Композиции для активации липопротеинлипазы, включающие производные бензола

Композиции для активации липопротеинлипазы, включающие производные бензола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к композициям, предназначенным для активации липопротеинлипазы (далее по тексту именуемой “LPL”), а также к производным бензола. Кроме того, изобретение направлено на применение соединений, активирующих LPL, для получения LPL-активирующих композиций, а также на способ активации LPL с применением таких соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Современное общество называют обществом обжорства, и резко выросло число людей, у которых диагностированы гиперлипидемия, ожирение и т.д. Серьезная опасность гиперлипидемии, ожирения и подобных заболеваний заключается в том, что они вызывают диабет и артериосклероз, которые могут привести к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту и т.п.

Соответственно, для предупреждения или лечения гиперлипидемии, ожирения и подобных заболеваний, был проведен ряд исследований в области фармацевтических препаратов и химиотерапии с целью облегчения патологических состояний, связанных с этими заболеваниями, например в области химиотерапии для активации LPL (липопротеинлипазы) и химиотерапевтических средств, предназначенных для этой цели. Считается, что активация LPL эффективна для профилактики или лечения гиперлипидемии, ожирения, артериосклероза, катаракты, кахексии, нефроза и т.д. В различных публикациях описана взаимосвязь между активацией LPL и этими заболеваниями. Например, взаимосвязь между активацией LPL и артериосклерозом описана в J. Clin. Invest., 92, 411 (1993). Взаимосвязь между активацией LPL и катарактой описана в Biol. Phar. Bull., 19, 1570 (1996). Взаимосвязь между активацией LPL и кахексией описана в Anticancer Research, 19, 4099 (1999). Взаимосвязь между активацией LPL и нефрозом описана в Metabolism, 49, 588 (2000). Взаимосвязь между активацией LPL и гиперлипидемией описана в Diabetes, 44, 414 (1995). Взаимосвязь между активацией LPL и ожирением описана в Diabetologia, 43, 875 (2000).

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения исследовали соединения, имеющие LPL-активирующее действие, с целью получения фармацевтических препаратов (химиотерапевтических средств), проявляющих эффективность при профилактике и лечении гиперлипидемии, ожирения и подобных расстройств, и в результате этих исследований обнаружили, что конкретные соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (1), значительно активируют LPL. Хотя эти соединения могут включать некоторые известные соединения, до настоящего времени не было известно, что они активируют LPL. Работа над настоящим изобретением была завершена в результате дальнейших исследований, основанных на приведенных выше данных.

Содержание настоящего изобретения раскрыто в приведенных ниже пп.1-42:

1. Способ активации LPL в организме пациента, нуждающегося в лечении, направленном на такую активацию, включающий введение пациенту эффективного количества производного бензола, где производное бензола представлено общей формулой (1):

где R¹ представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксикарбонил, карбокси или замещенный фенилом низший алкил; и

R² представляет собой водород; низший алкил; 1,2,3,4-тетрагидронафтил; замещенный циклоалкилом низший алкил; фенил; фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила, и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; замещенный фенилом низший алкил; замещенный фенилом низший алкил, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)-, где Ph означает фенил;

R³ представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

Z представляет собой группу, выбранную из групп, перечисленных ниже в пп.(a)-(h):

(a) имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, имеющий один низший алкильный заместитель;

(b) бензимидазол-2-ил;

(c) бензотиазол-2-ил;

(d) имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил;

(e) имидазол-4-ил, имеющий в качестве заместителя один фенил или фенил, замещенный галогензамещенным низшим алкилом;

(f) имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил;

(g) имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил; и

(h) группа, представленная приведенной ниже формулой:

где R⁴ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

R⁵ означает водород, низший алкил, галоген, гидрокси, низшую алкоксигруппу, замещенную фенилом низшую алкоксигруппу;

R⁶ означает водород, низший алкил, карбокси или галогензамещенный низший алкил;

R⁷ представляет собой водород, низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил или фенил; и

R⁸ является водородом или низшим алкилом,

однако при условии, что, если Z является группой (e), R¹ означает низшую алкоксигруппу, R² является замещенным фенилом низшим алкилом, и R³ означает водород.

2. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (a).

3. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (b).

4. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (d).

5. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (e).

6. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение общей формулы (1), где Z является группой (f),(g) или (h).

7. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение, описанное в любом из подпунктов (1-1)-(1-4):

(1-1) соединение формулы (1), где R¹ означает низшую алкоксигруппу, и R² представляет собой фенил, фенил, в бензольном кольце которого в качестве заместителей присутствуют один или два атома галогена, замещенную фенилом низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную фенилом, в бензольном кольцее которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же R¹ и R² объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z является группой (h);

(1-2) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² является низшим алкилом, замещенным фенилом, у которого в бензольном кольце в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z представляет собой группу (a);

(1-3) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² означает низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z является группой (f); и

(1-4) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, и Z означает группу (e).

8. Способ по п.1, где пациент, который нуждается в лечении, направленном на активацию LPL, является пациентом с гиперлипидемией.

9. Способ по п.1, где пациент, который нуждается в лечении, направленном на активацию LPL, является пациентом с ожирением.

10. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина и 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина.

11. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазол.

12. Способ по п.1, где производное бензола представляет собой 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазол.

13. Композиция, активирующая LPL, которая включает фармацевтически приемлемый носитель и производное бензола, представленное общей формулой (1):

где R¹ представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, низшую алкоксигруппу, низший алкоксикарбонил, карбокси или замещенный фенилом низший алкил; и

R² представляет собой водород; низший алкил; 1,2,3,4-тетрагидронафтил; замещенный циклоалкилом низший алкил; фенил; фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила, и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; замещенный фенилом низший алкил; замещенный фенилом низший алкил, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или

R¹ и R² объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)-, где Ph означает фенил;

R³ представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; и

Z представляет собой группу, выбранную из групп, перечисленных ниже в пп.(a)-(h):

(a) имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, имеющий один низший алкильный заместитель;

(b) бензимидазол-2-ил;

(c) бензотиазол-2-ил;

(d) имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил;

(e) имидазол-4-ил, имеющий в качестве заместителя один фенил или фенил, замещенный галогензамещенным низшим алкилом;

(f) имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил;

(g) имидазо[1,2-a]пиридин-5-ил; и

(h) группа, представленная приведенной ниже формулой:

где R⁴ представляет собой водород, низший алкил или галоген;

R⁵ означает водород, низший алкил, галоген, гидрокси, низшую алкоксигруппу, замещенную фенилом низшую алкоксигруппу;

R⁶ означает водород, низший алкил, карбокси или галогензамещенный низший алкил;

R⁷ представляет собой водород, низший алкил, галоген, галогензамещенный низший алкил, низший алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил или фенил; и

R⁸ является водородом или низшим алкилом,

однако при условии, что, если Z является группой (e), R¹ означает низшую алкоксигруппу, R² является замещенным фенилом низшим алкилом, и R³ означает водород.

14. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (a).

15. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (b).

16. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (d).

17. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (e).

18. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением общей формулы (1), где Z представляет собой группу (f), (g) или (h).

19. LPL-активирующая композиция по п.13, где производное бензола является соединением, описанным в любом из подпунктов (1-1)-(1-4):

(1-1) соединение формулы (1), где R¹ означает низшую алкоксигруппу, R² представляет собой фенил, фенил, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, замещенную фенилом низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, замещенную фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же заместители R¹ и R² объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z является группой (h);

(1-2) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z представляет собой группу (a);

(1-3) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² означает низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z является группой (f); и

(1-4) соединение формулы (1), где R¹ является низшей алкоксигруппой, R² представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, и Z означает группу (e).

20. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина и 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина.

21. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазол.

22. Фармацевтическая композиция по п.13, где производное бензола представляет собой 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазол.

23. Фармацевтическая композиция по п.13, применяемая для лечения или профилактики гиперлипидемии.

24. Фармацевтическая композиция по п.13, применяемая против ожирения.

25. Производное бензола, представленное общей формулой (1a)

где

(2-1) R^1a представляет собой низшую алкоксигруппу; R^2a является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, циано и нитиро; и Z^a представляет собой группу (a);

(2-2) R^1a представляет собой низшую алкоксигруппу; R^2a является водородом, фенилом; фенилом, замещенным одной или двумя низшими алкоксигруппами; низшим алкилом, замещенным фенилом; или низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; и Z^a представляет собой группу (d),(f) или (g);

(2-3) R^1a является низшей алкоксигруппой, R^2a является низшим алкилом, замещенным фенилом, и Z^a представляет собой группу (e); или

(2-4) R^1a является гидрокси или низшей алкоксигруппой, и R^2a представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтил, низший алкил, замещенный циклоалкилом, фенил; фенил, у которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного низшего алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы; или низший алкил, замещенный одним циклоалкилом и одним фенилом или галогензамещенным фенилом; или же R^1a и R^2a объединены друг с другом с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph обозначает фенил), и Z^a представляет собой группу (h).

26. Производное бензола по п.25, описанное в любом из подпунктов (3-1)-(3-4):

(3-1) соединение, где R^1a представляет собой низшую алкоксигруппу, и R^2a является фенилом, фенилом, замещенным одним или двумя атомами галогенов, или низшим алкилом, замещенным фенилом, на бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена и циано, или же R¹ и R² объединены с образованием фрагмента -CH=C(Ph)- (где Ph означает фенил), и Z^a является группой (h).

(3-2) соединение, где R^1a представляет собой низшую алкоксигруппу, R^2a является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеется один или два атома галогенов, и Z^a представляет собой имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил,

(3-3) соединение, где R^1a является низшей алкоксигруппой, R^2a представляет собой низший алкил, замещенный фенилом, или низший алкил, замещенный фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителей имеются один или два атома галогена, и Z^a представляет собой группу (f).

(3-4) соединение, где R^1a является низшей алкоксигруппой, R^2a является низшим алкилом, замещенным фенилом, и Z^a представляет собой группу (e).

27. Производное бензола по п.25, где Z^a в общей формуле (1a) является группой (d),(f) или (g).

28. Производное бензола по п.25, где R^2a в общей формуле (1a) является низшим алкилом, замещенным фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, циано и нитро; и Z^a является группой (a).

29. Производное бензола по п.25, где Z^a в общей формуле (1a) представляет собой группу (e).

30. Производное бензола по п.25, где Z^a в общей формуле (1a) представляет собой группу (h).

31. Производное бензола по п.25, выбранное из группы, состоящей из 2-[4-(4-цианобензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-бром-2-фторбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 2-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридина, 6-[4-(4-хлорбензилокси)-3-метоксифенил]имидазо[2,1-b]тиазола и 4-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)имидазола.

32. Применение производного бензола по п.13 для получения LPL-активирующей композиции.

33. Применение производного бензола по п.13 для получения композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии.

34. Применение производного бензола по п.13 для получения композиции против ожирения.

35. Фармацевтическая композиция, включающая производное бензола по п.25, а также фармацевтически приемлемый носитель.

36. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве LPL-активирующей композиции.

37. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве композиции для профилактики или лечения гиперлипидемии.

38. Фармацевтическая композиция по п.25, применяемая в качестве композиции против ожирения.

39. Способ профилактики гиперлипидемии у пациента, нуждающегося в такой профилактике, включающий введение в организм пациента эффективного количества по меньшей мере одного производного бензола по п.25.

40. Способ лечения ожирения у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающий введение в организм пациента эффективного количества по меньшей мере одного производного бензола по п.25.

41. Применение производного бензола по п.13, для профилактики или лечения гиперлипидемии.

42. Применение производного бензола по п.13 для профилактики или лечения ожирения.

Производные бензола по настоящему изобретению

Ниже по тексту более подробно описаны производные бензола, представленные общей формулой (1) (далее по тексту просто именуемые «соединениями 1» по настоящему изобретению), которые применяются в LPL-активирующих композициях по настоящему изобретению.

Заместители, входящие в общую формулу (1), представляющую соединения 1, и используемые во всем тексте заявки соответствуют приведенному ниже описанию. Термин «низший», используемый для радикалов, содержащих атомы углерода, в настоящей заявке относится к радикалам, включающим 1-6 атомов углерода.

Примеры низших алкильных групп включают C_1-6 линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.

Примеры низших алкоксигрупп включают C_1-6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и т.д.

Примеры низших алкоксикарбонильных групп включают C_1-6 линейные или разветвленные алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-метилэтоксикарбонил, бутоксикарбонил, 2-метилпропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.

Примеры замещенных фенилом низших алкоксигрупп включают C_1-6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие один фенильный заместитель, например 1-фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 2-фенилпропокси, 4-фенилбутилокси, 5-фенилпентилокси, 6-фенилгексилокси и т.д.

Примеры 1,2,3,4-тетрагидронафтильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил и 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил.

Примеры замещенных циклоалкилом низших алкильных групп включают C_1-6 алкильные группы, имеющие один C_3-8 циклоалкильный заместитель, например циклопропилметил, 2-циклопропилэтил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопропилбутил, 5-циклопропилпентил, 6-циклопропилгексил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил и т.д.

Примеры циклоалкильных групп включают C_3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.

Примеры фенильных групп, имеющих один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, циано, галогензамещенного низшего алкила и галогензамещенной низшей алкоксигруппы, включают 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметоксифенил, 3-трифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-тетрафторэтоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4-этоксифенил, 4-пропоксифенил, 4-бутоксифенил, 4-(1,1-диметилэтокси)фенил, 4-пентилоксифенил, 4-гексилоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2,4-бис(трифторметил)фенил, 3,4-бис(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 4-тетрафторэтилфенил, 4-гептафторпропилфенил, 4-нонафторбутилфенил, 4-ундекафторпентилфенил, 4-тридекафторгексилфенил и т.д.

Примеры атомов галогенов включают фтор, хлор, бром, йод и т.д.

Примеры низших алкоксигрупп включают С_1-6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 2-метилпропокси, пентилокси, гексилокси и т.п.

Примеры галогензамещенных низших алкильных групп включают C_1-6 пергалогеналкильные группы, в частности C_1-6 перфторалкильные группы. Замещающие атомы галогенов соответствуют перечисленным выше, т.е. выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Конкретными примерами являются трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил, тридекафторгексил и т.д.

Примеры галогензамещенных низших алкоксигрупп включают C_1-6 пергалогеналкоксигруппы, в частности C_1-6 перфторалкоксируппы. Замещающие атомы галогенов соответствуют перечисленным выше, т.е. выбраны из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Конкретными примерами являются трифторметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, нонафторбутокси, ундекафторпентилокси, тридекафторгексилокси и т.д.

Примеры замещенных фенилом низших алкильных групп включают C_1-6 алкильные группы, у которых в качестве заместителя имеется одна фенильная группа, например бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 6-фенилгексил и т.д.

Примеры низших алкильных групп, замещенных фенилом, в бензольном кольце которого имеются один или два заместителя, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галогензамещенного алкила, циано, нитро, низшего алкоксикарбонила, карбокси, низшей алкоксигруппы и галогензамещенной низшей алкоксигруппы, включают:

(1) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, в бензольном кольце которого в качестве заместителя имеются только атомы галогенов:

2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,6-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 4-бромбензил, 4-йодбензил, 4-бром-2-фторбензил, 4-хлор-2-фторбензил, 1-(4-хлорфенил)этил, 2-(4-хлорфенил)этил, 3-(4-хлорфенил)пропил, 2-(4-хлорфенил)пропил, 4-(4-хлорфенил)бутил, 5-(4-хлорфенил)пентил, 6-(4-хлорфенил)гексил и т.п.

(2) низшие алкильные группы, замещенные фенилом с низшим алкильным заместителем: 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 4-этилбензил, 4-(1,1-диметилэтил)бензил, 4-пропилбензил, 4-бутилбензил, 4-пентилбензил, 4-гексилбензил, 1-(4-метилфенил)этил, 2-(4-метилфенил)этил, 3-(4-метилфенил)пропил, 4-(4-метилфенил)бутил, 5-(4-метилфенил)пентил, 6-(4-метилфенил)гексил и т.д.

(3) низшие алкильные группы, замещенные фенилом с галогензамещенной низшей алкильной группой (в частности C_1-6 пергалогеналкильной группой) в качестве заместителя в бензольном кольце:

2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, 4-пентафторэтилбензил, 4-(2,2,2-трифторэтил)бензил, 4-гептафторпропилбензил, 4-нонафторбутилбензил, 4-ундекафторпентилбензил, 4-тридекафторгексилбензил, 1-(4-трифторметилметилфенил)этил, 2-(4-трифторметилфенил)этил, 3-(4-трифторметилфенил)пропил, 4-(4-трифторметилфенил)бутил, 5-(4-трифторметилфенил)пентил, 6-(4-трифторметилфенил)гексил и т.п.;

(4) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен цианогруппой: цианофенил-C_1-6алкильные группы, такие как 2-цианобензил, 3-цианобензил, 4-цианобензил, 1-(4-цианофенил)этил, 2-(4-цианофенил)этил, 3-(4-цианофенил)пропил, 4-(4-цианофенил)бутил, 5-(4-цианофенил)пентил, 6-(4-цианофенил)гексил и т.п.;

(5) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен нитрогруппой: нитрофенил-C_1-6 алкильные группы, такие как 2-нитробензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 1-(4-нитрофенил)этил, 2-(4-нитрофенил)этил, 3-(4-нитрофенил)пропил, 4-(4-нитрофенил)бутил, 5-(4-нитрофенил)пентил, 6-(4-нитрофенил)гексил и т.п.;

(6) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен низшим алкоксикарбонилом:

C_1-6 алкоксикарбонилфенил-C_1-6 алкильные группы, такие как 2-метоксикарбонилбензил, 3-метоксикарбонилбензил, 4-метоксикарбонилбензил, 4-этоксикарбонилбензил, 4-пропоксикарбонилбензил, 4-бутоксикарбонилбензил, 4-пентилоксикарбонилбензил, 4-гексилоксикарбонилбензил, 1-(4-метоксикарбонилфенил)этил, 2-(4-метоксикарбонилфенил)этил, 3-(4-метоксикарбонилфенил)пропил, 4-(4-метоксикарбонилфенил)бутил, 5-(4-метоксикарбонилфенил)пентил, 6-(4-метоксикарбонилфенил)гексил и т.п.;

(7) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен карбоксилом: карбоксифенил-C_1-6 алкильные группы, такие как 2-карбоксибензил, 3-карбоксибензил, 4-карбоксибензил, 1-(4-карбоксифенил)этил, 2-(4-карбоксифенил)этил, 3-(4-карбоксифенил)пропил, 4-(4-карбоксифенил)бутил, 5-(4-карбоксифенил)пентил, 6-(4-карбоксифенил)гексил и т.п.;

(8) низшие алкильные группы, замещенные фенилом, который замещен низшими алкоксигруппами: 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-этоксибензил, 4-пропоксибензил, 4-бутоксибензил, 4-пентилоксибензил, 4-гексилоксибензил, 1-(4-метоксифенил)этил, 2-(4-метоксифенил)этил, 3-(4-метоксифенил)пропил, 4-(4-метоксифенил)бутил, 5-(4-метоксифенил)пентил, 6-(4-метоксифенил)гексил, 3,5-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил и т.п.;

(9) низшие алкоксигруппы, замещенные фенилом, который замещен галогензамещенными низшими алкоксигруппами:

2-трифторметоксибензил, 3-трифторметоксибензил, 4-трифторметоксибензил, 4-пентафторэтоксибензил, 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил, 4-гептафторпропоксибензил, 4-нонафторбутоксибензил, 4-ундекафторпентилоксибензил, 4-тридекафторгексилоксибензил, 1-(4-трифторметоксифенил)этил, 2-(4-трифторметоксифенил)этил, 3-(4-трифторметоксифенил)пропил, 4-(4-трифторметоксифенил)бутил, 5-(4-трифторметоксифенил)пентил, 6-(4-трифторметоксифенил)гексил и т.п.; и

(10) другие низшие алкильные группы с замещенным фенильным заместителем: 5-фтор-2-трифторметилбензил, 2-фтор-5-трифторметилбензил, 5-фтор-2-метилбензил, 5-фтор-2-метоксибензил, 4-метокси-3-метоксикарбонилбензил, 3-метокси-4-метоксикарбонилбензил и т.д.

Примеры галогензамещенных низших фенильных групп включают 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил и т.д.

Примеры низших алкильных групп, имеющих один циклоалкильный заместитель и один фенильный или галогенфенильный заместитель, включают α-циклопропилбензил, α-циклопропил-4-хлорбензил, α-циклопропил-4-фторбензил, α-циклопропил-4-бромбензил, α-циклопропил-4-йодбензил, α-циклопропил-3-хлорбензил, α-циклопропил-2-хлорбензил, α-циклобутилбензил, α-циклопентилбензил, α-циклогексилбензил, α-циклогептилбензил, α-циклооктилбензил и т.д.

Примеры (a), т.е. имидазо[2,1-b]тиазол-6-ила или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ила с одним низшим алкильным заместителем, включают имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 3-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 5-метилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-этилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-пропилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-бутилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-пентилимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, 2-гексил[2,1-b]тиазол-6-ил и т.д.

Примеры (e), т.е. имидазол-4-ила, имеющего один фенильный заместитель или один фенильный заместитель, замещенный галогензамещенным низшим алкилом, включают: 2-фенилимидазол-4-ил, 5-фенилимидазол-4-ил, 2-(4-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 5-(4-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 2-(3-трифторфенил)имидазол-4-ил, 2-(2-трифторметилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-пентафторэтилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-гептафторпропилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-нонафторбутилфенил)имидазол-4-ил, 2-(4-ундекафторгексилфенил)имидазол-4-ил и т.д.

Среди соединений по настоящему изобретению, предпочтительными с точки зрения фармакологической активности являются соединения, описанные в пп. (I)-(V) ниже:

(I) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (a);

(II) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (b) или (c);

(III) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (d);

(IV) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (e); и

(V) соединения, представленные общей формулой (1), где Z представляет собой (f),(g) или (h).

Среди приведенных выше соединений, предпочтительными являются соединения, относящиеся к пп. (I), (IV) и (V). Особенно предпочтительны те соединения, где Z представляет собой (a), (e) или (h).

Соединения (1) (активные соединения LPL-активирующих композиций по настоящему изобретению) и новые производные бензола (именуемые далее по тексту «соединениями (1a)» по настоящему изобретению, которые будут описаны ниже) в данном описании включают их натриевые соли, калиевые соли, а также соли аналогичных щелочных металлов; кальциевые соли; магниевые соли а также соли подобных щелочноземельных металлов; а также соли меди и прочие соли. Эти соли можно получить по известным методикам. Упомянутые соли, полученные указанным способом, имеют фармакологическую активность, идентичную активности соединений в свободной форме, и также применяются в LPL-активирующих композициях и подобных составах.

Кроме того, соединения (1) и соединения (1a) включают их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, например гидрохлориды, нитраты, сульфаты, гидробромиды, фосфаты, карбонаты, ацетаты, лактаты, цитраты и т.п. Такие кислотно-аддитивные соли можно получать по известным методикам. Эти кислотно-аддитивные соли имеют фармакологическую активность, которая идентична фармакологической активности соединений в свободной форме. Следовательно, настоящее изобретение относится, кроме того, к кислотно-аддитивным солям и к фармацевтическим композициям, таким как LPL-активирующим композициям и т.п., содержащим такие кислотно-аддитивные соли в качестве активных ингредиентов.

Помимо этого, соединения (1) и соединения (1a) могут включать оптические изомеры, включающие в качестве асимметрического центра один из атомов углерода. Настоящее изобретение относится также к рацематам, которые являются смесями упомянутых оптических изомеров, оптически активным формам упомянутых оптических изомеров и LPL-активирующим композициям, содержащим в качестве активных ингредиентов или упомянутые рацематы, или оптические изомеры. Указанные оптические изомеры можно разделить согласно известным методикам разделения.

Способы получения соединений (1)

Соединения (1) по настоящему изобретению, в зависимости от типа заместителя Z, конкретно, в зависимости от того, какая из групп, описанных выше в пп. (a)-(h), входит в их структуру, могут являться известными соединениями или могут быть получены известными способами.

Например, соединения, где Z представляет собой имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил или имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил, содержащий один низший алкильный заместитель, и обозначен символом (a), могут являться либо соединениями, описанными в опубликованной не рассмотренной заявке на патент Японии №291976/1995, или имеют строение углеродного скелета, подобное соединениям, описанным в указанной публикации. Эти соединения могут быть получены согласно способу 1 или 3, описанному в упомянутой выше публикации, или могут быть получены по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены путем введения в реакцию циклизации в качестве исходных веществ соединений (2), описанных в способе 1 упомянутой выше публикации или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель, и соединений (3) или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель. В качестве альтернативы, они могут быть получены гидролизом соединений (1c), описанным в способе 3 упомянутой публикации, или соответствующих соединений, имеющих подходящий заместитель, и присоединением к полученным соединениям соответствующих галогенидов. Соединения для этих реакций могут быть выбраны в соответствии с упомянутой публикацией.

Соединения, где Z представляет собой бензимидазол-2-ил и которые обозначены символом (b), могут быть получены по способу, описанному в опубликованной европейской заявке на патент №694535, или их можно получить по аналогии с этим способом. Более конкретно, эти соединения могут быть получены согласно способу, изложенному в строках 24-58 страницы 6 упомянутой публикации, путем введения в реакцию циклизации в качестве исходных соединений о-фенилендиаминов, имеющих подходящий заместитель.

Соединения, где Z представляет собой бензотиазол-2-ил и которые обозначены символом (c), могут быть получены по способам, описанным в USP 3876791, или по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены в соответствии со способами, описанными в строках 40-56 2-й колонки и строках 39-50 3-й колонки описания указанного патента. Подробности этих способов описаны в USP 3669979; 3647812; 3095422; и в J. Medicinal Chem. 14 (1971): 248. Более конкретно, желаемые соединения, где Z представляет собой бензотиазол-2-ил и которые обозначены символом (c), могут быть получены, например, взаимодействием подходящих о-аминотиофенолов и ароматических кислот в присутствии трихлорида фосфора, при проведении реакции в присутствии борной кислоты в качестве катализатора, или конденсацией подходящих о-аминофенолов и ароматических альдегидов.

Соединения, где Z представляет собой имидазо[1,2-a]пиримидин-2-ил и которые обозначены символом (d), могут быть соединениями, представленными общей формулой Ia в опубликованной европейской патентной заявке №113236 или аналогичными им соединениями. Эти соединения могут быть получены согласно способу, описанному в упомянутой выше публикации, или по аналогии с этим способом. Более конкретно, эти соединения могут быть получены по способу, изложенному в упомянутой публикации со строки 15 стр.7 до строки 28 стр.8, или в примере 1, с использованием подходящих исходных соединений, аналогичных аминам общей формулы II и α-галогенкетонам общей формулы III этой публикации.

Соединения, в которых Z представляет собой имидазол-4-ил или имидазол-4-ил, имеющий фенильный заместитель и которые обозначены символом (e), могут быть получены по способам, описанным в опубликованной непроверенной заявке на патент Японии №163861/2001, или по аналогии с этими способами. Более конкретно, эти соединения могут быть получены по способам получени