Фармацевтический твердый препарат, содержащий бензоазепины, и способ его получения

Фармацевтический твердый препарат, содержащий бензоазепины, и способ его получения

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому твердому препарату и способу его получения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Как раскрыто в не прошедшей экспертизу по существу патентной заявке Японии с публикацией № 1992-154765, 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин или его соль (далее в данном описании по случаю именуемые как соединение бензоазепина), представленный Общей Формулой (1), применяется в качестве антагониста вазопрессина.

Однако, несмотря на то, что соединение бензоазепина обладает превосходной фармакологической активностью, его плохая растворимость приводит к проблематичной недостаточной всасываемости в желудочно-кишечном тракте.

Для решения этой проблемы в не прошедшей экспертизу по существу патентной заявке Японии с публикацией № 1999-21241 предлагается технология для улучшения растворимости соединения бензоазепина посредством сочетания соединения бензоазепина с гидроксипропилцеллюлозой с образованием аморфного композита. Эта технология улучшает растворимость соединения бензоазепина; однако, когда аморфный композит, содержащий соединение бензоазепина прессуют непосредственно в таблетку, таблетка совсем не дезинтегрирует в желудочно-кишечном тракте. По этой причине медикамент не проявляет фармакологической активности.

Аморфный композит, таким образом, имеет изменчивые дезинтегрирующие свойства, особенно, в форме таблетки, и значительно изменяющуюся степень дезинтеграции. Это приводит к неустойчивой фармакологической активности и является невозможным получить медицинские продукты с постоянной фармакологической активностью.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предметом настоящего изобретения является предоставление нового фармацевтического твердого препарата с более высокими дезинтегрирующими свойствами и превосходной растворимостью и всасываемостью активных ингредиентов в желудочно-кишечном тракте. Настоящее изобретение также предоставляет способ получения фармацевтического твердого препарата.

В результате интенсивного изучения для решения вышеупомянутых проблем, авторы настоящего изобретения обнаружили, что смешивание аморфного композита, полученного из бензоазепина и гидроксипропилцеллюлозы, особенно, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, позволяет получить фармацевтический твердый препарат, обладающий более высокими дезинтегрирующими свойствами и превосходной растворимостью, приводящей к достаточной всасываемости активных ингредиентов в желудочно-кишечном тракте.

Авторами также обнаружено, что смешивание аморфного композита, полученного из бензоазепина и гидроксипропилцеллюлозы с любым из кармеллозы карбоксиметилкрахмала натрия или кросповидона, позволяет получить подобный фармацевтический твердый препарат.

Настоящее изобретение совершено с учетом данных открытий и предоставляет фармацевтический твердый препарат и способ его получения, как определено в следующих Пунктах с 1 по 30.

Пункт 1: Фармацевтический твердый препарат, содержащий:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соли;

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с) по меньшей мере, один из компонентов, выбранных из группы, включающей кармеллозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм.

Пункт 2: Фармацевтический твердый препарат, содержащий:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-1) гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм.

(Данный фармацевтический твердый препарат в дальнейшем называется “Твердый препарат А”)

Пункт 3: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с Пунктом 2, где гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения имеет средний диаметр частиц от 45 до 65 мкм и 90% кумулятивный диаметр частиц от 100 до 200 мкм.

Пункт 4: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с Пунктом 2, где гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения имеет средний диаметр частиц от 45 до 65 мкм и 90% кумулятивный диаметр частиц от 150 до 200 мкм.

Пункт 5: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с любым из Пунктов с 2 по 4, где фармацевтический твердый препарат представлен в форме таблетки.

Пункт 6: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с пунктом 2, полученный посредством способа, включающего в себя:

Стадию 1 получения аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадию 2 смешивания аморфного композита, полученного на Стадии 1 с гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм и

Стадию 3 переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Пункт 7: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с Пунктом 6, получаемый посредством способа, дополнительно включающего в себя между Стадией 1 и Стадией 2 стадию переработки аморфного композита, полученного на Стадии 1 в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 8: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с Пунктом 6, получаемый посредством способа, дополнительно включающего в себя между Стадией 2 и Стадией 3 стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2 в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 9: Способ получения фармацевтического твердого препарата в соответствии с Пунктом 2, причем способ включает в себя:

Стадию 1 получения аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадию 2 смешивания аморфного композита, полученного на Стадии 1 с гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм и

Стадию 3 переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Пункт 10: Способ в соответствии с Пунктом 9, где стадию 3 осуществляют посредством переработки смеси, полученной на Стадии 2, в таблетки.

Пункт 11: Способ по п.п.9 или 10, дополнительно включающий в себя между Стадией 1 и Стадией 2 стадию переработки аморфного композита, полученного на Стадии 1, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 12: Способ по пп.9 или 10, дополнительно включающий в себя между Стадией 2 и Стадией 3 стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 13: Фармацевтический твердый препарат, содержащий:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b)гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-2) кармеллозу.

(Данный фармацевтический твердый препарат в дальнейшем называется “Твердый препарат В”)

Пункт 14: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с Пунктом 13, где содержание кармеллозы составляет от 7 до 15% от общего количества фармацевтического твердого препарата.

Пункт 15: Способ получения фармацевтического твердого препарата в соответствии с Пунктом 13, причем способ включает в себя:

Стадию 1 получения аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадию 2 смешивания аморфного композита, полученного на Стадии 1, с кармеллозой; и

Стадию 3 переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Пункт 16: Способ в соответствии с Пунктом 15, где Стадию 3 осуществляют посредством переработки смеси, полученной на Стадии 2, в таблетки.

Пункт 17: Способ в соответствии с Пунктами 15 или 16, дополнительно включающий в себя между Стадией 1 и Стадией 2 стадию переработки аморфного композита, полученного на Стадии 1, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 18: Способ в соответствии с Пунктами 15 или 16, дополнительно включающий в себя между Стадией 2 и Стадией 3 стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 19: Фармацевтический твердый препарат, содержащий:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b)гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-3) карбоксиметилкрахмал натрия.

(Данный фармацевтический твердый препарат в дальнейшем называется “Твердый препарат С”)

Пункт 20: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с пунктом 19, где содержание карбоксиметилкрахмала натрия составляет от 0,5 до 15 мас.%, от общего количества фармацевтического твердого препарата.

Пункт 21: Способ получения фармацевтического твердого препарата в соответствии с Пунктом 19, причем способ включает в себя:

Стадию 1 получения аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадию 2 смешивания аморфного композита, полученного на Стадии 1, с карбоксиметилкрахмалом натрия; и

Стадию 3 переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Пункт 22: Способ в соответствии с пунктом 21, где Стадию 3 осуществляют посредством переработки смеси, полученной на Стадии 2, в таблетки.

Пункт 23: Способ по п.п.21 или 22, дополнительно включающий в себя между Стадией 1 и Стадией 2 стадию переработки аморфного композита, полученного на Стадии 1, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 24: Способ в соответствии с Пунктом 21 или 22, дополнительно включающий в себя между Стадией 2 и Стадией 3 стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 25: Фармацевтический твердый препарат, содержащий:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-4) кросповидон.

(Данный фармацевтический твердый препарат в дальнейшем называется “Твердый препарат D”)

Пункт 26: Фармацевтический твердый препарат в соответствии с пунктом 25, где содержание кросповидона составляет от 2 до 15 мас.% от общего количества фармацевтического твердого препарата.

Пункт 27: Способ получения фармацевтического твердого препарата в соответствии с Пунктом 25, причем способ включает в себя:

Стадию 1 получения аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадию 2 смешивания аморфного композита, полученного на Стадии 1, с кросповидоном; и

Стадию 3 переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Пункт 28: Способ в соответствии с Пунктом 27, где Стадию 3 осуществляют посредством переработки смеси, полученной на Стадии 2, в таблетки.

Пункт 29: Способ в соответствии с Пунктами 27 или 28, дополнительно включающий в себя между Стадией 1 и Стадией 2 стадию переработки аморфного композита, полученного на Стадии 1, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Пункт 30: Способ в соответствии с Пунктами 27 или 28, дополнительно включающий в себя между Стадией 2 и Стадией 3 стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2, в гранулы, с использованием способа грануляции.

Фармацевтический твердый препарат в соответствии с настоящим изобретением содержит:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с) по меньшей мере один из компонентов, выбранный из группы, включающей кармеллозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кросповидон и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм.

В настоящем изобретении фармацевтический твердый препарат, содержащий в качестве компонента (с) гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частиц от 100 до 200 мкм называется Твердый Препарат А; твердый препарат, содержащий кармеллозу в качестве незаменимого ингредиента компонента (с), называется Твердый Препарат В; твердый препарат, содержащий карбоксиметилкрахмал натрия в качестве незаменимого ингредиента компонента (с), называется Твердый Препарат С; и твердый препарат, содержащий кросповидон в качестве незаменимого ингредиента Компонента (с), называется Твердый Препарат D.

Последующее описание разъясняет Твердый Препарат А, Твердый Препарат В, Твердый Препарат С и Твердый Препарат D в данном порядке.

Твердый Препарат А

Как описано выше, Твердый Препарат А настоящего изобретения содержит:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль (соединение бензоазепина);

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-1) гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения со средним диаметром частиц от 30 до 70 мкм и 90% кумулятивным диаметром частицы от 100 до 200 мкм.

(а) Соединение бензоазепина

Соединение бензоазепина представляет собой 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль, представленный Общей Формулой (1).

Соль бензоазепина означает, например, соль, полученную посредством смешивания кислоты или основного соединения, фармакологически совместимого с бензоазепином, представленным Общей Формулой (1).

Примеры основного соединения, которое образует соль с бензоазепином, включают гидроксиды металла, такие как гидроксиды натрия, гидроксиды калия, гидроксиды лития, гидроксиды кальция; карбонаты щелочного металла, такие как карбонаты натрия; бикарбонаты щелочного металла, такие как гидрокарбонат натрия; и алкоголяты щелочного металла, такие как метилаты натрия или этилаты калия.

Примеры кислоты, которая образует соль с бензоазепином, включают неорганические кислоты, такие как серная кислота, азотная кислота, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, п-толуолсульфокислота, этансульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или бензойная кислота.

Примеры соединения бензоазепина включают сольваты бензоазепина, такие как гидраты и этанолаты.

Компонент (а) в качестве соединения бензоазепина может выбираться из различных кристаллических полиморфизмов. Дополнительно существуют различные стереоизомеры и оптические изомеры соединения бензоазепина настоящего изобретения. Их также возможно использовать в качестве Компонента (а).

Данные различные вещества, использованные как соединение бензоазепина настоящего изобретения, могут использоваться по отдельности или в сочетании. Более конкретно, соединение бензоазепина настоящего изобретения включает по меньшей мере один компонент из группы, состоящей из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли.

Соединение бензоазепина настоящего изобретения может быть получено каким-либо общеизвестным способом, например, способом, описанным в не прошедшей экспертизу по существу патентной заявке Японии с публикацией № 1992-154765 или № 1999-21241.

(b) Гидроксипропилцеллюлоза

Компонент (b) представляет собой водорастворимый простой эфир целлюлозы, содержащий гидроксипропильную группу в количестве приблизительно 50 мас.% или более, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 53 до 80 мас.%. Компонент (b) представляет собой соединение, имеющее повторяющийся блок, представленный следующей Общей Формулой (2).

,

где каждый из R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода или группу:

(m представляет собой целое число, не меньшее чем 1).

Гидроксипропилцеллюлоза, содержащая гидроксипропильную группу в количестве 50 мас.% или более может представлять собой любое соединение, представленное посредством вышеприведенной Формулы (2). Однако, в случае 2% водного раствора, предпочтительной является вязкость водного раствора от 2 до 10 сПз, и более предпочтительно от 3 до 6 сПз при 20^оС.

Гидроксипропилцеллюлоза, содержащая гидроксипропильную группу в количестве 50 мас.% или более, используемая в настоящем изобретении, может быть получена каким-либо общеизвестным способом или может быть выбрана из коммерчески доступных продуктов. Примеры имеющихся в продаже гидроксипропилцеллюлоз, содержащих гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более включают “HPC-L”, “HPC-SL” и “HPC-SSL” (Nippon Soda Co. Ltd.), и “Klucel EF” (Hercules).

(с-1) Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения

Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения представляет собой целлюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве от приблизительно 5 до 16 мас.%, предпочтительно в количестве от приблизительно 10 до 13 мас.%.

Средний диаметр частиц гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения находится в диапазоне приблизительно от 30 до 70 мкм, предпочтительно от 45 до 65 мкм.

Далее, 90% кумулятивный диаметр частиц гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения обычно составляет около 100 до 200 мкм, и предпочтительно от 150 до 200 мкм.

Средний диаметр частиц и 90% кумулятивный диаметр частиц, в пределах вышеупомянутого диапазона, сохраняют дезинтеграционные свойства твердого препарата.

Содержание гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения может измеряться посредством способа в соответствии с, например, Фармакопеей Японии.

Далее, распределение частиц и средний диаметр частиц гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения могут измеряться посредством сухого способа, использующего анализатор распределения размера частиц лазерно-дифракционного типа. Полученная величина используется для вычисления 90% кумулятивного диаметра частиц.

Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения предпочтительно имеет незначительное содержание водорастворимого вещества в пределах сохранения дезинтеграционного свойства. Предпочтительным является содержание водорастворимого вещества, равное приблизительно 3% или менее.

Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, используемая в настоящем изобретении, может быть получена общеизвестным способом или может выбираться из коммерчески доступных продуктов. Примеры имеющихся в продаже гидроксипропилцеллюлоз с низкой степенью замещения включают “LH-11”, “LH-21”, и “LH-B1” (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.).

Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (c-1) может использоваться с другими дезинтегрирующими веществами в пределах, не вызывающих ухудшения результатов настоящего изобретения. В таком случае с гидроксипропилцеллюлозой может использоваться множество видов дезинтегрирующих веществ.

Далее, (c-1) гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения используется не только в качестве дезинтегрирующего вещества, но также как другие виды агентов, таких как связующие вещества, разбавители и другие добавки.

(с-1) гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения является предпочтительной, так как сочетается с лекарственными средствами, а также легка в обращении.

Содержание (а) соединения бензоазепина в Твердом Препарате А не является особо лимитированным и может иметь широкий диапазон. Обычно содержание составляет от приблизительно 0,01 до 95 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,05 до 65 мас.%, и более предпочтительно от приблизительно 0,1 до 50 мас.%.

Содержание (b) гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более обычно составляет от приблизительно 0,01 до 2 частей, предпочтительно от приблизительно 0,1 до 1,5 частей и особенно предпочтительно от приблизительно 0,2 до 1 части от массы (а) соединения бензоазепина.

Содержание (с-1) гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения в Твердом Препарате А составляет обычно от приблизительно 1 до 15 мас.%, предпочтительно от приблизительно 2 до 13 мас.% и более предпочтительно от 3 до 12 мас.%. Данный диапазон содержания обеспечивает желательные дезинтеграционные свойства.

Соединение (а) бензоазепина и (b) гидроксипропилцеллюлоза, содержащая гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более, содержатся в Твердом Препарате А в форме аморфного композита.

Другие ингредиенты

В дополнение к вышеупомянутым Компонентам (а), (b) и (с-1), Твердый Препарат А настоящего изобретения может содержать другие стандартные для фармацевтических твердых препаратов ингредиенты, такие как разбавители, связующие вещества, вещества, регулирующие рН, усилители всасывания, смазывающие вещества, красящие вещества, корректирующие вещества или отдушки. Содержание данных ингредиентов в пределах диапазона не ухудшает эффекта настоящего изобретения.

Твердый Препарат А может быть представлен в форме порошка, гранулы, таблетки, пилюли, капсулы и т.д.

В том числе, настоящее изобретение предоставляет форму порошка, гранулы, капсул или таблетки с точки зрения преимуществ легкого дозирования. Форма таблетки является особенно предпочтительной.

Способ получения Твердого Препарата А

Способ получения Твердого Препарата А настоящего изобретения включает в себя следующие Стадии 1, 2 и 3.

Стадия 1: получение аморфного композита из 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепина и/или его соли (соединение бензоазепина) и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более;

Стадия 2: смешивание аморфного композита, полученного на Стадии 1, с гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения; и

Стадия 3: переработка смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

В последующем описании Стадия 1, Стадия 2 и Стадия 3 детализируются.

Стадия 1

Стадия 1 представляет собой способ получения аморфного композита из соединения бензоазепина и гидроксипропилцеллюлозы, содержащей гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более. Аморфный композит может быть получен многими путями, включая нижеследующий.

i) Соединение бензоазепина и гидроксипропилцеллюлозу,

содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более, растворяют в органическом растворителе и затем органический растворитель отгоняют известным способом, получая твердый композит (например, порошок) аморфного композита.

ii) Аморфный композит также может быть получен посредством технологии замешивания горячего расплава; например, используя двухшнековый экструдер. Данный способ, не использующий органический растворитель, имеет преимущества, такие как низкий риск загрязнения окружающей среды и высокую производительность.

iii) Аморфный композит также может быть получен использованием ультразвуковой машины для производства таблеток (ротационная таблетирующая машина, машина для литья под давлением и т.д.).

Когда на Стадии 1 используют органический растворитель, может применяться любой общеизвестный органический растворитель, который может растворять гидроксипропилцеллюлозу, содержащую бензоазепин и гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более. Примеры органического растворителя включают низшие спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; галогенированные гидриды углерода, такие как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или четыреххлористый углерод; и смеси данных растворителей. Среди них особенно предпочтителен с точки зрения растворимости, перегонки и т.д. растворитель из смеси низшего спирта и галогенированного гидрида углерода. Растворитель из смеси дихлорметана и метанола и/или этанола является наиболее предпочтительным.

Когда используется смешанный раствор низшего спирта и галогенированного гидрида углерода, низший спирт и галогенированный гидрид углерода смешивают в массовом соотношении от приблизительно 99:1 до 1:99, предпочтительно от 10:90 до 40:60. К органическому растворителю может добавляться от 0,01 до 5 мас.% воды.

Когда на Стадии 1 используется органический растворитель, органический растворитель может отгоняться посредством способа упаривания, способа распылительной сушки, способом сушки с псевдоожиженным слоем или подобными. Способ распылительной сушки является предпочтительным.

Форма аморфного композита настоящего изобретения не является конкретно ограниченной. Аморфный композит может быть в форме порошка или круглого, или квадратного твердого вещества определенного размера.

Стадия 2

Стадия 2 представляет собой способ смешивания аморфного композита, полученного из Компонента (а) и Компонента (b) на Стадии 1 с (с-1) гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения. Способ смешивания не является ограниченным конкретно. Например, могут использоваться диффузионный блендер (типа контейнера с вращением), конвекционный смеситель (типа машины с перемешиванием), замешиватель, смеситель с воздушным потоком и подобные.

После смешивания аморфного композита с Компонентом (с-1) может добавляться смазывающее вещество. Добавление смазывающего вещества дает некоторые эффекты, включающие подавление помех в последующей Стадии 3 переработки твердого препарата в таблетки.

Примеры смазывающих веществ включают порошокообразную аравийскую камедь, карнаубский воск, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, гидратированный диоксид кремния, высушенный гель гидроксида алюминия, сложные эфиры жирных кислот с глицерином, силикат магния, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, гидрогенизированное масло, синтетический алюмосиликат, оксид магния, пшеничный крахмал, осветленный пчелиный воск, тяжелую безводную кремниевую кислоту, сложные эфиры жирных кислот с сахарозой, стеариловый спирт, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, стеарат кальция, полиоксил 40 стеарат, цетанол, желатин, тальк, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, кукурузный крахмал, лактозу, сахарозу, твердый жир, картофельный крахмал, фумаровую кислоту, стеарилфумарат натрия, полиоксиэтилен (160), полиоксипропилен (30) гликоль, полисорбат 80, макрогол 400, макрогол 600, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, желтый пчелиный воск, алюмометасиликат магния, метилцеллюлозу, моностеарат глицерина, лаурилсульфат натрия, сульфат кальция и сульфат магния.

Способ получения настоящего изобретения предпочтительно включает в себя между Стадией 1 и Стадией 2 Стадию 1' переработки аморфного композита в гранулы, используя грануляционный способ, или, между Стадией 2 и Стадией 3, Стадию 2' переработки смеси, получающейся на Стадии 2, в гранулы, используя грануляционный способ.

В грануляционном способе на Стадии 1' или на Стадии 2'является предпочтительным использовать разбавитель и связующее вещество.

Примеры разбавителя, используемого в грануляционном способе, включают L-аспарагиновую кислоту, порошок мальтозного сиропа, гуммиарабик, порошкообразный гуммиарабик, альгиновую кислоту, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, инозитол, этилцеллюлозу, сополимер этилена и винилацетата, эритритол, хлорид натрия, каолин, казеин, казеинат натрия, фруктозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, гидратированный диоксид кремния, аморфный гидрат оксида кремния, агар, порошкообразный агар, ксилит, лимонную кислоту, глицин, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, кроскармеллозу натрия, кросповидон, алюмосиликат магния, силикат кальция, силикат магния, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу и кармеллозу натрия, гидрогенизированное масло, пшеничный крахмал, ацетат калия, ацетат кальция, фталат ацетат целлюлозы, оксид титана, оксид магния, β-циклодекстрин, тяжелую безводную кремниевую кислоту, винную кислоту, сложные эфиры жирных кислот с сахарозой, копреципитат гидроксида алюминия-гидроксида магния, гидроксид алюминия, стеариловый спирт, стеариловую кислоту и стеарат кальция, полиоксилстеарат 40, стеарат магния, очищенный желатин, очищенный шеллак, очищенную мочевину, сахарозу, сорбитансесквиолеат, цетанол, цетостеариловый спирт, желатин, D-сорбит, трехосновный фосфат кальция, гидрогенизированное соевое масло, соевый лецитин, тальк, карбонат аммония, карбонат кальция, карбонат магния, карбоксиметилкрахмал натрия с низкой степенью замещения, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, декстрин, кукурузный крахмал, диоксид кремния, лактат алюминия, лактат кальция, моногидрат лактозы, белый шеллак, белый мягкий сахар, картофельный крахмал, кристаллит целлюлозы, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу 2208, гипромеллозу 2906, гипромеллозу 2910, фталат гипромеллозы, частично прежелатинизированный крахмал, пуллулан, порошкообразную сахарозу, порошкообразный гидрогенизированный сироп мальтозного крахмала, пектин, повидон, полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло 60, полистиролсульфонат натрия, полисорбат 80, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, мальтит, мальтозу, моногидрат мальтозы, D-маннит, крахмальную патоку, безводную лимонную кислоту, безводный гидрат кремниевой кислоты, безводную лактозу, безводный сульфат натрия, безводный двухосновный фосфат кальция, сополимер LD метакриловой кислоты, алюмометасиликат магния, сополимер метилакрилата и метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, моностеарат алюминия, моностеарат глицерина, сорбитмоностеарат, лаурилсульфат натрия, сульфат алюминия, сульфат кальция, DL-яблочную кислоту, моногидрофосфат кальция, двухосновный фосфат кальция, двухосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат калия, одноосновный фосфат кальция и дигидрат дигидрофосфата натрия.

Примеры связующего вещества включают дисперсию сополимера этилакрилата и метаметилакрилата, сополимер Е аминоалкилметакрилата, сополимер RS аминоалкилметакрилата, амилопектин, порошок мальтозного сиропа, гуммиарабик, порошкообразный гуммиарабик, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, этилцеллюлозу, порошкообразный гидролизированный желатин, казеинат натрия, фруктозу, карбоксивинилполимер, карбоксиметилэтилцеллюлозу, карбоксиметилкрахмал натрия, кармеллозу, кармеллозу натрия, гидратированный диоксид кремния, агар, гидрогенизированный жир, порошкообразный агар, гуаровую смолу, глицерин, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, гидрогенизированное масло, синтетический силикат алюминия, поли-[(2-оксо-1-пирролидинил)этилен], кополивидон, рисовый порошок, пшеничный крахмал, поливинилацетат, ацетат фталат целлюлозы, осветленный пчелиный воск, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, стеариловый спирт, стеариловую кислоту, стеарат кальция, полиоксил 40 стеарат, очищенный желатин, очищенный шеллак, сахарозу, сорбитансесквиолеат, цетанол, шеллак, эфиры сорбита жирной кислоты, D-сорбит, соевый лецитин, карбонат кальция, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, декстрин, крахмал, кукурузный крахмал, трагакант, порошкообразный трагакант, моногидрат лактозы, концентрированный глицерин, белый шеллак, картофельный крахмал, микрокристаллиты целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гипромеллозу 2208, гипромеллозу 2906, гипромеллозу 2910, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гипромеллозы, сополимер винилпирролидона и винилацетата, глюкозу, частично прежелатинизированный крахмал, смесь фумаровой кислоты, фумаровой кислоты и стеариновой кислоты и диэтиламинацетата поливинилацеталя, и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, пуллулан, пропиленгликоль, пектин, повидон, полиоксиэтилен (160), полиоксипропилен (30) гликоль, полисорбат 80, диэтиламиноацетат поливинилацеталя, полностью гидролизованный поливиниловый спирт, полифосфат натрия, макрогол 400, макрогол 1500, макрогол 4000, макрогол 6000, D-маннит, крахмальную патоку, желтый пчелиный воск, сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты, сополимер S метакриловой кислоты, алюмометасиликат натрия, метафосфат натрия, метилцеллюлозу, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия.

В способе получения соответственно настоящему изобретению посредством выполнения Стадии 1' после Стадии 1, или Стадии 2' после Стадии 2 становится возможным улучшить однородность содержания компонента (а) в твердых препаратах, который содержит незначительную долю Компонента (а). Далее, улучшается засыпание твердого препарата в пресс-формы таблетировочной машины, поскольку твердый препарат уплотняется в способе грануляции. Способ грануляции на Стадии 1'или 2'не ограничивается конкретно и может применяться любой способ грануляции в соответствии с, например, целевыми дозированными формами. Примеры способов грануляции включают способы сухой грануляции и способы влажной грануляции (например, способ грануляции с псевдоожиженным слоем, способ грануляции с замешиванием и т.д.).

Стадия 3

Стадия 3 представляет собой стадию переработки смеси, полученной на Стадии 2, в твердый препарат.

Способ переработки смеси в твердый препарат зависит от целевых дозированных форм. Например, когда целевая дозированная форма твердого препарата представляет собой таблетки, смесь может быть прессована с помощью таблетирующей машины. Примеры способов таблетирования включают любой способ сухого таблетирования, способ влажного таблетирования и способ таблетирования с внешним смазыванием и т.д.

Дополнительно, твердый препарат может быть покрыт пленкой для маскирования вкуса, относящегося к лекарству, или для улучшения фотостабильности. Твердый Препарат А может быть покрыт кишечно-растворимой пленкой или пленкой с замедленным высвобождением для модификации высвобождения лекарства в желудочно-кишечном тракте.

Твердый Препарат В

Твердый Препарат В настоящего изобретения содержит:

(а) 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин и/или его соль;

(b) гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более; и

(с-2) Кармеллозу.

Следующее детализирует каждый из Компонентов (а), (b) и (с-2).

(а) Соединение бензоазепина

В твердом Препарате В используют такое же соединение бензоазепина, что и в Твердом Препарате А.

(b) Гидроксипропилцеллюлоза

Гидроксипропилцеллюлоза, используемая для Твердого Препарата В, представляет собой такую же гидроксипропилцеллюлозу, содержащую гидроксипропоксильную группу в количестве 50 мас.% или более, используемую для Твердого Препарата А.

(с-2) Кармеллоза

Кармеллоза может быть получена одним из общеизвестных способов. Дополнительно, промышленные изделия, так