Комбинации ацетаминофена/ибупрофена

Комбинации ацетаминофена/ибупрофена

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к лекарственным формам, содержащим нестероидные противовоспалительные агенты и ацетаминофен, и способам для их применения. Более конкретно, данное изобретение относится к лекарственным формам, содержащим синергические комбинации ибупрофена и ацетаминофена.

Уровень техники

Часто используют и/или в широком спектре случаев назначают многочисленные жаропонижающие и болеутоляющие продукты. Один тип жаропонижающего/болеутоляющего комбинированного продукта включает производные салициловой кислоты, такие как аспирин с ацетаминофеном. Недостатком является то, что лекарственные формы, которые включают производные салициловой кислоты, часто вызывают желудочные расстройства. Желудочные расстройства такие, как, например, тошнота, гастралгия и дискомфорт в желудке, были также связаны с другими нестероидными продуктами, содержащими противовоспалительное средство, такими, как продукты, содержащие ибупрофен, хотя с различной степенью и частотой.

Один подход для подавления данных отрицательных побочных эффектов заключался во включении антацида в лекарственную форму. См., например, патент США № 5409709. Недостатком является то, что производство таких лекарственных форм было усложнено потребностью преодолевать несовместимость данных ингредиентов.

В связи с этим, ввиду таких побочных эффектов было бы полезным уменьшение разовой дозы или максимальной суточной дозы таких активных ингредиентов, содержащихся в лекарственных формах, обеспечивая равный или лучший болеутоляющий и/или жаропонижающий эффект, чем полная разовая доза или полная суточная доза любого из активных ингредиентов, содержащихся в них.

Задачей настоящего изобретения является уменьшение вероятности каких-либо отрицательных побочных эффектов, которые могут быть связаны с применением таких болеутоляющих или жаропонижающих ингредиентов, уменьшая уровни таких ингредиентов в лекарственной форме до количества, которое ниже полной разовой дозы или полной суточной дозы каждого соответствующего активного ингредиента по-отдельности, но которое обеспечивает требуемые или улучшенные жаропонижающие и/или болеутоляющие эффекты. Другие задачи, признаки и преимущества изобретения очевидны специалистам в данной области техники из подробного описания, изложенного ниже.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на препарат, состоящий, в основном, из a) первого болеутоляющего агента, состоящего из эффективного количества нестероидного противовоспалительного агента, который включает, но без ограничения, ибупрофен; его фармацевтически приемлемые изомеры, метаболиты, полиморфы и/или соли; и их смеси; и b) второго болеутоляющего агента, состоящего из эффективного количества ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, метаболитов, полиморфов и/или солей; и их смесей; где первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент необязательно являются единственными болеутоляющими агентами, и массовое соотношение первого болеутоляющего агента (вычисленного, как рацемический ибупрофен в виде основания) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному, как ацетаминофен в виде основания) составляет от приблизительно 5 частей до приблизительно 19 частей: от приблизительно 81 части до приблизительно 95 частей, и способы для его применения, как изложено в формуле изобретения.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 графически отображено изменение в микровольтах (мкВ) в качестве индикации болеутоляющей эффективности каждого соответствующего лечения, исследованного в Примере 1 с использованием методологии LSEP.

Подробное описание изобретения

Предполагается, что специалист в данной области техники на основании описания в настоящей заявке может использовать настоящее изобретение в полнейшей мере. Следующие конкретные варианты выполнения следует рассматривать лишь как иллюстративные и не ограничивающие остальное раскрытие в какой-либо мере.

Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют значение обычно понятное специалисту в данной области техники, которому принадлежит изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, отмеченные в настоящей заявке, включены в качестве ссылочного материала. В используемом в настоящей заявке смысле, все процентные отношения приведены по массе, если не определено иначе. Кроме того, подразумевается, все диапазоны, изложенные в настоящей заявке, включают любые комбинации значений между двумя предельными значениями, включительно.

В используемом в настоящей заявке смысле, термин "лекарственная форма" обозначает любые проглатываемые формы, включая кондитерские изделия. В одном варианте выполнения, лекарственные формы представляют собой твердые, полутвердые или жидкие композиции, разработанные так, что они содержат конкретное предопределенное количество определенного ингредиента, например активного ингредиента, как определено ниже. Подходящие лекарственные формы могут представлять собой фармацевтические системы доставки лекарства, включая таковые для перорального введения, щечного введения, ректального введения, местной, трансдермальной или слизистой доставки или подкожные имплантанты или другие имплантируемые системы доставки лекарства; или композиции для доставки минералов, витаминов и других нутрицевтиков, агентов для ухода за ртом, ароматизаторов и т.п. В одном варианте выполнения, считается, что лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением являются твердыми; однако, они могут содержать жидкие или полутвердые компоненты. В другом варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой систему, которую вводят перорально для доставки фармацевтически активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт человека. В другом варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой таблетку или моделированную капсулу, как медикамент, который может необязательно содержать покрытие. В другом варианте выполнения лекарственная форма может содержать часть первого болеутоляющего агента и/или второго болеутоляющего агента, посредством чего такие агенты доставляются поддерживаемым способом высвобождения. В еще одном варианте выполнения, лекарственная форма может содержать активные ингредиенты, кроме первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента, для доставки поддерживаемым способом высвобождения. В еще одном варианте выполнения, лекарственная форма представляет собой перорально вводимую систему "плацебо", содержащую фармацевтически неактивные ингредиенты, и лекарственная форма разработана так, что она выглядит так же, как и конкретная фармацевтически активная лекарственная форма такая, какую можно использовать для целей контроля в клинических исследованиях, для тестирования, например, безопасности и эффективности конкретного фармацевтически активного ингредиента. В одном варианте выполнения лекарственная форма содержит все активные ингредиенты в одних и тех же твердых, полутвердых или жидких формах. В другом варианте выполнения лекарственная форма содержит активные ингредиенты в одной или более твердых, полутвердых или жидких формах.

В используемом в настоящей заявке смысле термин "препарат" или "доза" обозначает лекарственную форму или формы, которые пациент должен проглатывать для получения требуемого количества каждого активного ингредиента, содержащегося в них.

"Таблетки" в используемом в настоящей заявке смысле, обозначают спрессованные или отлитые твердые лекарственные формы любой геометрии или размера.

В используемом в настоящей заявке смысле, "инжекционная отливка" обозначает процесс формирования лекарственных форм в требуемых геометрии и размере, где текучий материал, который находится в форме жидкого или текучего состояния, поступает в форму, затем затвердевает в форме посредством изменения температуры (либо положительного, либо отрицательного) до удаления из нее. В отличие от этого, "прессовка", в используемом в настоящей заявке смысле, обозначает процесс формирования лекарственных форм в требуемых геометрии и размере, где материал прессуют в таблетку между поверхностями штампов посредством увеличения давления до удаления из них.

В используемом в настоящей заявке смысле, "рацемический ибупрофен в виде основания" обозначает смесь эквимолярного количества (R) и (S) стереоизомеров ибупрофена, конкретнее, смесь приблизительно 50% (R) - ибупрофена и приблизительно 50% (S) - ибупрофена, и "ацетаминофен в виде основания" обозначает ацетаминофен, вычисленный, как несвободная кислотная или солевая форма ацетаминофена.

Настоящее изобретение направлено на дозу или препарат, содержащий первый болеутоляющий агент, состоящий из нестероидного противовоспалительного агента ("НПВС"), включая, но без ограничений, ибупрофен и фармацевтически приемлемые изомеры, метаболиты, сложные эфиры, полиморфы и/или соли таких НПВС и их смеси; и второй болеутоляющий агент, состоящий из ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, сложных эфиров, метаболитов, полиморфов и/или солей и их смесей, который вводят перорально в массовом соотношении первого болеутоляющего агента (вычисленного по рацемическому ибупрофену в виде основания) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному по ацетаминофену в виде основания) от приблизительно 5 частей до приблизительно 19 частям, то есть например, от приблизительно 5 частей до приблизительно 12 частей: от приблизительно 81 части до приблизительно 95 частей, то есть, например, от приблизительно 88 частей до приблизительно 95 частей. В одном варианте выполнения, массовое соотношение первого болеутоляющего агента ко второму болеутоляющему агенту составляет приблизительно 12 частей: приблизительно 88 частей, например, приблизительно 19 частей: приблизительно 81 часть или от приблизительно 5 частей: приблизительно 95 частей. В одном дополнительном варианте выполнения, первые и вторые болеутоляющие агенты являются единственными болеутоляющими агентами или единственными активными агентами в дозе или препарате.

В одном варианте выполнения, доза или препарат в соответствии с настоящим изобретением содержит первый болеутоляющий агент, состоящий из фармацевтически приемлемых изомеров, метаболитов, сложных эфиров, полиморфов и/или солей НПВС и их смесей; и второй болеутоляющий агент, состоящий из ацетаминофена, его фармацевтически приемлемых изомеров, сложных эфиров, метаболитов, полиморфов и/или солей и их смесей, которые вводят перорально в соотношении первого болеутоляющего агента (вычисленного, как процент от максимальной дозы, оказывающей болеутоляющий эффект, такого основания НПВС для взрослых) ко второму болеутоляющему агенту (вычисленному, как процент от максимальной дозы, оказывающей болеутоляющий эффект, ацетаминофена в виде основания для взрослых) приблизительно 12-37: приблизительно 87-62, то есть, например, от приблизительно 12,5-37,5: приблизительно 87,5-62,5. В одном варианте выполнения, отношение НПВС: APAP составляет приблизительно 25: приблизительно 75. Необязательно, первый и второй болеутоляющие агенты являются единственными болеутоляющими агентами или единственными активными агентами в дозе или препарате.

Максимальные разовые дозы, оказывающие болеутоляющий эффект, для взрослых варьируются в зависимости от выбранного активного ингредиента. Такие максимальные дозы, оказывающие болеутоляющий эффект, для взрослых для безрецептурных показаний без исключений включают: 1) кетопрофен (25 мг): 2) напроксен (440 мг напроксена натрия, эквивалентные 400 мг напроксена); 3) ацетилсалициловая кислота (аспирин) (1 г) и 4) APAP (1000 мг).

В одном варианте выполнения, доза для взрослых содержит первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент в количестве, эффективном для болеутоляющего и жаропонижающего лечения, которое обычно включает от приблизительно 50 мг до приблизительно 150 мг ибупрофена (как вычислено по рацемическому ибупрофену в виде основания) и приблизительно 875 мг -приблизительно 625 мг ацетаминофена (как вычислено по ацетаминофену в виде основания) на дозу, то есть, например, приблизительно 100 мг первого болеутоляющего агента и приблизительно 750 мг второго болеутоляющего агента на дозу.

Дозу, содержащую первый болеутоляющий агент и второй болеутоляющий агент, можно вводить человеку, которому требуется снятие боли, с частотой приблизительно каждые два-восемь часов.

Как правило, пероральные дозы ацетаминофена находятся в диапазоне от приблизительно 80 миллиграммов до приблизительно 1000 миллиграммов на дозу, где типичная свободно продаваемая без рецепта пероральная доза для взрослых составляет приблизительно 1000 мг для максимального снятия боли и с введением дозы каждые четыре-шесть часов до максимума 4000 мг в сутки. Пероральные дозы ибупрофена находятся в диапазоне от приблизительно 50 миллиграммов до приблизительно 800 миллиграммов, где типичная свободно продаваемая без рецепта пероральная доза для взрослых составляет приблизительно 400 мг для максимального снятия боли и с введением дозы каждые четыре-шесть часов до приблизительно 1200 мг в сутки. Однако в результате синергично улучшенного жаропонижающего болеутоляющего действия лекарственных форм в соответствии с настоящим изобретением, пероральные дозы ацетаминофена и ибупрофена, используемые в соответствии с настоящим изобретением, ниже по количеству по отношению к количеству любого анальгетика, используемого в соответствующей общей дозировке.

Примеры подходящих нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) включают, но без ограничений, производные пропионовой кислоты: например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, кетопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен и т.п.; производные уксусной кислоты: например, индометацин, диклофенак, сулиндак, толметин и т.п.; производные фенаминовой кислоты: например, фенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, флуфенаминовая кислота и т.п.; производные бифенилкарбоновой кислоты: например, дифлунисал, флуфенисал и т.п.; и оксикамы, например пироксикам, судоксикам, изоксикам, мелоксикам и т.п.

Примеры различных ацетаминофеновых форм включают подходящие соли, соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, ацетаминофеновые сложные эфиры аминокислот и свободные кислоты ацетаминофена как указано в публикации WO 9827931A2. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей ацетаминофена включают неорганические соли ацетаминофена, включая: натриевые, кальциевые, литиевые, калиевые, магниевые, цезиевые, аммониевые, железистые, цинковые, марганцоватистые, алюминиевые, железные, марганцовистые и т.п., органические соли ацетаминофена с первичными, вторичными, третичными и четверичными аминами, замещенными аминами, включая естественно встречающиеся замещенные амины, циклические амины и катионообменные смолы, триэтиламин, трипропиламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, N-этилпиперидин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилгликамин, теобромин, пруины, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы и т.п., и их смеси.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей ибупрофена включают лизинат ибупрофена, лизинат дексибупрофена и натриевые и калиевые соли ибупрофена. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей ибупрофена включают соли с щелочноземельными металлами такими, как магний, алюминий, железо, цинк, медь, никель или кобальт, и соли аминокислот, особенно, соли основных аминокислот таких, как лизин или аргинин. Примеры подходящих форм ибупрофена включают, но без ограничений, рацемические и индивидуальные очищенные формы изомеры (S) ибупрофена и (R)-ибупрофена, включая (S)-ибупрофен-(S)-лизин, (S)-ибупрофен-(R)-лизин, (R)-ибупрофен-(S)-лизин и (R)-ибупрофен-(R)-лизин и их комбинации.

Подходящие лекарственные формы включают твердые вещества или жидкости. Твердые формы включают таблетки, капсулы, заполненные жидкостью мягкие желатиновые капсулы, заполненные жидкостью твердые желатиновые капсулы, полутвердые или заполненные эмульсией мягкие желатиновые капсулы, полутвердые или заполненные эмульсией твердые желатиновые капсулы, порошки, саше и т.п. Подходящие жидкости включают суспензии, растворы, эмульсии и т.п.

Дозу (например, количество) первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента, используемого в настоящем изобретении, можно вводить в одной лекарственной форме, или в множестве лекарственных форм. В одном варианте выполнения, доза может состоять из одной лекарственной формы, которая содержит первый болеутоляющий агент, и второй лекарственной формы, которая содержит второй болеутоляющий агент. В другом варианте выполнения, доза может состоять из одной лекарственной формы, содержащей как первый, так и второй болеутоляющий агент. В еще одном варианте выполнения, доза может состоять из множества лекарственных форм, каждая из которых содержит как первый, так и второй болеутоляющие агенты.

В одном варианте выполнения, доза может включать другие болеутоляющие агенты, которые включают, но без ограничений, ингибиторы СОХ-2 такие, как целекоксиб, валдекоксиб, мелоксикам; кодеин; оксикодон; гидрокодон; трамадол; диклофенак и их комбинации.

В одном варианте выполнения, доза может содержать один или более активных ингредиентов, кроме анальгетика. "Активные ингредиенты" или "активные агенты" в используемом в настоящей заявке смысле включают, например, фармацевтические средства, минералы, витамины и другие нутрицевтики, агенты по уходу за ртом, ароматизаторы и их смеси. Подходящие фармацевтические средства включают противовоспалительные агенты, средства против артрита, анестезирующие средства, антигистамины, противокашлевые средства, антибиотики, противоинфекционные средства, противовирусные средства, противокоагулирующие средства, антидепрессанты, антидиабетические агенты, противорвотные средства, антифлатуленты, фунгициды, спазмолитические средства, средства, подавляющие аппетит, бронходилататоры, сердечно-сосудистые агенты, агенты центральной нервной системы, стимуляторы центральной нервной системы, противозастойные средства, мочегонные средства, отхаркивающие средства, желудочно-кишечные агенты, препараты от мигрени, продукты от морской болезни, муколитики, миорелаксанты, средства при остеопорозе, полидиметилсилоксаны, респираторные агенты, средства для улучшения сна, агенты мочевых путей и их смеси.

Подходящие агенты для ухода за ртом включают освежители дыхания, средства для отбеливания зубов, бактерицидные добавки, средства для минерализации зубов, средства для подавления кариеса, местные анестетики, средства для защиты слизистой оболочки и т.п.

Подходящие ароматизаторы включают ментол, перечную мяту, мятные ароматы, фруктовые ароматы, шоколад, ваниль, ароматы жевательной резинки, ароматы кофе, ликерные ароматы и комбинации и т.п.

Подходящие подкисляющие вещества включают яблочную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, аскорбиновую кислоту и комбинации и т.п.

Примеры подходящих желудочно-кишечных агентов включают антациды такие, как карбонат кальция, гидроксид магния, оксид магния, карбоната магния, гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, карбонат дигидроксиалюминия натрия; стимулирующие слабительные средства такие, как бисакодил, каскара саграда, дантрон, сенна, фенолфталеин, алоэ, касторовое масло, рицинолевая кислота и дигидрохолевая кислота и их смеси; антагонисты рецептора H2 такие, как фамотидин, ранитидин, циметадин, низатидин; ингибиторы протонной помпы такие, как омепразол или лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторные средства такие, как сукрафлат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики такие, как прукалоприд, антибиотики против H. pylori такие, как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; препараты против диареи такие, как дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; противорвотные средства такие, как ондансетрон, анальгетики такие, как месаламин.

В одном варианте выполнения изобретения, активный ингредиент может быть выбран из бисакодила, фамотидина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, месаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.

В другом варианте выполнения изобретения, активный ингредиент может быть выбран из псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, фенилэфрина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенилгидрамина, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, деслоратидина, доксиламина, норастемизола, цетиризина, гвайфенезина, бензокаина, ментола, модафинила, нифедипина, сиденефила, их смесей и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.

Примеры подходящих полидиметилсилоксанов, которые включают, но без ограничений, диметикон и симетикон, раскрыты в патенте США № 4906478; 5275822 и 6103260. В используемом в настоящей заявке смысле, термин "симетикон" обозначает более широкий класс полидиметилсилоксанов, включая, но без ограничений, симетикон и диметикон.

В одном варианте выполнения, доза может включать активные ингредиенты, включая, но без ограничений, метокарбамол; декстрометорфан; фенилэфрин; псевдоэфедрин; доксиламин; гвайфенезин; хлорфенирамин; антациды такие, как карбонат кальция и т.п.; симетикон; циклобензаприн; хлороксазон; глюкозамин; хондроитин; и их комбинации. В одном варианте выполнения, лекарственная форма, в основном, не содержит антациды. В используемом в настоящей заявке смысле, "в основном не содержит антациды" означает, что лекарственная форма содержит меньше приблизительно 0,05 массовых частей антацида на основании 1 массовой части общей суммы первого и второго болеутоляющего агента.

Дополнительный активный ингредиент или ингредиенты присутствуют в лекарственной форме (лекарственных формах) в соответствии с настоящим изобретением в терапевтически эффективном количестве, которое представляет собой количество, продуцирующее требуемую терапевтическую реакцию при пероральном введении и может быть легко определено специалистом в данной области техники. При определении такого количества необходимо рассматривать конкретный вводимый активный ингредиент, особенности биопригодности активного ингредиента, режим дозировки, возраст и вес пациента и другие факторы, как известно из уровня техники. В одном варианте выполнения, лекарственная форма содержит, по меньшей мере, приблизительно 85 процентов по массе дополнительного активного ингредиента, первого болеутоляющего агента и второго болеутоляющего агента.

Первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиенты могут присутствовать в лекарственной форме (лекарственных формах) в различных форматах. Например, эти компоненты могут быть диспергированы на молекулярном уровне, например расплавлены или растворены в лекарственной форме, или могут быть в форме частиц, которые в свою очередь могут быть покрыты или не покрыты. Частицы могут присутствовать в оболочке и/или в ядре лекарственной формы. Если активный ингредиент находится в форме частиц, частицы (либо покрытые, либо не покрытые) обычно обладают средней величиной частиц приблизительно 1 микрона - приблизительно 2000 микрон. В одном варианте выполнения, такие частицы представляют собой кристаллы, обладающие средней величиной частиц приблизительно 1 микрон - приблизительно 300 микрон или приблизительно 10 микрон - приблизительно 120 микрон. В еще одном варианте выполнения, частицы представляют собой гранулы или шарики, обладающие средней величиной частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 2000 микрон, например, от приблизительно 50 микрон до приблизительно 1000 микрон или от приблизительно 100 микрон до приблизительно 800 микрон.

В определенных вариантах выполнения, в которых требуется модифицированное высвобождение активного ингредиента, первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент могут необязательно быть покрыты известным покрытием, модифицирующим высвобождение. Это дает преимущество, обеспечивая дополнительный инструмент для модификации профиля высвобождения активного ингредиента из лекарственной формы. Например, лекарственная форма может содержать покрытые частицы одного или более активных ингредиентов, в которых покрытие частицы придает функцию модификации высвобождения, как известно из уровня техники. Примеры подходящего покрытия, модифицирующего высвобождение, для частиц описаны в патентах США, №№ 4173626; 4863742; 4980170; 4984240; 5286497; 5912013; 6270805 и 6322819. Также можно использовать коммерчески доступные активные ингредиенты модифицированного высвобождения. Например, в настоящем изобретении можно использовать частицы ацетаминофена, которые инкапсулированы полимерами, модифицирующими высвобождение, за счет процесса коацервации. Такой инкапсулированный коацервацией ацетаминофен коммерчески доступен от, например, Eurand America, Inc или Circa Inc.

Если первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент или дополнительный активный ингредиент имеют нежелательный вкус, и лекарственная форма предназначена для разжевывания или разложения во рту до проглатывания, эти компоненты могут быть покрыты корригирующим вкус покрытием, как известно из уровня техники. Примеры подходящих корригирующих вкус покрытий описаны, например, в патентах США №№ 4851226; 5075114 и 5489436. Также можно использовать коммерчески доступные активные ингредиенты с корригированным вкусом. Например, в настоящем изобретении можно использовать частицы ацетаминофена, инкапсулированные этилцеллюлозой или другими полимерами, за счет процесса коацервации. Такой инкапсулированный коацервацией ацетаминофен коммерчески доступен от Eurand America, Inc или Circa Inc. Дополнительные подходящие способы для применения корригирующих вкус покрытий известны из уровня техники и включают, но без ограничений, псевдоожиженное покрытие, комплексную коацервацию, сушку распылением и замораживание распылением, как раскрыто, например, в патентах США, номера 4851226, 5653993, 5013557 и 6569463 соответственно.

Первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиенты обычно могут растворяться после контакта с жидкостью такой, как вода, желудочная кислота, кишечная жидкость и т.п. В одном варианте выполнения, характеристики растворения данных компонентов удовлетворяют спецификации USP для таблеток прямого высвобождения, содержащих активный ингредиент. В вариантах выполнения, в которых требуется поглощение данных компонентов в большой круг кровообращения животного, первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и дополнительный активный ингредиент или ингредиент должны быть способными к растворению после контакта с жидкостью такой, как вода, желудочная жидкость, кишечная жидкость и т.п. В одном варианте выполнения, характеристики растворения данных компонентов удовлетворяют спецификации USP для таблеток прямого высвобождения, содержащих активный ингредиент. Например, для таблеток ацетаминофена, в USP 24 определено, что при pH 5,8 фосфатного буфера, с применением прибора USP 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ацетаминофена, содержавшегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 30 минут после введения дозы, и для таблеток ибупрофена, в USP 24 определено, что при pH 7,2 фосфатного буфера, с применением прибора USP 2 (лопасти) при 50 об/мин, по меньшей мере, 80% ибупрофена, содержавшегося в лекарственной форме, высвобождается из нее в течение 60 минут введения дозы. См. USP 24, Версия 2000, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте выполнения, характеристики растворения первого болеутоляющего агента, второго болеутоляющего агента и дополнительного активного ингредиента или ингредиент могут быть модифицированными: например, контролируемыми, поддерживаемыми, продленными, замедленными, задержанными или отсроченными.

В одном варианте выполнения, ядро может также необязательно содержать подъядро (которое может также называться "вставкой"), которое быть изготовлено любым способом, например прессовкой или отливкой, и которое может необязательно содержать первый болеутоляющий агент, второй болеутоляющий агент и/или дополнительный активный ингредиент или ингредиенты.

Ядро (или субстрат) может представлять собой любую твердую или полутвердую форму. В используемом в настоящей заявке смысле, "субстрат" обозначает поверхность или подстилающее основание, на котором находится или действует другое вещество, и "ядро" обозначает материал, который, по меньшей мере, частично покрыт или окружен другим материалом. В одном варианте выполнения, ядро содержит твердое вещество, например, ядро может представлять собой прессованную или отлитую таблетку, твердую или мягкую капсулу, свечу или форму кондитерского изделия такую, как пастилка, нуга, карамель, помадка, или композицию на основе жира. В определенных других вариантах выполнения, ядро может быть в форме полутвердого или жидкого вещества в законченной лекарственной форме.

Ядро в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлено любым подходящим способом, включая, например, прессовку и отливку и, в зависимости от способа, которым оно изготовлено, обычно содержит активный ингредиент и различные формообразующие, то есть неактивные ингредиенты, которые могут быть полезными для придания требуемых физических свойств ядру дозировки.

В вариантах выполнения, в которых ядро представляет собой прессованную лекарственную форму, например прессованную таблетку, ядро может быть получено из прессованного порошка. Порошок может содержать активный ингредиент и необязательно содержать различные формообразующие такие, как связующие компоненты, дезинтегранты, смазывающие вещества, наполнители и т.п., как обычно, или порошок может содержать другой дисперсный материал лекарственной или нелекарственной природы такой, как неактивные смеси плацебо для таблетирования, кондитерские смеси и т.п. Один конкретный препарат содержит активный ингредиент, в качестве формообразующего, пластично деформируемый сжимаемый материал и необязательно другие формообразующие такие, как дезинтегранты и смазывающие вещества, и описанные более подробно в публикации заявки на патент США № 20030068373. Во время прессовки пластично деформируемый сжимаемый материал принимает форму микрорельефа верхней и/или нижней поверхности штампа.

Подходящие пластично деформируемые сжимаемые материалы для этих вариантов выполнения включают, но без ограничений: микрокристаллическую целлюлозу, воски, жиры, моно- и диглицериды, их производные и смеси и т.п. В определенных вариантах выполнения, где пластично деформируемый сжимаемый материал позже заставляют плавиться и абсорбироваться в таблетку, пластично деформируемый сжимаемый материал может быть выбран из легкоплавких пластично деформируемых сжимаемых материалов таких, как пластично деформируемые сжимаемые измельченные в порошок воски такие, как шеллачный воск и микрокристаллический воск, полиэтиленгликоль и их смеси.

Подходящие наполнители включают, но без ограничений, водорастворимые сжимаемые углеводы такие, как сахара, которые включают декстрозу, сахарозу, изомальтулозу, фруктозу, мальтозу, и лактозу, полидекстрозу, сахарные спирты, которые включают маннит, сорбит, изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, гидролизаты крахмала, которые включают декстрины и мальтодекстрины и т.п., нерастворимые в воде пластично деформируемые материалы такие, как микрокристаллическая целлюлоза или другие производные целлюлозы, нерастворимые в воде материалы хрупкого разрушения такие, как фосфат дикальция, фосфат трикальция и т.п. и их смеси.

Подходящие связующие компоненты включают, но без ограничений, сухие связующие компоненты такие, как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.; влажные связующие компоненты такие, как водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды такие, как альгинаты, агар-агар, гуаровую смолу, плоды рожкового дерева, каррагенан, колоказию съедобную, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, пуллулан, ламинарин, склероглюкан, гуммиарабик, инулин, пектин, веллан, рамзан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, крахмалы и т.п.; и их производные и смеси.

Подходящие дезинтегранты включают, но без ограничений, натрий гликолят крахмала, поперечно сшитый поливинилпирролидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.

Подходящие смазывающие вещества включают, но без ограничений, жирные кислоты с длинной цепью и их соли такие, как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк и воски.

Подходящие вещества, способствующие скольжению, включают, но без ограничений, коллоидный диоксид кремния и т.п.

В вариантах выполнения, в которых ядро готовят посредством прессовки, ядро также может включать фармацевтически приемлемые адъюванты, включая, но без ограничений, консерванты, высокоинтенсивные подсластители такие, как аспартам, ацесульфам калия, цикламат, сахарин, сукралоза и т.п.; и другие подсластители такие, как дигидроалконы, глицирризин, Монеллин™, стевиозид, Талин™ и т.п.; ароматизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества и красящие агенты.

В определенных вариантах выполнения ядро готовят как многослойную таблетку, необязательно окруженную частью оболочки. В одном варианте выполнения ядро готовят как двуслойную таблетку, где один анальгетик включен в один слой и второй анальгетик включен во второй слой.

В одном варианте выполнения, лекарственная форма имеет 2 или более частей ядра, отделенных слоем оболочки. В одном варианте выполнения, первая часть ядра содержит первый болеутоляющий агент, и вторая часть ядра содержит второй болеутоляющий агент, такая, как тип лекарственной формы, указанный в заявке на патент США US 20030235616 A1.

В еще одном варианте выполнения изобретения, лекарственные формы в соответствии с данным изобретением содержат ядро, изготовленное из смеси порошков, имеющих среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон. В одном варианте выполнения, активный ингредиент имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон. В другом варианте выполнения, по меньшей мере, одно формообразующее имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон, например, приблизительно 100 - приблизительно 500 микрон. В одном таком варианте выполнения, главное формообразующее, то есть формообразующее, содержащее, по меньшей мере, 50% по массе ядра, имеет среднюю величину частиц приблизительно 50 микрон - приблизительно 500 микрон, например, приблизительно 100 - приблизительно 500 микрон. Частицы в данном диапазоне размеров особенно полезны для процессов прямой прессовки.

В одном варианте выполнения изобретения, ядро может представлять собой непосредственно спрессованную таблетку, изготовленную из порошка, в основном, не содержащего растворимые в воде полимерные связующие компоненты и гидратированные полимеры. Эта композиция является предпочтительной для поддержания профиля растворения прямого высвобождения, сводя к минимуму обработку и материальные затраты и обеспечивая оптимальную физическую и химическую стабильность лекарственных форм.

В вариантах выполнения, в которых ядро готовят путем прямой прессовки, материалы, содержащие ядро, например, активный ингредиент или ингредиенты и формообразующие, могут быть смешаны, например, в виде сухих порошков, и подаваться в полость аппарата, который прикладывает давление для формирования ядра. Можно использовать любой подходящий аппарат для сжатия, включая, например, вальцовый пресс такой, как chilsonator или опускной вал; или обычный пресс для таблет