Бициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов fgfr

Бициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов fgfr

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описание приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I): где X₁ представляет углерод;X₂ и Х₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из Х₂-Х₃ представлял собой азот;Х₄ представляет собой CR³ или азот;Х₅ представляет собой CR⁶ или азот;при условии, что не более чем три из Х₂-Х₅ представляют собой азот; представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;R³ представляет собой водород;А представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a, где карбоциклическая группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную ароматическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-(CH₂)_n-CONR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴, NHSO₂NR⁴R⁵ или -NHCSNR⁴R⁵;R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_1-6алканол, галогенС_1-6алкил, -(CH₂)_n-NR^XR^Y, - (CH₂)_s-COOR^z, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_n-арил, - (СН₂)_n-O-арил, - (CH₂)_n-гетероциклил или -(СН₂)_n-O-гетероциклил, где указанная арильная группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5, 6 или 7-членную моноциклическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанные C_1-6алкильная, C_2-6алкенильная, С_2-6алкинильная, С_3-8циклоалкильная, С_3-8циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6алканол, -СООС_1-6алкил, гидрокси, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкил, -СО-(СН₂)_n-С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;R² и R⁶ независимо представляют собой галоген, водород, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -C≡N, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, -NHSO₂R^W, -CH=N-OR^W, арильную группу или гетероциклильную группу, причем арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-12-членную группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанные C_1-6алкильная, С_2-6алкенильная, C_2-6алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии, что R² и R⁶ оба одновременно не могут представлять собой водород;R^w представляет собой водород или C_1-6алкил;R^a представляет собой галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-C_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, C_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄-(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, (CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -О-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;R^b представляет собой R^a группу или -У-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанная карбоциклическая группа представляет 5- или 6-членную моноциклическую карбоциклическую группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;Y и Z независимо представляют собой связь, -CO(CH₂)_s-, -СОО-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x-, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x-, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSHR^y-, -O(CH₂)_s-, (CH₂)_s-O-, -S-, -SO- или (CH₂)_s-SO₂-;m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4;s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, при условии, что соединение формулы (I) не может представлять собой:N-(4-{6-[3-(4-фторфенил)-1Н-4-пиразолил]имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;N-(4-{6-[3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;N-циклогексил-N'-{2-фтор-4-[6-(1-тритил-1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}мочевину;N-{2-фтор-4-[6-(1-тритил-1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-N'-изопропилмочевину;N-циклогексил-N'-{2-фтор-4-[6-(1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}мочевину; илиN-{2-фтор-4-[6-(1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-N'-изопропилмочевину.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴ или NHCSNR⁴R⁵.

3. Соединение по п.1, гдеX₁ представляет углерод;Х₂ и Х₃, каждый независимо выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из Х₂-Х₃ представлял собой азот;Х₄ представляет собой CR³ или азот;Х₃ представляет собой СН;при условии, что не более чем три из Х₂-Х₄ представляютсобой азот; представляет собой простую или двойную связь;R³ представляет собой водород;А представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a, где карбоциклическая группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную ароматическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴ или -NHCSNR⁴R⁵;R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алканол, -(СН₂)_nNR^xR^y, -(СН₂)_n-арил или галогенС_1-6алкил;R^x, R^y и R^z