Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных заболеваний

Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым комбинациям на основе антихолинергиков, агонистов β₂-адренорецепторов, ингибиторов фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), глюкокортикоидов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов, способу их получения и применения для лечения воспалительных заболеваний, в первую очередь таких, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ревматических или аутоиммунных заболеваний.

Уровень техники

Бронхиальная астма, которой страдают около 10% населения индустриальных стран, характеризуется такими признаками, как бронхоконстрикция, хроническое воспаление дыхательных путей, гиперреактивность дыхательных путей и отек слизистых. Изменение строения дыхательных путей и видоизмененная нехолинергическая неадренергическая нейротрансмиссия могут привести к необратимой закупорке дыхательных путей и снижению функции легких. Астма характеризуется повторяющимися эпизодами одышки, хрипов, кашля, стеснения в грудной клетке и дальнейшими осложнениями. Тяжесть осложнений может изменяться: начиная от легких до угрожающих жизни. Осложнения могут возникать под действием, например, респираторных инфекций, пыли, плесневых грибов, пыльцы, холодного воздуха, физических нагрузок, стресса, табачного дыма и загрязняющих воздух агентов. Бронхиальная астма стала одной из основных проблем для здоровья населения по всему миру более 20 лет назад. Хотя факты указывают на то, что современные методы лечения астмы приводят к определенному уменьшению смертности, тем не менее, она остается важной проблемой для здравоохранения. Астма - одна из основных причин во всем мире для превентивной госпитализации и потери нескольких миллионов трудовых дней. Параллельно с повсеместным распространением астмы значительно увеличиваются связанные с этим заболеванием расходы.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) распространена по всему миру. В первую очередь она связана с прошлым или настоящим курением, также все увеличивающееся значение имеет старение общества. Распространение ХОБЛ колеблется на уровне 3-10% и имеет тенденцию к повышению. Хотя ХОБЛ лидирует по заболеваемости и смертности, ее признание как важной проблемы здравоохранения происходит медленно, несмотря на увеличивающуюся смертность от ХОБЛ и уменьшающуюся смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (Hurd Chest 2000; 117 (2 Suppl): 1S-4S). Кроме того, ХОБЛ наносит значительный экономический урон людям и обществу. Для ХОБЛ характерно хроническое воспаление и необратимая закупорка дыхательных путей с угнетением функции легких, что выражается в уменьшении объема форсированного выдоха (ОФВ) по сравнению с нормой. Существуют 2 основных патологических аспекта заболевания, а именно хронический бронхит, который характеризуется гиперсекрецией слизи в дыхательных путях, и эмфизема, характеризующаяся деструктивными изменениями альвеол.

Астма и ХОБЛ представляют собой серьезные проблемы для здоровья людей во всем мире, они характеризуются нарушениями дыхательных путей, связанными с воспалением. Хотя в воспалительный процесс дыхательных путей при астме и ХОБЛ вовлечены различные типы клеток, оба этих заболевания являются хроническими и сопровождаются инфильтрацией и активацией клеток. Тогда как бронхиальная астма связана в первую очередь с эозинофилами и CD4 + лимфоцитами, для патогенеза ХОБЛ, вероятно, имеют значение нейтрофильные гранулоциты, CD8 + лимфоциты и макрофаги (Saetta et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:711-7, Shapiro Am J Respir Crit Care Med 1999; S29-S32).

Доказано, что воспаление дыхательных путей является основной проблемой для больных астмой и ХОБЛ.

Патофизиология астмы включает в себя согласованную сеть молекулярных и клеточных взаимодействий, хотя вклад каждого отдельного фактора может варьироваться от пациента к пациенту в зависимости от факторов и раздражителей окружающей среды. Основными участниками развития фенотипической астмы являются инициирующие факторы, такие как аллергены, клетки, например Т-клетки, эпителиальные клетки и тучные клетки, которые продуцируют различные цитокины, в том числе фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), интерлейкин-5 (ИЛ-5), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов (ГМ-КСФ), ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-13 и хемокины, такие как эотаксин, адгезивные молекулы и т.д.

К сожалению, о патогенезе ХОБЛ известно меньше, чем об астме. Последние исследования расширили представления о механизмах, лежащих в основе ХОБЛ. Таким образом, ХОБЛ также считается воспалительным заболеванием. С патогенетической точки зрения в настоящее время ХОБЛ рассматривается как прогрессирующее воспаление дыхательных путей, связанное в первую очередь с нейтрофилами, и сопровождающееся частично обратимой закупоркой дыхательных путей. При ХОБЛ основными типами клеток, отвечающих за воспаление, являются СD8⁺T-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Количество нейтрофилов и маркеров нейтрофилов, связанных с воспалением, таких как ИЛ-8, TNF-α и лимфотоксина-β-4 (ЛТБ4) в дыхательных путях пациентов с ХОБЛ, увеличено (Yamamoto et al. Chest 1997; 112:505-10, Keatings et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4).

В настоящее время лечение астмы и ХОБЛ направлено на улучшение функции легких у пациента. Для этих заболеваний, особенно для ХОБЛ, первым шагом является отказ от курения. Показано, что сокращение количества сигарет или отказ от курения может привести к улучшению некоторых параметров дыхания.

Бронхоконстрикция возникает за счет спазма гладкой мускулатуры бронхов и воспаления дыхательных путей, сопровождаемого отеком. Агонисты β₂-адренорецепторов оказывают эффект расширения бронхов у пациентов, что приводит к ослаблению симптомов потери дыхания. Агонисты β₂-адренорецепторов могут быть кратковременного действия для оказания немедленного эффекта или длительного действия для предотвращения появления симптомов. В настоящее время доступны такие агонисты β₂-адренорецепторов кратковременного действия, как сальбутамол, тербуталин, репротерол, пирбутерол, фенотерол, битолтерол. К долгосрочным относятся сальметерол, формотерол, индакатерол.

Тогда как агонисты β₂-адренорецепторов приносят симптоматическое облегчение пациентам с астмой или ХОБЛ, другой компонент этих расстройств дыхания, воспаление, часто требует отдельного лечения. Обычно это может осуществляться за счет глюкокортикоидов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов или ингибиторов ФДЭ-4. В настоящее время доступны такие глюкокортикоиды, как беклометазон, триамцинолон, будезонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, лотепреднол, этипреднол, флунисолид. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов - пранлукаст, монтелукаст, зафирлукаст. Ингибиторы ФДЭ-4 находятся на стадии клинической разработки. Некоторые из них могут быть одобрены в скором времени, например рофлумиласт, AWD-12 281.

Бронхоконстрикция и воспаление также связаны с усиленной выработкой слизи в бронхах и возможной их закупоркой, что можно лечить при помощи антихолинергиков, таких как окситропиума, тиотропиума, гликопирролата и особенно RR энантиомера гликопирролата.

Препараты с бронхолитической активностью (агонисты β₂-адренорецепторов и антихолинергики) лежат в основе симптоматического лечения. Быстродействующие и длительного действия агонисты β₂-адренорецепторов, такие как сальбутамол, фенотерол, сальметерол, формотерол, являются общепризнанными препаратами для симптоматического лечении ХОБЛ. Среди антимускариновых средств кратковременного действия широко применяют ипратропиум, хотя антимускариновые средства менее эффективны при снятии приступа астмы, чем агонисты β₂-адренорецепторов (Rodrigo and Rodrigo, Chest 2003; 123:1908-15). Недавно на рынок был выпущен тиотропиум, антихолинергик длительного действия с определенным предпочтением к М3-мускариновым рецепторам (Hansel and Barnes, Drugs Today (Bark) 2002; 38:585-600, Koumis and Samuel, Clin Ther 2005; 27:377-92). Для астмы может применяться достаточно близкое антивоспалительное лечение. Тем не менее, эти препараты менее эффективны при ХОБЛ. Кроме того, тиотропиум по сравнению с плацебо и ипратропиумом сокращает количество обострений ХОБЛ и связанных с ними госпитализаций (Barr et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2):CD002876). Антихолинергики длительного действия нового поколения находятся на стадии разработки. Они лучше подходят для пациентов с прогрессирующим заболеванием, при котором требуется поддерживающая терапия бронхолитическими препаратами, и обладают повышенной эффективностью по сравнению с антимускариновыми препаратами кратковременного действия.

Основной принцип лечения астмы базируется на оптимальном управлении лежащим в ее основе воспалительным процессом. Специалисты в этой области рекомендуют использовать ингаляции глюкокортикоидов. Бронхолитические средства используются для временного снятия симптомов у пациентов и для дополнительного контроля над симптомами у тех, у кого симптомы сохраняются, несмотря на лечение при помощи ингаляций глюкокортикоидов (http://www.ginasthma.com/). Варианты лечения диагностированной ХОБЛ различаются. Поскольку в настоящее время не существует общепринятого фармакологического лечения, изменяющего ход болезни, упор делается на симптоматическое лечение. В отличие от лечения астмы бронхолитические средства играют ключевую роль в начале лечения симптомов у больных ХОБЛ. Вследствии этого агонисты β₂-адренорецепторов длительного действия и новый антихолинергик (тиотропиум) длительного действия обладают несомненными преимуществами. С другой стороны, ингаляции глюкокортикоидов, видимо, имеют меньшее значение при лечении ХОБЛ. С другой стороны, было показано, что ингаляции глюкокортикоидов оказывают благотворное влияние на здоровье пациента и уменьшают степень осложнений у больных ХОБЛ.

Аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит, системная эритематозная волчанка, рассеянный склероз, гломерулонефрит, воспалительные заболевания кишечника [болезнь Крона, язвенный колит], псориаз) относятся к основным проблемам здравоохранения по всему миру. Аутоиммунные заболевания относятся к 10 основным причинам смертности. Большинство аутоиммунных заболеваний требуют лечения на протяжении всей жизни (Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR, Graham NM. Clin Immunol Immunopathol 1997; 84; 223-43).

Аутоиммунные заболевания - это расстройства иммунной системы, при которых образуются антитела против собственных клеток организма, разрушающие здоровые ткани. Такие неправильно адресованные иммунные ответы называют аутоиммунными, их можно определять по наличию аутоантител или Т-лимфоцитов, реактивных к антигенам организма. Аутоиммунные заболевания человека можно подразделить на 2 группы: органоспецифические и системные. При органоспецифических аутоиммунных заболеваниях (болезнь Грейвса, зоб Хашимото, диабет 1 типа) аутореактивность направлена против антигенов, специфичных для определенного органа. При системных аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, системной эритематозной волчанке) аутореактивность направлена против широкого спектра антигенов и охватывает ряд тканей.

Системная эритематозная волчанка является хроническим, потенциально фатальным аутоиммунным заболеванием, которое длится всю жизнь. Системная эритематозная волчанка характеризуется непредсказуемыми осложнениями и ремиссией, обычно клинические проявления касаются суставов, кожи, почек, мозга, легких, сердца и пищеварительного тракта.

Ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, сероотрицательные спондиллоартропатии, в том числе псориатический артрит и системная эритематозная волчанка, являются примерами ревматических заболеваний, при которых воспаление связано с патологией скелета. Ревматоидный артрит является наиболее часто встречающимся воспалительным заболеванием суставов и основной причиной дисфункции суставов, заболеваемости и преждевременной смертности. Воспаление синовиальной мембраны, окружающей сустав, приводит к опуханию, болезненности при пальпации и ограничению подвижности суставов. Это может сопровождаться утомляемостью, потерей веса, тревожностью и депрессией.

Ревматоидный артрит часто необходимо лечить на протяжении всей жизни. Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) являются краеугольным камнем в лечении ревматоидного артрита. НСПВП снимают боль и воспаление и увеличивают подвижность и функции. Аспирин и другие НСПВП, такие как ибупрофен, диклофенак, фенопрофен, индометацин, напроксен, обладают сильным противовоспалительным и обезболивающим действием. Их применение часто ограничено сильным побочным действием на желудочно-кишечный тракт. Изначально считалось, что ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) меньше влияют на желудок, чем традиционные НСПВП. Тем не менее, применение ингибиторов ЦОГ-2 значительно ограничено из-за нежелательного действия на сердечно-сосудистую систему. Кортикостероиды, используемые индивидуально или в сочетании с другими лекарственными препаратами, могут уменьшить проявление связанных с ревматоидным артритом симптомов. Фактически, кортикостероиды уменьшают воспаление при ревматоидном артрите. Тем не менее, из-за возможных долгосрочных побочных эффектов (например, изъязвление желудочно-кишечного тракта, остеопороз, развитие катаракты, глаукома и т.д.) использование кортикостероидов сводится, по возможности, к коротким курсам лечения и низким дозам. Такие препараты, как антихолинергики, часто используются в сочетании с глюкокортикоидами для уменьшения изъязвления, вызываемого ими.

В настоящее время стандартное лечение включает в себя жесткую терапию противовоспалительными препаратами и базисными противоревматическими препаратами (БПРП).

БПРП наиболее часто используются в различных комбинированных режимах лечения.

Ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF) являются относительно новым классом лечебных препаратов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний. К ним относятся этанерцепт (свободный рецептор TNF), инфликсимаб (моноклональные антитела против TNF), адалимумаб (антитела человека против TNF) и анакинра (рекомбинантный антагонист рецепторов ИЛ-1 человека).

Термин "воспалительные заболевания кишечника" (ВЗК) описывает ряд хронических воспалительных расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причины возникновения которых неизвестны. Пациенты с ВЗК подразделяются на 2 основные группы: страдающие язвенным колитом и болезнью Крона. У пациентов с язвенным колитом воспалительный процесс охватывает, в первую очередь, слизистую толстого кишечника. Обычно воспаление сплошное и неразрывное, без включений участков невоспаленной слизистой. Болезнь Крона отличается от язвенного колита тем, что воспаление распространяется по всем слоям стенки кишечника, охватывая мезентерий и лимфоузлы. Болезнь Крона может развиться в любом отделе кишечного тракта.

Современные методы лечения включают в себя аминосалицилаты, препараты, содержащие 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), которые контролируют воспаление. Сульфасалазин особенно эффективен при лечении заболеваний толстого кишечника, поскольку его активный компонент - 5-аминосалициловая кислота, высвобождается в толстом кишечнике за счет бактериального расщепления предшественника. Такие препараты, как мезаламин, которые высвобождают 5-АСК в дистальном отделе тонкого кишечника при изменении уровня кислотности, наиболее эффективны для лечения пациентов с болезнью Крона тонкого кишечника. Другие препараты на основе 5-АСК, такие как олсалазин, мезаламин и балсалазид, отличаются фармацевтическим носителем, небольшим количеством побочных эффектов и могут быть использованы пациентами, которые не могут принимать сульфалазин. Иммуномодуляторы, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, уменьшают воспаление за счет влияния на иммунную систему.

Поскольку TNF является ключевым цитокином воспалительного процесса и медиатором воспаления кишечника, компоненты, действующие против него, например инфликсимаб, являются перспективными для лечения ВЗК. В определенных случаях при лечении ВЗК могут быть эффективны иммуносупрессоры: циклоспорин А, такролимус, микофенолат мофетил.

Глюкокортикоиды, такие как преднистон, метилпреднистон и гидрокортизон, также уменьшают воспаление. Они могут вводиться перорально, внутривенно, через клизму или при помощи суппозитория в зависимости от локализации воспаления. Эти препараты могут вызывать побочные эффекты, такие как изъязвление кишечника, повышение массы тела, угревую сыпь, рост волос на лице, повышенное кровяное давление, диабет, перепады настроения, истончение костей и повышенный риск возникновения инфекционных заболеваний. По этой причине они не рекомендуются для длительного использования, несмотря на то, что они считаются очень эффективными при краткосрочном использовании.

Для пациентов, у которых происходит рецидив заболевания после прекращения приема стероидов, необходимо другое лечение. Стероиды не предназначены для поддерживающей терапии из-за серьезных осложнений, таких как асептический некроз головки бедренной кости, остеопороз, катаракта, диабет и высокое кровяное давление.

Рассеянный склероз является хроническим изнуряющим заболеванием, которое влияет на центральную нервную систему, что выражается в разрушении миелиновой оболочки нейронов и приводит к образованию "бляшек". Рассеянный склероз - прогрессирующее заболевание, обычно его проявления колеблются от обострения к ремиссии на протяжении десятилетий. По всему миру от рассеянного склероза страдает более 1 миллиона человек.

Современные методы лечения нацелены на дисфункцию иммунитета и последующее повреждение нервной ткани при рассеянном склерозе с целью предотвратить или хотя бы уменьшить долгосрочную перспективу клинических проявлений дисфункции. В настоящее время доступны интерферон-β (ИФ-β) и глатирамер ацетат (Copaxone®) (Linker RA, Stadelmann С, Diem R, Bahr M, BruckW, Gold R. Forschr Neurol Psychiatr 2005; 73:715-27; StruebyL, NairB, Kirk A, Taylor-Gjevre RM. J Rheumatol 2005; 34:485-8). Эти лекарственные препараты, видимо, регулируют иммунный ответ при рассеянном склерозе, хотя механизмы, через которые действуют глатирамер ацетат и интерферон, вероятно, отличаются. У каждого препарата (интерферон и глатирамер ацетат) есть свои преимущества и недостатки. Существенным недостатком является то, что они вводятся при помощи инъекции и имеют высокую стоимость.

В основе успешного лечения рассеянного склероза лежит замедление воспалительного процесса на ранних стадиях заболевания. Для предотвращения развития недееспособности применяют митоксантрон, циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн и циклоспорин. Также часто используются глюкокортикоиды (например, метилпреднизолон). Было показано, что глюкокортикоиды замедляют атрофию мозга у пациентов с рассеянным склерозом (Zivadinov R. J Neurol Sci 2005; 233:73-81).

Псориаз представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, протекающее с рецидивами, имеющее различную тяжесть, считается, что это заболевание генетически детерминировано, нерегулируемое воспаление при заболевании запускается и поддерживается различными компонентами иммунной системы.

Хотя локального применения лекарственных средств обычно достаточно для контроля симптомов псориаза у пациентов с относительно слабыми проявлениями заболевания, пациентам со средней или тяжелой формой заболевания обычно требуется фототерапия или системные препараты. Лечение псориаза включает в себя ультрафиолет, фотохемотерапию, хондроитинсульфат A (CsA), метотрексат и ретиноидную терапию (Naldi L, Griffiths СЕ. BrJ Dermatol 2005; 152:597-615). Также существует значительный опыт, доказывающий эффективность системной терапии при лечении псориаза (Bissonnette R. Skin Therpy Lett 2006; 11:1-4). Для контроля симптомов псориаза разработано множество различных вариантов лечения. Легкие случаи заболевания и средней тяжести обычно вначале лечат локальными способами, например каменноугольным дегтем, кальципотриолом, салициловой кислотой, кортикостероидами. Несмотря на это, по мере ухудшения состояния, применяют такие методы лечения, как фототерапию, системные лекарственные препараты и новые биологические препараты. Некоторые традиционные системные препараты включают в себя метотрексат, циклоспорин А, ретиноиды, производные витамина А. Биологические препараты, такие как модуляторы Т-клеток и ингибиторы TNF (например, инфликсимаб, алефасепт, эфализумаб этанерсепт) являются альтернативой другим улучшенным методам лечения - системной терапии и фототерапии (Menter A, Gather JC, Baker D, Farber HF, LebwogI M, Darif M. J Am Acad Dermatol 2006; 54:61-3; Papp KA, Miller B, Gordon KB, Caro I, Kwon P, Compton PG, Leonardi CL; J Am Acad Dermatol 2006; 54 (4 SuppI 1): S164-70).

Помимо отмеченных выше классов препаратов, существует несколько новых препаратов с интересными механизмами действия, которые сейчас находятся на стадии клинических исследований для использования при лечении аутоиммунных заболеваний.

Современные методы лечения аутоиммунных заболеваний не устраняют причину, они призваны устранить симптомы, чтобы обеспечить пациенту приемлемое качество жизни. При ограноспецифических аутоиммунных расстройствах симптомы могут быть скорректированы при помощи биологически активных компонентов, контролирующих метаболизм. Например, гипотиреоз может быть скомпенсирован введением тироксина, сахарный диабет - инъекциями инсулина. Препараты, применяемые при многих аутоиммунных заболеваниях, особенно при системных, неспецифически угнетают иммунную систему. Это происходит, поскольку большая часть этих препаратов влияет как на патологический, так и на протективный иммунный ответы. Иммуносупрессоры (например, глюкокортикоиды, азатиоприн, циклофосфамид, хондроитинсульфат А) часто используются для подавления пролиферации аутореактивных лимфоцитов. Противовоспалительные препараты также часто прописываются пациентам с ревматоидным артритом. К сожалению, помимо неэффективности у многих пациентов, эти препараты вызывают серьезные побочные действия. Общее подавление иммунного ответа приводит к повышенному риску развития инфекционного заболевания и рака у пациента. Кроме того, использование НСПВП, эффективных для управления болевыми ощущениями, может быть связано с системными побочными эффектами, в первую очередь с расстройствами желудочно-кишечного тракта. Таким образом, существующие методы лечения аутоиммунных заболеваний не являются удовлетворительными. Учитывая широкое распространение этих заболеваний, остро стоит вопрос о разработке улучшенного, более эффективного и удобного терапевтического вмешательства. Понятно, что требуются вещества, способные излечить аутоиммунные заболевания. Желательно, чтобы такое лечение было доступным по цене и по временным затратам и вызывало минимальное количество побочных эффектов.

В общем, способы воздействия при лечении аутоиммунных заболеваний включают в себя симптоматическое лечение при помощи противовоспалительных препаратов, препараты, подавляющие иммунинет, иммуномодуляторы и другие. Не существует единого приемлемого режима лечения. По этой причине предпочтительно использование комбинаций различных препаратов.

Для подавления неправильного аутоиммунного воспалительного процесса применялись различные подходы. Различные классы препаратов, например глюкокортикоиды, ингибиторы ФДЭ-4 и другие, ограниченно эффективны, вероятно, из-за того, что они блокируют только один из многих путей метаболизма, не обеспечивая существенного ограничения общих воспалительных процессов. Другой подход заключается в использовании комбинации препаратов, которые действуют на несколько патогенных процессов.

Гликопирролат принадлежит к так называемым антихолинергическим препаратам и является антагонистом нейротрансмиттера ацетилхолина, конкурируя за рецептор. Этот эффект приводит к значительному расширению бронхов и уменьшает секрецию слизи. Длительно действующие агонисты β₂-адренорецепторов (например, сальметерол, формотерол, индакатерол) являются основными препаратами при лечении астмы и иногда ХОБЛ. Они активируют аденилатциклазу и повышают содержание внутриклеточного цАМФ, что приводит к расширению бронхов. Антагонисты БЛТ- и цистеинил-лейкотриеновых (ЦисЛТ-) рецепторов уменьшают воспалительный процесс в дыхательных путях. Таким образом, эти эффекты антагонистов лейкотриеновых рецепторов приводят к улучшению функционирования слизистой и бронхов у больных астмой или ХОБЛ. На сегодняшний день одним из самых эффективных способов лечения воспаления дыхательных путей являются ингаляции глюкокортикоидов. Они практически полностью ингибируют все основные воспалительные процессы при астме и частично при ХОБЛ, по крайней мере, до разумных пределов. Ингибиторы изофермента ФДЭ-4 уменьшают воспалительный процесс как при астме, так и при ХОБЛ.

Основой лечения астмы и ХОБЛ является контроль над воспалением дыхательных путей. Классы препаратов, упомянутые выше, могут привести к уменьшению воспаления дыхательных путей до различных уровней. Таким образом, целью авторов было создать комбинацию препаратов из этих классов для усиления бронхолитического эффекта и противовоспалительной активности.

Фармакодиманические свойства всех этих классов препаратов: антихолинергиков (особенно R,R-гликопирролата), агонистов β₂-адренорецепторов, антагонистов БЛТ- и ЦисЛТ-рецепторов, ингибиторов ФДЭ-4 и/или ингалируемых глюкокортикоидов - дополняют друг друга и приводят к более эффективному лечению упомянутых выше заболеваний, суммарный эффект даже превышает эффект парных комбинаций. Более того, поскольку количество каждого компонента в комбинации снижено, использование комбинаций может привести к ослаблению побочных эффектов. Кроме того, увеличивается податливость пациентов. Как кратковременно действующие, так и длительно действующие агонисты β₂-адренорецепторов играют ключевую роль в лечении острой и хронической астмы. Они являются неотъемлемой частью лечения астмы и ХОБЛ, для контроля симптомов обычно требуется комбинация двух или более агентов, обладающих бронхолитическим действием. Их основное влияние на дыхательные пути заключается в расслаблении клеток гладкой мускулатуры. Помимо свойства расширять бронхи агонисты β₂-ацренорецепторов могут приводить к другим эффектам за счет активации β₂-присутствующих на поверхности клеток, постоянно находящихся в бронхах, таких как эпителиальные клетки или тучные клетки, или циркулирующих клеток, связанных с воспалением, таких как эозинофилы и нейтрофилы. Активность агонистов β₂-адренорецепторов, не связанная с расширением бронхов, может усилить их эффективность при лечении астмы. В доклинических исследованиях противовоспалительная активность агонистов β₂-адренорецепторов была показана посредством стабилизирующего эффекта, который они оказывали на тучные клетки, и блокирования высвобождения медиаторов из эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Кроме того, агонисты β₂-адренорецепторов могут ингибировать экссудацию плазмы в просвет дыхательных путей и высвобождение медиаторов из эпителиальных клеток.

Было показано, что регулярное использование индивидуальных агонистов β₂-адренорецепторов кратковременного действия имеет пагубное влияние на регуляцию астмы. Таким образом, агонисты β₂-адренорецепторов кратковременного действия могут быть использованы только для снятия симптомов обострения. Монотерапия агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия также слабо регулирует проявления астмы. Однако в сочетании с ингаляциями глюкокортикоидов агонисты β₂-адренорецепторов могут усиливать противовоспалительный эффект глюкокортикоидов, улучшать контроль над астмой и предотвращать обострения (Hanania and Moore, Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004; 3:271-7). По существу, комбинация агонистов β₂-адренорецеторов длительного действия и ингаляций глюкокортикоидов эффективна в обоих случаях.

Антимускариновое лечение астмы и ХОБЛ имеет относительно продолжительную историю, в настоящее время антимускариновые препараты успешно применяются в качестве бронхолитических при обструктивных заболеваниях легких. Антихолинергические агенты представлены алкалоидами белладонны - атропином и скополамином, они ингибируют мускариновый эффект ацетилхолина, который он оказывает на структуры, иннервированные постганглионарными холинергическими нервами. Эти агенты обычно ингибируют бронхоконстрикцию посредством расслабления гладкой мускулатуры и вызывают значительное расширение бронхов. Также известно, что антихолинергические агенты имеют центральные эффекты, что выражается в изменении размера зрачков и стимуляции и/или торможении центральной нервной системы. Примерами таких агентов являются тетрамеры аммонийных компонентов метскополамина, ипратропиума, окситропиума, тиотропиума и энантиомеры гликопирролата. Специалисты рекомендуют использовать ипратропиум в первую очередь. Он действует медленно, без вспышек и может применяться людьми с эмфиземой и хроническим бронхитом и имеет мало побочных эффектов. Тем не менее, пациент должен использовать не более 12 ингаляций в день. Недавно выпущенный препарат тиотропиум длительного действия превосходит ипратропиум по своим качествам.

Антихолинергические лекарственные препараты признаны важным способом лечения ХОБЛ и хронической астмы. Антихолинергические препараты, расширяющие бронхи, антагонисты мускариновых рецепторов, используемые в данном изобретении, являются компонентами длительного действия. Любой компонент этого типа может быть использован для такого комбинированного подхода. Под длительным действием понимается, что препарат влияет на бронхи в течение 12 часов или дольше, вплоть до 24 часов. Одобренный недавно ингалируемый антихолинергический препарат длительного действия, тиотропиум, обеспечивает постоянное расширение бронхов на протяжении 24 часов (Calverley et al. Thorax 2003a; 58:855-60). Фактически бронхолитические препараты ослабляют симптомы и улучшают качество жизни пациентов с ХОБЛ, но, за исключением тиотропиума, они не оказывают существенного влияния на естественные причины заболевания (Caramori and Adcock, Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:247-77).

Гликопирролат, тетрамер аммонийного антихолинергичного компонента, состоит из 4 энантиомеров. Он слабо абсорбируется слизью, таким образом, побочные эффекты уменьшаются (Ali-Melkkila et al. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). Гликопирролат не обладает селективностью в отношении связывания с рецепторами М₁-М₃. Однако кинетические исследования показывают, что диссоциация гликопирролата и мускариновых рецепторов M₃ происходит медленно (Haddad et al. Br J Pharmacol 1999; 127:413-20). Подобно тиотропиуму, это объясняет селективность гликопирролата к рецептору и длительность его действия. Естественно, существуют доказательства, что рацематы гликопирролата обеспечивают сильный и продолжительный эффект расширения бронхов у пациентов с астмой и ХОБЛ (Walker et al. Chest 1987; 91:49-51, Schroeckenstein et al. J Allergy Clin Immunol 1988; 82:115-9, Gilman et al. Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka and Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3, Hansel et al. Chest 2005; 128:1974-9). Поскольку астма и ХОБЛ характеризуются повышенной секрецией слизи, антисекреторная активность антихолинергиков, таких как гликопирролат, является дополнительным преимуществом для их использования при лечении этих заболеваний.

Ключевым моментом в лечении астмы и ХОБЛ является контроль над воспалением дыхательных путей.

Ингаляции глюкокортикоидов являются наиболее эффективным способом длительного лечения и контроля симптомов хронической астмы (Barnes Ernst Schering Res Found Workshop. 2002; 40:1-23). Рандомизированные, контролируемые клинические исследования подтверждают эффективность раннего использования ингаляций глюкокортикоидов у пациентов с протекающей легко астмой (Shelter et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 94:48-54). Ингаллируемые глюкокортикоиды подавляют воспаление дыхательных путей, возникающее за счет эозинофилов, и являются основой лечения астмы (van Rensen et al. Thorax 1999; 54:403-8, Barnes Ernst Schering Res Found Workshop.2002; 40:1-23). Тем не менее, у пациентов наблюдается различная реакция на глюкокортикоиды, а у некоторых - устойчивость.

При ХОБЛ воспаление в дыхательных путях отличается от такового при астме, поэтому воспаление и противовоспалительная терапия при ХОБЛ является относительно новым объектом пристального изучения. В отличие от астмы использование ингаляций глюкокортикоидов при ХОБЛ традиционно, но спорно (Crapo et al. Eur Respir J Suppl 2003; 41:19s-28s, O'Riordan, J Aerosol Med 2003; 16:1-8). Ингаляции глюкокортикоидов, очевидно, оказывают слабое влияние на развитие ХОБЛ (Vonk et al. Thorax 2003; 58:322-327). Глюкокортикоиды, вероятно, почти не влияют на состояние пациентов с ХОБЛ, но без перекрывающейся контаминирующей астмы. У пациентов с тяжелым заболеванием (ОФВ₁<50% от рассчитанного) использование ингаляций глюкокортикоидов может привести к клиническому улучшению, что подтверждается увеличением ОФВ, ослаблением симптомов и уменьшением частоты обострений (O'Riordan, J Aerosol Med 2003; 16:1-8). Однако также есть клинические доказательства того, что у клинически стабильных пациентов воспаление, возникающее за счет нейтрофилов, может быть уменьшено за счет ингаляций глюкокортикоидов (Yildiz et al. Respiration 2000; 67:71-6). В недавно опубликованных методических рекомендациях по лечению ХОБЛ рекомендуется дополнительно использовать ингаляции глюкокортикоидов при заболевании средней тяжести и тяжелом состоянии (Pauwels et al. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-76). Глюкокортикоиды следует использовать в основном для сокращения количества обострений и улучшения состояния здоровья пациентов (Nishimura et al. Chest 1999; 115:31-7, Selroos, Curr Med Res Opin 2004; 20:1579-93). Но необходимо отметить, что существующие способы лечения ХОБЛ являются неудовлетворительными и не оказывают существенного влияния на тяжесть и естественные причины заболевания. В целом, ингаляции глюкокортикоидов относительно слабо влияют на воспалительный процесс, характерный для ХОБЛ (Adcock and Chung, Curr Opin Investig Ddrugs 2002; 3:58-60), и не подходят для монотерапии при ХОБЛ, но могут быть эффективными в сочетании с ингаляциями препаратов, расширяющих бронхи (Calverley et al. Eur Respir J 2003b; 22:912-9, Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45). Тем не менее, было показано, что при их использовании уменьшается частота обострений и повышается качество жизни пациентов с ХОБЛ (Calverley Semin Respir Crit Care Med 2005; 26:235-45).

Введение глюкокортикоидов посредством ингаляций или антихолинергиков (например, ипратропиума) снижает риск госпитализации пациентов с ХОБЛ (Rascati et al. Clin Ther 2005; 27:346-54). Комбинация мускариновых антагонистов длительного действия и ингалируемых глюкокортикоидов более эффективна при астме и ХОБЛ, чем использование каждого компонента отдельно. Показано, что комбинированная терапия кортикостероидами и мускариновыми антагонистами обладает комплементарным, добавочным или синергичным эффектом ингибирования превоспалительных сигнальных путей, высвобождения медиаторов воспаления и увеличения количества и выживаемости клеток, ответственных за воспаление. У пациентов с воспалительными заболеваниями дыхательных путей, такими как астма и ХОБЛ, это выражается в повышенной антивоспалительной активности комбинированной терапии по сравнению с результатами, которых можно достичь при использовании каждого препарата в отдельности, или возможность антимускариновых препаратов обеспечивать эффект, напоминающий эффект стероидов.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются относительно новым классом противовоспалительных препаратов против астмы. Лейкотриены и их рецепторы имеют важное значение в патогенезе астмы, а также участвуют в патогенезе ХОБЛ. Позже обратили внимание на клетки, происходящие от моноцитов макрофагов, участвующие в развитии ХОБЛ, как на мишени, которые можно ингибировать лейкотриенами (Kilfeather Chest 2002; 121 (5 Suppl):197S-200S). Основными процессами, на которые влияют лейкотриены, являются бронхоконстрикция, воспаление дыхательных путей, отек и гиперсекреция слизи. Метаболизм арахидоновой кислоты, осуществляющийся посредством 5-липооксигеназы, приводит к образованию группы биологически активных липидов, известных как лейкотриены. Лейкотриен В4 (LТВ₄) является возможным активатором хемотаксиса лейкоцитов. Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) обладаю