собой кольцевую систему формул (I)a, (I)e, (I)j или (I)q. В следующем варианте воплощения X₁-X₅ представляют собой кольцевую систему формулы (I)a или (I)j. В следующем варианте воплощения X₁-X₅ представ