Никотиновая композиция для перорального применения, содержащая аминокислотный буфер

Никотиновая композиция для перорального применения, содержащая аминокислотный буфер

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим никотин, для доставки никотина в ротовую полость пациента. Эти композиции содержат одну или несколько аминокислот в качестве буферных агентов. Особый интерес представляют эндогенные аминокислоты. Изобретение также относится к способу и системе для доставки никотина, а также к применению и получению указанных композиций.

Предпосылки к созданию изобретения

Задача изобретения касается табачной зависимости и ее снижения. В последние годы, с признанием вредных эффектов курения табака правительственными органами, группами здоровья и другими заинтересованными организациями были предприняты многочисленные компании и программы для распространения информации о вреде табакокурения. Кроме того, и в результате признания вредных эффектов было много программ, направленных на попытки сокращения распространенности курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является главным ингредиентом табака, используемого в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и подобном, вызывающим зависимость. Никотин также является средством, вызывающим привыкание, и для курильщиков характерно проявление сильной склонности снова начать курить после успешного прекращения курения в течение периода времени. Никотин является вторым в мире наиболее используемым допингом после кофеина из кофе и чая.

Основной проблемой табакокурения является его огромное влияние на здоровье. Считается, что заболевания, связанные с курением, вызывают приблизительно 3-4 миллиона смертей в год. В соответствии с данными Системы центров контроля и профилактики заболеваний курение сигарет среди взрослых - Соединенных Штатов, 1995. MMWR 1997; 46:1217 - 1220 около 500000 человек в США умирает ежегодно в результате использования табака. Действительно, чрезмерное курение в настоящее время признано одной из главных проблем со здоровьем во всем мире. Это мрачное последствие курения табака убедило многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения предпринять решительные действия против использования табака.

Хотя на сегодняшний день табакокурение снижается во многих развитых странах, трудно представить себе, как общество могло бы избежать употребления второго в мире наиболее используемого допинга. Распространенность курения по-прежнему возрастает во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Самое лучшее, что может сделать заядлый курильщик, это прекратить курить полностью или по меньшей мере уменьшить курение. Опыт показывает, однако, что большинство курильщиков находит это чрезвычайно трудным, поскольку, чаще всего, табакокурение в результате приводит к наркологическому расстройству или тяге. В международной классификации Всемирной организации здравоохранения («ВОЗ») имеется диагноз, называемый табачной зависимостью. Другие организации, наподобие Американской ассоциации психиатров, называют это пристрастие никотиновой зависимостью. Общепринятым является то, что трудности прекращения курения являются результатом зависимости от никотина у заядлых курильщиков. Наиболее важными факторами риска, связанными со здоровьем, однако, являются вещества, которые образуются в процессе сгорания табака, такие как канцерогенные смолы, монооксид углерода, N-нитрозамины, альдегиды и синильная кислота.

Эффекты никотина

Никотин представляет собой вызывающий зависимость ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, полученный из растения табака. Никотин также используют в качестве инсектицида. Прием никотина (например, в виде курения сигареты, сигары или трубки) может давать курильщику ощущения, доставляющие удовольствия. Однако курение является опасным для здоровья, и, следовательно, желательно создать альтернативный путь приема никотина приятным и безвредным образом, который мог быть использован для облегчения отказа от курения и/или использован в качестве замены курения.

При курении сигареты никотин быстро абсорбируется в кровь курильщика и достигает головного мозга в течение примерно десяти секунд после вдыхания. Быстрое усвоение никотина дает потребителю быстрое удовольствие или приятное возбуждение. Удовольствие обычно длится на протяжении времени курения сигареты и в течение некоторого периода времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая привыкание природа курения дает высокую мотивацию для разработки способов, композиций и устройств, которые могут быть использованы для того, чтобы бросить привычку курения сигарет.

Продукты, заменяющие никотин

Одним из путей сокращения курения является предоставление никотина форме или образом, отличающимися от курения, и были разработаны некоторые продукты для удовлетворения этой потребности. Композиции, содержащие никотин, являются доминирующими средствами лечения табачной зависимости.

Успехи в достижении сокращения распространенности курения были сравнительно небольшими при использовании известных в настоящее время продуктов. В существующем уровне техники имеются как поведенческие подходы, так и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально бросают курить после применения некоторого поведенческого или фармакологического подхода, чтобы несколько уменьшить курение, обычно начинают снова и возвращаются к привычке курить на их прежнем уровне примерно в течение периода времени один год.

В качестве помощи тем, кто желает бросить курить, существует несколько способов и форм продуктов, заменяющих никотин, доступных на рынке. Были описаны некоторые способы и средства, для ослабления желания человека использовать табак, которые включают стадию введения пациенту никотина или его производного, как описано в патенте США номер 5810018 (никотинсодержащий спрей для перорального применения), патенте США номер 5939100 (никотинсодержащие микросферы) и патенте США номер 4967773 (никотинсодержащие леденцы).

Были описаны никотинсодержащие капли в нос (Russell et al., British Medical Journal. Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). Капли в нос, однако, трудно применять и неудобно использовать на работе или в других общественных местах. Пути введения никотина посредством прямой доставки в носовую полость путем распыления известны из патента США номер 4579858, DE 3241437 и W093/12764. Однако при применении назальных никотиновых композиций может быть местное раздражение полости носа. Трудность в применении также приводит к непредсказуемости введенной дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных пластырей для чрескожного введения никотина (Rose, в Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотинсодержащие кожные пластыри, которые на сегодняшний день получили широкое использование, могут вызывать местное раздражение, и абсорбция никотина является медленной и находится под влиянием кожного кровотока.

Кроме того, ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, известны для поглощения паров никотина, как указано в патенте США номер 5167242. Указанные средства и способы направлены на проблемы, связанные с никотиновой зависимостью.

Одним эффективным продуктом, который используют в качестве заменителя курения и/или в качестве вспомогательного средства при отказе от курения, которое основано на никотине, является жевательная резинка Никоретте. Этот продукт был одной из первых форм заменителей никотина, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) и остается одним из наиболее используемых продуктов заменителей никотина. Жевательная резинка Nicorette® находилась на рынке примерно 60 стран в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин находится в форме комплекса с нерастворимым катинообменником (полакрилексом), который распределен в гуммиоснове. Никотин медленно высвобождается из жевательной резинки в результате жевания, и будет достигать аналогичных уровней в плазме, как при курении сигареты, примерно через 30 минут в зависимости от тактики жевания, т.е. медленно или быстро энергично. Патентами, связанными с этим продуктом, например, являются патент США номер 3877468, патент США номер 3901248 и патент США номер 3845217.

Предшествующий уровень техники и проблемы

В WO 02/102357 описывается никотинсодержащая жевательная резинка с нанесенным покрытием. Эта жевательная резинка обеспечивает улучшенную абсорбцию никотина через слизистую в ротовой полости. Тем самым достигается большее чувство удовольствия, подобное сигаретному, и более быстрое ослабление тяги к курению. Однако большинство буферов, предложенных в WO 02/102357, обладают посторонними вкусами, и к жевательной резинке следует добавлять один или несколько вкусовых ароматизирующих веществ, для того чтобы покрыть посторонний вкус. Некоторые соли глицина упоминаются в перечне буферов без какого-либо упоминания, имеют эти соли какой-либо неприятный вкус или нет.

В WO 2005/023227 описываются никотинсодержащие композиции, в которых никотин абсорбирован в и/или на целлюлозе организма несеменного происхождения, особенно из водорослей, бактерий и/или грибов. Как в WO 02/102357 также большинство буферов, предложенных в WO 2005/023227, обладают посторонними вкусами. Некоторые соли глицина упоминаются в перечне буферов без какого-либо упоминания, обладают эти соли каким-либо неприятным вкусом или нет.

Oqawa Tazuko et al.: «Screening of bitterness-suppressing agents for quinine: The use of molecularly imprinted polymers»; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 94, No. 2 (Feb 2005), 353-362, считает, что некоторые аминокислоты могут заглушать горечь хинина, хотя большинство аминокислот не заглушают такую горечь. В любом случае, Oqawa et al. не описывают пригодность аминокислот в качестве буферных агентов в никотинсодержащих композициях. Хинин и никотин очень различаются химически и фармакологически, что означает, что сведения по хинину как таковые не могут применяться в отношении никотина.

Проблемы с посторонними вкусами от буферов могут возникать со всеми другими никотинсодержащими фармацевтическими композициями для пероральной доставки, такими как спреи для полости рта, жевательные таблетки, таблетки, леденцы, жевательные резинки, капсулы, микрогели с липидным наполнителем, пероральные пленки и различные композиции типа конфет.

Таким образом, существует необходимость в усовершенствовании никотинсодержащих фармацевтических композиций для пероральной доставки во избежание посторонних вкусов от используемых буферов. Многие буферные соединения, описанные как новые и имеющие изобретательский уровень в настоящей заявке, являются особенно эффективными, поскольку представляют собой эндогенные аминокислоты, т.е. они уже присутствуют в организме человека.

До настоящего времени не было представлено каких-либо сведений о применимости аминокислот в качестве буферов в никотинсодержащих фармацевтических композициях. В US 5733572 описаны заполненные газом микросферы, которые, как утверждается в длинном и необоснованном подробном списке, могут дополнительно содержать никотин и некоторые аминокислоты, последние, хотя не из-за буферных свойств, а благодаря достижению депо-эффекта.

Краткое изложение сущности изобретения

При получении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, необходимыми являются органолептические характеристики. Кроме того, во многих случаях существует необходимость получить оптимальный рН в ротовой полости для возможности достижения эффективно быстрого поглощения активного ингредиента. Используя в этом продукте буферный агент, можно установить указанный pH. Однако количество фармацевтически приемлемых буферных агентов ограничено, и некоторые из наиболее часто используемых буферных агентов обладают отчетливыми посторонними привкусами. Следовательно, один или несколько вкусо-ароматических веществ обычно добавляют к композиции для того, чтобы покрыть эти посторонние привкусы. Более того, вкусо-ароматические вещества также используют в композиции для получения продукта с приятным вкусом. Возможность применения буферного агента без постороннего вкуса или со сравнительно слабым посторонним вкусом облегчает получение и упрощает процесс придания вкуса. Многие буферные агенты аминокислотного типа не обладают неприятным собственным вкусом и, следовательно, применение таких эксципиентов в никотинсодержащих продуктах для перорального всасывания авторы настоящего изобретения сочли благоприятным.

Другим важным критерием при выборе буферных агентов в никотинсодержащих композициях является токсичность. Многие из известных аминокислот могут быть классифицированы как безвредные, поскольку они находятся в огромных количествах, несколько граммов в день, в обычном питании.

Другие преимущества использования аминокислот в качестве буферов в никотинсодержащих композициях охватывают отсутствие неприятного запаха и то, что многие из аминокислот, представляющих интерес, имеют фармакопейные статьи как в USP/NF, так и Ph.Eur, и что многие из них найдены в FDA-перечне неактивных ингредиентов.

С учетом изложенных выше недостатков, известных в уровне техники, при попытке доставки никотина пациенту таким образом, чтобы осуществить всасывание никотина через слизистые в ротовой полости пациента, в настоящем изобретении предложен новый улучшенный продукт, системы и способы осуществления всасывания никотина через слизистую в ротовой полости пациента, избегая посторонних привкусов от используемого буфера.

Одним объектом настоящего изобретения является получение действенного и эффективного продукта, а также способов и систем для всасывания никотина у пациента и избежание недостатков таких ранее известных продуктов и способов.

Настоящее изобретение относится к пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме, которая забуферена по меньшей мере одной аминокислотой и которая содержит pH-регулирующее вещество, рН-регулирующая емкость указанной по меньшей мере одной аминокислоты должна быть недостаточной.

Настоящее изобретение также относится к способу доставки пациенту никотина в любой форме, предусматривающему введение пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость пациента, и, при необходимости, обеспечивая высвобождение никотина, в любой форме в пероральной композиции, в слюну в ротовой полости, и абсорбцию в системный кровоток пациента, а также к способу получения такой композиции. В спрее для полости рта никотин доступен непосредственно, по той причине, что нет необходимости в его высвобождении в слюну, как указано выше. Следовательно, фраза «при необходимости» включена в предыдущее предложение и в соответствующие предложения ниже, и в формулу изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу уменьшения позывов к курению и использованию веществ, содержащих табак, и/или обеспечения чувства удовольствия от курения без курения, предусматривающему стадии замены, по меньшей мере частично, вещества, содержащего табак, указанной выше пероральной композицией, введение пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме в ротовую полость пациента, и при необходимости, обеспечивая высвобождение никотина в любой форме в пероральной композиции в слюну в ротовой полости и абсорбцию пациентом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к системе доставки пациенту никотина в любой форме, содержащей указанную пероральную композицию, и по меньшей мере одно другое средство для уменьшения тяги к курению и использованию табака, а также к системе уменьшения тяги к курению или использованию табака иным способом и/или для обеспечения чувства удовольствия от курения без курения, включающей пероральную композицию как описано выше, и по меньшей мере один способ уменьшения тяги к курению или использованию табака иным способом. Указанная система может представлять собой систему, в которой по меньшей мере один способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для полости рта, назальных спреев, чрескожных пластырей, ингаляционных устройств, леденцов, таблеток, и парентеральными способами, подкожными способами и способами через слизистые; или другое применение табака.

Используя аминокислоту только в качестве буфера, или в качестве основного буфера, в указанной пероральной композиции решается изложенная выше проблема с посторонними привкусами от использованных буферов. Кроме того, такой буфер может, как сказано выше, считаться подходящим с точки зрения токсичности.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый в контексте настоящего изобретения термин «пероральная композиция» или аналогичный термин означает все композиции, подходящие для размещения в ротовой полости для доставки никотина главным образом на слизистую мембрану ротовой полости.

Термин «доставка в полость рта» в контексте настоящего изобретения означает доставку в системный кровоток посредством абсорбции активного начала любой тканью в ротовой полости.

Термин «полное снижение» или «полное» в контексте настоящего изобретения означает полное или по существу полное снижение.

Термин «контролируемое высвобождение» означает высвобождение никотина из пероральной композиции в ротовую полость пациента, посредством чего активное рассасывание или другое воздействие на пероральную композицию является контролирующим количество высвобождаемого никотина.

Термин «медленное высвобождение» означает, что никотин высвобождается из пероральной композиции при рассасывании или другом воздействии в течение периода времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы дозирования» означает одну единицу пероральной композиции.

Термин «транзиторный» означает непостоянное изменение, при котором релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его величине или поведению до указанного изменения.

Термины «защечный» и «защечно» в контексте настоящего изобретения относится ко всей или любой части ткани ротовой полости.

Применяемые пероральные композиции

Большинство лекарственных форм, предназначенных для пероральной доставки никотина, имеют преимущество от использования выбранных аминокислот в качестве единственного или основного буферного агента. Эти композиции включают, например, спреи для полости рта, жевательные резинки, таблетки, тающие таблетки, леденцы, карамельные изделия, жевательные конфеты, резинки, капсулы, пероральные пленки, и жидкие, а также порошкообразные композиции для внутриротовой и пульмональной ингаляции.

Особыми композициями являются спреи для полости рта. Существуют дискретные лекарственные формы, являющиеся подходящими для достижения быстрого всасывания никотина через слизистую ротовой полости. Спреи для полости рта можно распылять непосредственно в полость рта или альтернативно, под язык. В приведенном ниже Примере 3 описывается производство спрея для полости рта в соответствии с изобретением.

Количество гуммиосновы в жевательной резинке в соответствии с изобретением составляет примерно 15-80% по массе всего ядра жевательной резинки, и предпочтительно примерно 40-80%. Количество гуммиосновы, используемое для медленного высвобождения никотина, обычно находится в более широком диапазоне при использовании никотина per se или при использовании абсорбированной формы.

Гуммиоснова может быть любого обычного происхождения, известного в этой области. Например, она может содержать гуммиоснову природного или синтетического происхождения, легко доступную из коммерческого источника. Природные гуммиосновы включают, например, чикли, тонкоребристые-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, балата-, pendare-, малайя-, и персиковую камедь, природный каучук и природные смолы, такие как даммаровая смола и мастика. Синтетические гуммиосновы представляют собой смеси следующего:

- эластомеров (например, полимеров и/или пластицирующих веществ),

- пластификаторов (например, смол, эластомеров и/или растворителей)

- наполнителей (например, текстуризаторов и/или водонерастворимых адъювантов),

- размягчителей (например, жиров),

- эмульгаторов, восков

- антиоксидантов

- и веществ против слипания (например, виниловых полимеров и/или гидрофильных смол)

Другими примерами гуммиоснов являются камеди, включающие агар, альгинат, аравийскую камедь, камедь рожкового дерева, каррагенан, гхатти камедь, гуаровую камедь, камедь карайи, пектин, трагакантовую камедь, камедь бобов рожкового дерева, геллановую камедь и ксантановую камедь.

Примеры гелеобразующих веществ включают аравийскую камедь, крахмал, желатин, агар и пектин.

В тех случаях, когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты включают в массу жевательной резинки в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать целый ряд композиций жевательных резинок и количеств основы для жевательной резинки.

Различные жевательные продукты могут быть получены в зависимости от предпочтения потребителей и цели использования, в отношении уровня никотина, распределения никотина и других добавок.

Далее ниже следуют Примеры используемых жевательных резинок, таблеток, тающих таблеток, спреев для полости рта, мягких капсул, карамели, пероральных пленок, резинок и жевательных конфет в соответствии с настоящим изобретением. На основании указанных примеров также рассматриваются другие применимые варианты осуществления.

Буферный агент

Абсорбция никотина из ротовой полости в системный кровоток зависит от рН слюны, рН плазмы крови и кислотно-основного равновесия никотина, которое составляет примерно pKa = 7,8 при 37°C. Принимая pH слюны за 6,8, примерно только 10% никотина будет находиться в незаряженной основной форме. Следовательно, для облегчения абсорбции никотина в форме свободного основания, которая является формой предпочтительно абсорбируемой через слизистую, рН слюны должен быть увеличен. При рН 9,0 более 90% никотина будет находиться в легко абсорбируемой форме свободного основания.

В соответствии с настоящим изобретением, пероральная композиция забуферена с помощью веществ, агентов или других средств, которые по меньшей мере частично содержат аминокислоту, предпочтительно эндогенную аминокислоту, и/или ее соль.

Как сказано выше, многие буферные агенты аминокислотного типа не обладают собственным неприятным вкусом. Кроме того, многие общеизвестные аминокислоты, в особенности эндогенные, могут быть классифицированы как безвредные с точки зрения токсичности, поскольку они находятся в больших количествах, несколько граммов в день, в обычной пище.

По меньшей мере несколько из приведенных ниже критериев предпочтительно следует использовать при выборе аминокислот, применяемых в качестве буферов в никотинсодержащих композициях:

1) pKa в интервале 8,0 - 9,6 (поскольку буферная система должна работать в области рН выше значения pKa никотина при 25°C).

2) Растворимость в воде примерно более 10 г/кг.

3) Применимы с точки зрения токсичности.

4) Предпочтительно уже использовались в качестве буфера в фармацевтических композициях без никотина.

Наиболее подходящие аминокислоты перечислены в приведенной ниже Таблице 1.

Таблица 1Особенно подходящие аминокислоты
Соединение	Номер CAS	Значение pKa(в интервале8-9,6)	Растворимость в воде, г/кг
Аргинин	74-79-3	9,00	182,6 a)
Аспарагин	70-47-3	8,73	25,1
Глутаминовая кислота	56-86-0	9,58	8,61a)b)
Глутамин	56-85-9	9,00	42
Глицин	56-40-6	9,58	250,9
Гистидин	71-00-1	9,09	43,5
Изолейцин	73-32-5	9,60	34,2
Лейцин	61-90-5	9,58	22,0
Лизин	56-97-1	9,16	Хорошо растворима a)b)
Метионин	63-68-3	9,08	56
Фенилаланин	63-91-2	9,09	27,9
Серин	56-45-1	9,05	50,2
Треонин	72-19-5	8,96	98,1
Валин	72-18-4	9,52	88,5
Цистеиновая кислота	13100-82-8	8,70	Хорошо растворима
N-глицилглицин	556-50-3	8,10	Информация отсутствует
Орнитин	70-26-8	8,78	Хорошо растворима
а) данные о буфере не в никотинсодержащих композицияхb) низкое или неопределенное значение растворимости в воде.

Полученные данные по аминокислотам взяты из «Handbook of Chemistry and Physics», 85^-е издание; Таблица 7-1 («20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins») и Таблица 7-2 («Amino acids and related compounds of biochemical importance»).

Буферное действие создается таким образом, чтобы достичь транзиторного забуферивания слюны пациента при повышенном значении рН во время таяния, распадения или растворения пероральной композиции. Поскольку изменение временное, рН вернется к его нормальному значению после определенного периода времени.

Используя указанное изменение, в данном случае повышение, указанного рН слюны, изменяется всасывание никотина через слизистую в ротовой полости, например повышается по сравнению с всасыванием никотина в том случае, когда слюна не забуферена в соответствии с настоящим изобретением. Также, поскольку всасывание через слизистую в ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением происходит быстрее, чем для никотина, незабуференного в соответствии с настоящим изобретением, меньше никотина будет проглатываться и достигать желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Никотин, который достигает ЖКТ, будет подвергаться пресистемному метаболизму, что снижает общее количество абсорбированного интактного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером, в основном будет ниже, чем при введении вместе с буфером.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают пероральные лекарственные формы, забуференные аминокислотой в сочетании с другими буферами или pH-регулирующими соединениями, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммоний и их смесей.

Еще дополнительные варианты осуществления могут охватывать применение аминокислоты вместе с другими фосфатными системами, такими как трехзамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфорнокислый натрий; и трикалия фосфат, вторичный кислый фосфат калия, и гидрохлорид кальция, глицинат натрия, трометанол и их смеси.

Карбонаты и фосфаты металлов являются предпочтительными дополнительными буферными агентами или рН-регулирующими соединениями.

Для дополнительного повышения буферной емкости без соответственно повышения рН, в особых вариантах осуществления можно использовать второй или дополнительный буферный агент к первому буферному агенту, например, такие как натриевые или калиевые бикарбонатные буферы. Кроме того, сильное основание, например гидроксид натрия, можно добавить к композиции для повышения ее основных свойств. Таким образом, следует стремиться поддерживать приятный вкус. Второй или дополнительный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочного металла, которые предпочтительны для этой цели. Таким образом, в дополнительных вариантах осуществления этого изобретения может содержаться аминокислота и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбонат щелочного металла. Некоторые используемые соотношения в смеси представлены в приведенных ниже Примерах.

Количество буферного агента и необязательных рН-регулирующих соединений в пероральной композиции предпочтительно является достаточным в конкретных вариантах осуществления для транзиторного поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например рН 7-10.

Никотин можно вводить в различных формах, например в различных комплексах или солях. Количество буфера и необязательных рН-регулирующих соединений, необходимых для достижения повышения рН различных вводимых форм никотина, легко рассчитывается специалистом в данной области. Степень и продолжительность повышения рН зависит от типа и количества используемого буферного агента (агентов), а также дополнительно описанного в приведенных ниже параграфах.

Активный ингредиент

В соответствии с настоящим изобретением, представленная пероральная композиция содержит никотин в любой форме (например, свободного основания, соли или комплекса).

Совместно с никотином предполагается включение никотина, 3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, с его основной формой, в том числе синтетический никотин, а также никотиновые экстракты из табачных растений, или их частей, например, рода Nicotiana отдельно или в сочетании; или фармацевтически приемлемых солей.

Соединение никотина должно быть форме, растворимой в слюне, или облегчающей быстрое высвобождение никотина в слюну в ротовой полости, и, дополнительно, последующее всасывание никотина из слюны в ротовой полости в системный кровоток пациента. В тех случаях, когда никотин преобладает в форме никотин-полимерного комплекса, NRC, высвобождение никотина этим комплексом модифицировано в присутствии буфера.

В предпочтительных вариантах осуществления, никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, никотиновой соли, производного никотина, такого как никотиновый катионообменник, никотиновый инклюзионный комплекс или никотин в любой нековалентной связи, никотин, связанный с цеолитами, никотин, связанный с целлюлозой или микросферами крахмала, и их смесями.

Известны и могут быть использованы многочисленные соли никотина, например, соли, представленные в Таблице 2, предпочтительно, монотартрат, гидротартрат (также называемый битартратом или дигидратом битартрата), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 2Возможные кислоты, используемые для образования никотиновой соли
Кислота	Молярное соотношение* кислота:никотин
Муравьиная	2:1
Уксусная	3:1
Пропионовая	3:1
Масляная	3:1
2-метилмасляная	3:1
3-метилмасляная	3:1
Валериановая	3:1
Лауриновая	3:1
Пальмитиновая	3:1
Винная	2:1
Лимонная	2:1
Яблочная	2:1
Щавелевая	2:1
Бензойная	1:1
Гентизиновая	1:1
Галловая	1:1
Фенилуксусная	3:1
Салициловая	1:1
Фталевая	1:1
Пикриновая	2:1
Сульфосалициловая	1:1
Дубильная	1:5
Пектиновая	1:3
Альгиновая	1:2
Соляная	2:1
Платинохлористоводородная	1:1
Silicotungstic	1:1
Пировиноградная	2:1
Глутаминовая	1:1
Аспарагиновая	1:1
* рекомендуется во время производства

Инклюзионный комплекс может представлять собой никотин-циклодекстриновое (1-1) соединение, такое как никотин-β-циклодекстрин.

Подходящие катионообменники приведены ниже в Таблице 3 и дополнительно описаны в патенте США номер 3845217. Предпочтительными являются никотиновые катионообменники полиакрилатов, такие как Amberlite collection от фирмы Rohm & Haas.

Таблица 3Характерные катионообменники
Название	Тип поперечно-сшитого полимера	Производитель
Amberlite IRC 50	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64M	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
BIO-REX 70	Дивинилбензол-акриловая кислота	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69M	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
BIO-REX 40	Фенольный	BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Dowex 50	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Dowex 50W	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Duolite С 25	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process Co
Lewatit S 100	Стирол-дивинилбензол	Farbenfabriken Bayer
lonac С 240	Стирол-дивинилбензол	lonac Chem.
Wofatit KP S 200	Стирол-дивинилбензол	I.G. Farben Wolfen
Amberlyst 15	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Duolite C-3	Фенольный	Chemical Process
Duolite C-10	Фенольный	Chemical Process
Lewatit KS	Фенольный	Farbenfabriken Bayer.
Zerolit215	Фенольный	The Permutit Co.
Duolite ES-62	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
BIO-REX 63	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
Duolite ES-65	Фенольный	Chemical Process
Ohelex 100	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-l	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals

К представленной пероральной композиции можно добавить одно или несколько дополнительных веществ. Дополнительные вещества далее описаны в следующем ниже разделе Другие дополнительные вещества к пероральной композиции.

Количество и распределение никотина в пероральной композиции

Никотин в любой форме в соответствии с настоящим изобретением составляют в композицию для обеспечения пациента дозой вещества для достижения эффекта. Эффектом может быть обеспечение чувства удовольствия от курения без курения. Другим эффектом введенного никотина в любой форме может быть уменьшение тяги к курению или использованию табака.

Эффектом также может быть сочетание уменьшения указанной тяги и обеспечение чувства удовольствия от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для обеспечения такого эффекта у пациента. Это количество, разумеется, может варьировать в популяции.

В соответствии с настоящим изобретением, варианты осуществления пероральной композиции включают варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции. В различных вариантах осуществления это количество может включать 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 8 мг, рассчитанное как форма свободного основания никотина на единицу дозы.

Другие предпочтительные варианты осуществления могут включать варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-6 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции.

Еще более предпочтительные варианты осуществления содержат никотин в любой форме в количестве 0,5-5 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции.

Никотин в любой форме может быть распределен в пероральных композициях в различных вариантах осуществления. Различные распределения никотина по пероральным композициям будет предполагать введение никотина пациенту различными путями. Это может, затем, обеспечить несколько возможностей для приспособления состава композиции для перорального применения в соответствии с потребностями различных пациентов в зависимости от тяги к курению или использованию табака у пациента. В приведенных ниже примерах описаны такие различные варианты осуществления.

Другие дополнительные вещества к пероральной композиции

Сильное основание, например гидроксид натрия, может быть добавлено в композицию, чтобы придать ей слабоосновные свойства.

К пероральной композиции необязательно могут быть добавлены другие дополнительные вещества. Необязательные добавки содержа