Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке запрошен приоритет на основании испанской патентной заявки номер P 200401312, поданной 31 мая 2004 года, включенной в данный документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям определенных антимускариновых средств с β-адренергическими агонистами и их применению для лечения респираторных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

β-адренергические агонисты, конкретно β2-адренергические агонисты и антимускариновые средства, конкретно антагонисты мускариновых рецепторов M3, представляют собой два класса бронходилатирующих лекарственных средств, пригодных для лечения респираторных нарушений, таких как астма или хронические обструктивные заболевания легких (COPD).

Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации. В международных патентных заявках WO 0238154 и WO 03000241 описаны некоторые примеры таких сочетаний.

Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют различными физиологическими путями, являются терапевтически эффективными. Часто терапевтическое преимущество является результатом того, что комбинация может достигать терапевтически эффективного действия с использованием меньших концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лекарственного средства. Таким образом, сочетание можно составлять так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая в клетках, отличных от клеток-мишеней, при заболевании является субклинической. Тем не менее, комбинация терапевтически эффективна в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.

Вопреки приведенному выше обсуждению, известно, что сочетания известных мускариновых рецепторов M3 и β-адренергических агонистов, которые применяют в комбинации для лечения респираторных нарушений, обладают нежелательным действием на сердце. По-видимому сердечные клетки чувствительны и к известным антагонистам M3 и к β-адренергическим агонистам точно так же, как и клетки дыхательных путей. Сердечные побочные эффекты по-видимому более заметны и часты, когда оба класса лекарственных средств применяют в сочетании. Поэтому применение комбинаций известных антимускариновых средств и β-адренергических агонистов приводит к нежелательным сердечным побочным эффектам, например к тахикардии, усиленному сердцебиению, жалобам на боли, подобные болям при стенокардии, и аритмиям, таким образом, ограничивая терапевтическую ценность, особенно у пациентов с основной болезнью сердца.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно в настоящее время обнаружено, что комбинация определенных конкретных антагонистов мускариновых рецепторов M3 (далее обозначаемых авторами изобретения как антагонисты M3 по изобретению) с β2-адренергическими агонистами (далее обозначаемых авторами изобретения как β2-агонисты) проявляет значительно меньше побочных эффектов на сердце, таких как тахикардия, чем комбинации, предлагаемые в данной области, сохраняя при этом сильную активность в дыхательных путях.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)

где:

B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов 5-10-членную гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную, бензо[1,3]диоксолильную или бифенильную группу;

R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенил, группу -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴ или -CF₃, или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R⁴ и R⁵, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R² вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

A представляет собой группу -CH₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе формируют алициклическое кольцо;

m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m = 0, A не представляет собой -CH₂-;

p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

D представляет собой группу формулы i) или ii):

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу или группу -CH₂OH;

R⁸ представляет собой

R⁹ представляет собой алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 7, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу с количеством атомов углерода от 3 до 7 или группу, выбранную из:

где R¹¹ представляет собой водород или атом галогена, неразветвленную или разветвленную замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CO₂R¹², -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются идентичными или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных низших алкильных групп;

и Q представляет собой одиночную связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- или -CH=CH-; и

X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Представленные описанной выше формулой (I) соединения по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

В контексте данного описания алкильная группа, как правило, представляет собой низшую алкильную группу. Низшая алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, предпочтительно - от 1 до 6, а более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. В частности, предпочтительно, чтобы такая алкильная группа была представлена метильной, этильной, пропильной, включая изопропильную, или бутильной, включая н-бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную, группой. Алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, как указано в данном описании, может представлять собой C_1-4-алкильную группу, как указано выше, или неразветвленную или разветвленную пентильную, гексильную или гептильную группу.

Указанные в данном описании алкенильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этенил, или неразветвленные или разветвленные пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. Двойная связь может находиться в любом положении алкенильной группы, например представлять собой положение концевой связи.

Указанные в данном описании алкинильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этинил, пропинил, или неразветвленные или разветвленные бутинил, пентинил, гексинил или гептинил. Тройная связь может находиться в любом положении алкинильной группы, например, представлять собой концевую связь.

Указанные в данном описании алкоксигруппы, как правило, представляют собой низшие алкоксигруппы как группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода, где углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Как указано в данном описании, если не указано иначе, алициклические группы или кольца, как правило, содержат от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода. Алициклические кольца, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как указано в данном описании, ароматическое кольцо, как правило, содержит от 5 до 14, предпочтительно - от 5 до 10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают в себя циклопентадиенил, фенил и нафталинил.

Указанная в данном описании гетероциклическая или гетероароматическая группа, как правило, представляет собой 5-10-членную группу, такую как 5-, 6- или 7-членную группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Как правило, присутствуют 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно - 1 или 2 гетероатома. Гетероциклическая или гетероароматическая группа может представлять собой одиночное кольцо или два или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно кольцо содержит гетероатом. Примеры гетероциклических групп включают в себя пиперидил, пирролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примеры гетероароматических групп включают в себя пиридил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, триазолил и пиразолил.

В контексте данного описания атом галогена включает в себя атомы фтора, хлора, брома или йода, как правило, атомы фтора, хлора или брома.

Примеры фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот представляют собой анионы, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно применять смеси указанных выше кислот.

Предпочтительно антагонисты M3 по настоящему изобретению представляют собой антагонисты M3 с формулой (I)

где:

- B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов C₄-C₈ гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;

- R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенильную группу, группы -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴ или -CF₃, или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R⁴ и R⁵, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R² вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;

- n представляет собой целое число от 0 до 4;

- A представляет собой группу -CH₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе формируют алициклическое кольцо;

- m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m=0, A не представляет собой -CH₂-;

- p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

- D представляет собой группу формулы i) или ii):

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу, а R⁸ и R⁹, каждый, независимо представляет собой

где R¹¹ представляет собой водород или атом галогена или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, и Q представляет собой одиночную связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH₂-, -S-, -S-CH₂- или -CH=CH-; и

- X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация, содержащая (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)

где:

B представляет собой фенильную группу;

R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода;

m представляет собой целое число от 1 до 3;

n является нулем;

A представляет собой группу, выбранную из -O- и -CH₂-;

p представляет собой целое число от 1 до 2, замещение в азонийбициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

-OC(O)D выбрана из 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 9H-ксантен-9-карбонилокси и (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси; и

X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Представленные описанной выше формулой (I) антагонисты M3 по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

Особенно предпочтительными являются те антагонисты M3, в которых сложноэфирная группа, -OC(O)D, присоединена к кольцу, содержащему атом четвертичного азота в положении 3.

Описанные антагонисты M3 можно необязательно применять в форме их чистых энантиомеров, их смесей или их рацематов. Как правило, атом углерода, несущий группу -OC(O)D, обладает конфигурацией (R).

Особенно предпочтительно, чтобы в качестве антагониста M3 по изобретению применялось одно из следующих соединений: бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонисту мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, являющимся фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты. Как правило, антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Как правило, комбинация содержит активные ингредиенты (a) и (b), образующие часть одной фармацевтической композиции.

Во избежание неопределенности подразумевается, что изображенная выше формула и термин 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан включают в себя соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов, и все эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены различные соли и сольваты, соединения в аморфной форме или в форме различных полиморфных модификаций.

Также предоставлен продукт, содержащий (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана) в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения человека или животного. В основном продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека и животного.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению (a) β2-агониста и (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) β2-агонистом для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (a) β2-агониста для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (b) антагонистом мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонистом мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана).

Изобретение также относится к применению (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (a) β2-агонистом, конкретно человеку или животному, страдающим от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения человека или животного, страдающих от респираторного заболевания, которое реагирует на антагонизм M3, или восприимчивых к такому заболеванию, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агониста.

В основном указанное респираторное заболевание представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), гиперактивность бронхов или ринит, в частности астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Как правило, указанный пациент (человек или животное) страдает от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии, например пациенты с предсуществующей аритмией сердца, гипо- или гипертензией, стенокардией или сходными со стенокардией жалобами, инфарктом миокарда в анамнезе, болезнью коронарных артерий или пожилые пациенты. Предпочтительно указанный пациент является человеком.

Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (a) β2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), совместно с (c) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Изобретение также относится к набору, содержащему (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) β2-агонистом для лечения человека или животного, страдающего от реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания или восприимчивого к такому заболеванию.

Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агонист для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлены комбинация, продукт, набор или упаковка, как описано выше в данном описании, где такие комбинация, продукт, набор или упаковка дополнительно содержат (c) другое активное соединение, выбранное из: (a) ингибиторов PDE IV, (b) кортикостероидов, (c) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы p38 и (f) агонистов рецепторов NK1 для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения. Как правило, дополнительное активное соединение (c) выбирают из группы, состоящей из (a) ингибиторов PDE IV и (b) кортикостероидов.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, продукт, набор или упаковку, содержащие (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агонист в качестве единственных активных соединений.

Вариант осуществления настоящего изобретения также представляет собой применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) β2-агониста, без какого-либо другого активного соединения, для получения лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Предпочтительные β2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Предпочтительные β2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, (R,R)-формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Так как антагонисты M3 по изобретению обладают продолжительным временем действия, предпочтительно, чтобы их комбинировали с длительно действующими β2-агонистами (также известными как LABA). Таким образом, комбинированные лекарственные средства можно было бы вводить один раз в сутки.

Особенно предпочтительные LABA представляют собой формотерол, салметерол и GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей. Более предпочтительными являются салметерол, формотерол и QAB-149. Еще более предпочтительными являются салметерол и формотерол, конкретно ксинафоат салметерола и фумарат формотерола.

Представленные далее сведения можно рассматривать как примеры пригодных кислот для формирования аддитивных солей β2-агонистов: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота и трифторуксусная кислота. Кроме того, можно использовать смеси указанных выше кислот.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сочетание антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста M3, выбранного из группы, состоящей из бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромида (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

По одному из вариантов осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности, 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а β2-агонисты представляют собой формотерол, конкретно фумарат формотерола.

По другому варианту осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а β2-агонисты представляют собой салметерол, конкретно ксинафоат салметерола.

Комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, для которых известно, что они пригодны для лечения респираторных нарушений, такие как ингибиторы PDE4, кортикостероиды или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы киназы egfr, ингибиторы киназы p38 и/или агонисты рецепторов NK1.

Примеры пригодных ингибиторов PDE4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3H-пурина, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1H)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и вещества, указанные в формуле изобретения в патентных заявках PCT с номерами WO 03/097613 и PCT/EP 03/14722 и в испанской патентной заявке с номером P 200302613.

Примеры пригодных кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредона, будезонид, дипропионат беклометазона, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Примеры пригодных антагонистов LTD4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1H-тетразол-5-ил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты, натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропановой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1H)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, указанные в формуле изобретения в патентной заявке PCT c номером PCT/EP 03/12581.

Примеры пригодных ингибиторов киназы egfr, которые можно сочетать с антагонистами M3 и β2-агонистами, представляют собой палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(димети