Новые полиненасыщенные соединения, способ их получения и содержащие их композиции

Новые полиненасыщенные соединения, способ их получения и содержащие их композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым полиненасыщенным производным ретиноидов, способам их получения, содержащим их композициям и их применению в области косметологии и/или дерматологии.

Производные ретиноевой кислоты в настоящее время используют в дерматологии при различных показаниях, таких как псориаз или ихтиоз и даже депигментация кожи (уменьшение меланогенеза под действием витамина A).

Однако применение производных ретиноевой кислоты местным путем включает ряд трудностей, таких как недостаток стабильности этих производных во времени и под действием света, раздражение, являющееся результатом местной избыточной концентрации, а также низкая абсорбция этих производных через роговой слой. Последний недостаток является результатом чрезвычайно липофильной природы вещества, которое при нанесении на кожу удаляется в основном в результате десквамации (слущивания эпителиальных клеток).

Побочные эффекты, которые включают покраснение, раздражение, отек и чрезмерную десквамацию, ограничивают применение производных ретиноевой кислоты для пациентов, которые в значительной степени мотивированы, поэтому существует интерес в улучшении биодоступности активного ингредиента и его абсорбции в одно и то же время, во избежание вредных эффектов местного превышения концентрации.

Заявитель уже предлагал способ преодоления побочных эффектов этих соединений посредством применения тройных гликозилированных комплексов, обеспечивающих возможность высвобождения активного вещества под действием двух ферментов (F2791679). Это приводит к медленному высвобождению, которое предотвращает проблему накопления.

Однако существует потребность в соединениях, которые имеют менее проблематичные побочные эффекты или, альтернативно, в соединениях, большая активность которых позволила бы использовать их в более низких концентрациях для того, чтобы нежелательные эффекты стали менее проблематичными.

Заявитель обнаружил, что новые производные ретиноевой кислоты обладают значительным депигментирующим действием.

Это изобретение относится к соединениям формулы (I)

где

R₁ представляет собой группу R'₁ или -A-R'₁, в которой R'₁ выбран из -СООН, -COOR₃, -CONH₂, -CONHR₃, -CONR₃R₄, -СНО, -СН₂ОН, -CH₂OR₅, и А представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₁₆алкиленовую группу, линейную или разветвленную С₂-С₁₆алкениленовую группу или линейную или разветвленную С₂-С₁₆алкиниленовую группу.

R₂ представляет собой:

- арильную группу, возможно замещенную, или гетероарильную группу, возможно замещенную, или

- озидный остаток, или

- остаток жирной кислоты, возможно разветвленный и/или замещенный, предпочтительно в конце цепи и, в частности, гидрокси, ацетокси или защищенным или незащищенным амино радикалом,

- группу -ОС-(СН₂)_n-СО-токоферил (альфа-, бета- или гамма- или дельта-) с 2≤n≤10,

- группу -R'₂-О-R₆, где R'₂ представляет собой ариленовую группу, возможно замещенную, или гетероариленовую группу, возможно замещенную, и R₆ представляет собой атом водорода, линейные или разветвленные С₁-С₁₆алкильные группы, возможно замещенные, линейную или разветвленную С₂-С₁₆алкенильную группу, возможно замещенную, или линейную или разветвленную С₂-С₁₆алкинильную группу, возможно замещенную, токоферильный радикал, возможно замещенный, или аналог, аминокислотный остаток или озидный остаток;

R₃ и R₄ независимо представляют собой линейный или разветвленный С₁-С₁₆алкильный радикал, возможно замещенный, линейный или разветвленный С₂-С₁₆алкенил или линейный или разветвленный С₂-С₁₆алкинил, возможно замещенный;

R₅ представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₁₆алкильный радикал, возможно замещенный, линейную или разветвленную С₂-С₁₆алкенильную группу, возможно замещенную, разветвленную или линейную С₂-С₁₆алкинильную группу, возможно замещенную, или линейную или разветвленную С₂-С₁₆ацильную группу, возможно замещенную;

их энантиоменры и диастереоизомеры, а также любые соли, являющиеся результатом присоединения кислоты или физиологически приемлемого основания.

Фармацевтически приемлемые кислоты включают без ограничения следующие кислоты: соляную, бромистоводородную, серную, фосфоновую, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, малеиновую, матансульфоновую, камфарную, щавелевую и т.д.

Фармацевтически приемлемые основания включают без ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Двойные связи ненасыщенной группы, как правило, все имеют Е-конфигурацию, но данное изобретение также относится к применению соединений формулы (I), в которых вся или только часть двойной связи имеет Z-конфигурацию.

Термин "арил" относится к фенильной, нафтильной или бифенильной группе.

Термин "гетероарил" относится к моно- или бициклической группе, содержащей по меньшей мере одно 5-11-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Неограничивающие примеры гетероарила включают следующие группы: пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолинил, индолил, бензимидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил.

Окончание "-ен" означает, что рассматриваемая группа представляет собой двухвалентный радикал с таким же определением, что и базовый радикал в отношении обоих наиболее общих аспектов изобретения, а также конкретных, преимущественных и/или предпочтительных аспектов.

Термин "возможно замещенный" со ссылкой на арильную, гетероарильную и токоферильную группу означает, что эти группы не замещены или замещены одним или более атомами галогена или разветвленной или линейной (С₁-С₆)алкильной группой, разветвленной или линейной (С₂-С₆)алкенильной группой, линейной или разветвленной (С₂-С₆)алкинильной группой, разветвленной или линейной (С₁-С₁₆)алкоксигруппой, гидрокси линейной или разветвленной (С₃-С₁₈)триалкилсилильной группой, меркапто, алкилтио, циано, аминогруппой (возможно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С₁-С₆)алкильными группами), нитрокси, карбокси, формилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом (возможно замещенным одной или двумя линейными или разветвленными (С₁-С₆)алкильными группами) и карбамоильной группой, причем понятно, что гетероарильные группы могут быть также замещены оксогруппой.

Термин "возможно замещенный" со ссылкой на алкильные, алкенильные, алкинильные группы означает, что эти группы не замещены или замещены одним или более атомами галогена или линейной или разветвленный (С₁-С₁₆)алкоксигруппой, гидрокси, меркапто, алкилтио, циано, аминогруппой (возможно замещенной одной или двумя (С₁-С₆)алкильными группами), нитро, карбокси, формилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом (возможно замещенным одной или двумя линейными или разветвленными (С₁-С₆)алкильными группами) и карбамоильными группами.

Термин "аминокислотный остаток" означает остатки природных α-аминокислот, таких как Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr и Val, или остатки неприродных аминокислот, таких как β-аланин, аллилглицин и т.д.

Термин "озидный остаток" означает радикал, соответствующий производному сахара (или углевода), такому как глюкоза, галактоза, фруктоза, манноза, фукоза, рамноза, причем понятно, что в этих остатках одна или более гидроксигрупп могут быть защищены группой, обычно используемой для этой цели, такой как бензильная, ацетильная или бензоильная группа.

Термин "остаток жирной кислоты" означает радикал, соответствующий линейной или разветвленной жирной кислоте с 4-30 атомами углерода. Этот радикал может происходить из незаменимой жирной кислоты или заменимых жирных кислот. Следующими примерами кислотных остатков являются: масляная, валериановая, капроновая, каприловая, каприновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, арахиновая, бегеновая, олеиновая, линолевая, линоленовая, арахидоновая, азелаиновая, липоевая кислоты.

Эти радикалы могут быть не замещены или замещены одним или более атомами галогена или линейной или разветвленной (С₁-С₁₆)алкоксигруппой, гидроксигруппой, возможно этерифицированной (предпочтительно ацетилированной), или меркапто, алкилтио, циано, защищенной или незащищенной аминогруппой (возможно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными С₁-С₆алкильными группами), нитро, карбокси, формилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом (возможно замещенным одной или двумя линейными или разветвленными С₁-С₆группами) или карбамоильной группой.

Токоферильный радикал может быть получен из всех типов токоферолов: альфа-, бета-, гамма- или дельта-.

Вследствие хиральной природы этих остатков аномерная углеродная конфигурация может быть α-, β- или смесью α-β- в различных пропорциях.

В рамках данного изобретения предпочтительной арильной группой является фенильная группа.

Алкильные радикалы в соединениях формулы (I) согласно изобретению представляют собой предпочтительно линейные или разветвленные (C₁-С₆)алкильные радикалы. В частности, они могут представлять собой метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, пентильные, изопентильные, гексильные радикалы.

Алкенильные радикалы в соединениях формулы (I) согласно изобретению представляют собой преимущественно линейные или разветвленные (С₂-С₆)алкенильные радикалы, например, аллильные или винильные группы.

Алкинильные радикалы в соединениях формулы (I) согласно изобретению представляют собой преимущественно линейные или разветвленные (С₂-С₆)алкинильные радикалы, например, алкиновые, пропиновые, бутиновые радикалы.

В соединениях формулы (I) группа R₁ преимущественно представляет собой группу R'₁, выбранную из -СООН, -COOR₃, -СНО, -СН₂ОН, -CH₂OR₅, где R₃ и R₅ являются такими, как определено выше.

В соответствии с другим предпочтительным признаком изобретения, A представляет собой метиленовую группу в соединении общей формулы (I).

Соединения, которые хорошо подходят для воплощения данного изобретения, представляют собой соединения формулы (I), где R₂ представляет собой группу -R'₂-О-R₆, в которой R'₂ представляет собой ариленовую группу, возможно замещенную, и R₆ представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или озидный остаток.

Другие соединения формулы (I), которые хорошо подходят для воплощения настоящего изобретения, представляют собой соединения, где R₂ представляет собой группу -R'₂-О-R₆, в которой R'₂ представляет собой фенилен и R₆ представляет собой озидный остаток, предпочтительно глюкозу, галактозу, фруктозу, маннозу, фукозу, рамнозу.

Среди соединений формулы (I) особенно предпочтительными будут следующие соединения:

- (2E,4E,6E,8E)-3,7-диметил-9-{2,6,6-триметил-3-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота,

- трет-бутиловый сложный эфир (2E,4E,6E,8E)-9-[3-(4-метоксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты,

- (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-метоксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-гидроксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты,

- (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-гидроксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-{2,6,6-триметил-3-диметил-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[(3-транс-деценоат)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[(3-олеат)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[(3-линолеат)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[(3-линоленат)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[(3-липоат)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 9-[{3-(8-гидрокси-5-метил-2-октеноат)}-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый сложный эфир (Е)-14-гидрокситетрадец-2-еновой кислоты,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый сложный эфир (Е)-10-гидроксидец-2-еновой кислоты,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый сложный эфир (Е)-10-ацетоксидец-2-еновой кислоты,

- 9-[(3-тетраацетилглюкоза)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый и (R)-2,8-диметил-2-((4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил)-1-бензопиран-6-иловый бис-эфир гептандикислоты,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый и (R)-2,8-диметил-2-((4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил)-1-бензопиран-6-иловый бис-эфир нонандикислоты,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый и (R)-2,8-диметил-2-((4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил)-1-бензопиран-6-иловый бис-эфир янтарной кислоты,

- 3-((1Е,3Е,5Е,7Е)-3,7-диметил-9-оксонона-1,3,5,7-тетраенил)-2,4,4-триметилциклогекс-2-ениловый и (R)-2,8-диметил-2-((4R,8R)-4,8,12-триметилтридецил)-1-бензопиран-6-иловый бис-эфир пентандикислоты,

Данное изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), где соединение формулы (II)

где R₁₀ имеет такое же значение, как и радикал R₁, определенный выше, за исключением группы -СН₂ОН, и подвергают реакции аллильного окисления в положении 3 с получением соединения формулы (III)

где R₁₀ является таким, как определено выше,

карбонильную группу которого в положении 3 затем восстанавливают до соответствующего спирта формулы (IV)

соединение (IV) подвергают реакции алкилирования или реакции сочетания в щелочной, кислотной или нейтральной среде, возможно в присутствии реагента сочетания, с использованием реагента формулы R₂-X, где X представляет собой гидроксигруппу или атом галогена, причем понятно, что гидроксигруппа при необходимости может быть активирована в форме стартовой группы, с получением соединения формулы (Ia)

частного случая соединений формулы (I), где R₂ является таким, как определено выше, и R₁₀ имеет такое же значение, как определено выше,

которое, когда радикал R₁₀ представляет собой группу -COOR₃, может быть подвергнуто гидролизу или реакции восстановления с получением соединения формулы (Ib)

частного случая соединений формулы (I), где R₂ является таким, как определено выше, и R₁₁ представляет собой группу -СООН или СН₂ОН,

причем понятно, что различные группы, присутствующие в предыдущих соединениях, подходят для синтеза защищенных, а затем с удаленной защитой групп в любое время, в зависимости от их несовместимости с используемыми реагентами. Защитные группы, которые могут быть использованы в рамках данного изобретения, выбраны из обычно используемых групп, таких как группы, описанные в "Protective Group in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3rd Edition, 1999".

Реакцию окисления в положении 3 соединения формулы (II) осуществляют с использованием традиционных окислителей для аллильных положений, которые включают оксид селена, гипохлорит натрия, оксид рутения, оксид хрома и оксид марганца. Предпочтительно используют оксид марганца. Реакцию можно осуществлять в различных растворителях, таких как дихлорметан, дихлор-1,2-этан, тетрагидрофуран, пентан или гексан. Температура реакционной среды может быть низкой, комнатной или температурой кипения, в зависимости от выбранного растворителя.

Восстановление карбонильной группы соединения формулы (III) предпочтительно осуществляют с использованием гидридов, таких как гидриды алюминия или бора, и более конкретно блокированный и дезактивированный гидрид алюминия, при низкой температуре. Преимущественно выбирают гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H) при температурах, варьирующих от -20°С до -70°С, в эфир-содержащем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, а также в толуоле.

Реакция алкилирования соединения формулы (IV) с получением соединений формулы (Ia) или (Ib) будет представлять собой, например, реакцию Мицунобу, где алкилирующий агент представляет собой фенол, активированный комбинацией фосфина и диаксокарбоксилата, более конкретно трифенилфосфина и диизопропилдиизокарбоксилата (DIAD).

Гидролиз или возможное восстановление группы R₁₀, присутствующей в соединениях формулы (Ia), могут быть осуществлены с использованием традиционных реагентов, таких как фторид тетрабутиламмония для гидролиза и DIBAL-H для восстановления.

Изобретение также относится к соединениям формулы (IIIa)

где группа R₃a представляет собой разветвленную С₃-С₁₆алкильную группу. Это соединение упомянуто выше и используется в качестве промежуточного соединения синтеза для получения некоторых соединений формулы (I).

Изобретение также относится к соединениям формулы (IVa)

где группа R₃a представляет собой разветвленную С₃-С₁₆алкильную группу. Это соединение упомянуто выше и используется в рамках данного изобретения в качестве промежуточного соединения синтеза для получения ряда соединений формулы (I).

В предпочтительном аспекте, в соединениях формулы (IIIa) и (IVa) группа R₃a представляет собой трет-бутильную группу.

Среди этих соединений (IIIa, IVa), в частности, могут быть упомянуты следующие:

- трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксо-циклогекс-1-енил)нона-2,4,6,8-тетрановой кислоты,

- трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-(3-гидрокси-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетрановой кислоты.

Соединения формулы (I), как определено выше, показали хорошую способность ингибировать продукцию меланина меланоцитами, тем самым продемонстрировав свои преимущества в области косметологии и/или дерматологии. Таким образом, данное изобретение относится к композиции, которая содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I), как оно определено выше, в физиологически приемлемой среде.

Композиция по изобретению, в частности, предназначена для местного применения. Кроме того, она содержит физиологически приемлемую среду, другими словами, среду, которая совместима с кожей, включая кожу головы, слизистые оболочки, волосы головы, волосы тела и/или глаза, и может представлять собой косметическую и дерматологическую композицию.

Производные по изобретению, отдельно или в комбинации, а также содержащая их композиция, могут быть использованы местно для нанесения на кожу, волосы тела и/или волосы головы.

Количество производных, которые могут быть использованы в рамках изобретения, очевидно зависит от желаемого эффекта.

В качестве примера, это количество может варьировать от 0,01% до 5% по массе, предпочтительно от 0,05% до 0,5% по массе относительно общей массы композиции.

Соединения формулы (I) имеют преимущество в том, что обладают чрезвычайно низкой токсичностью и показали хорошие свойства ингибирования продукции меланина меланоцитами. Более того, они имеют меньше побочных эффектов (сухость кожи и воспаление), чем стандартные продукты, используемые в настоящее время, например ретиноевая кислота или другие синтетические кислоты такого же типа. Они обладают также лучшей стабильностью.

Другой аспект изобретения относится к косметическому способу отбеливания и/или осветления кожи, и/или волос тела, и/или волос головы, включающему нанесение на кожу, и/или волосы тела, и/или волосы головы косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), как оно определено выше.

Изобретение также относится к косметическому способу удаления коричневых пигментных пятен и/или возрастных пятен с человеческой кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I), как оно определено выше.

В одном варианте изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства.

Более конкретно, изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I), как оно определено выше, для изготовления дерматологической композиции, предназначенной для применения в депигментации кожи, и/или волос тела, и/или волос головы.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I), как оно определено выше, отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Среди фармацевтических композиций по изобретению авторы изобретения могут упомянуть, в частности, композиции, подходящие для перорального, парентерального, интраназального, подкожного или чрескожного, ректального, подъязычного, глазного введения или введения в дыхательные пути, и, например, таблетки или пилюли с покрытием, сублингвальные таблетки, саше, капсулы, гелевые капсулы, суппозитории и флаконы для инъекций или напитков.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его объема. Соединения, в зависимости от примера, даны либо с их химическими названиями, либо с их CTFA-названиями (согласно Международному словарю-справочнику косметических ингредиентов).

Получение А

- Стадия 1: Перацетилированный арбутин

15 г (55,1 ммоль) арбутина растворяли в 7 объемах пиридина, затем добавляли 55 мл (0,5 моль) ангидрида уксусной кислоты. Реакционную среду перемешивали в течение 18 ч. После концентрирования до половины объема среду медленно вливали в 100 объемов дистиллированной воды при энергичном перемешивании. Полученное белое твердое вещество фильтровали, промывали в воде и сушили под вакуумом при 30°С с получением 25,9 г (53,7 ммоль) белого твердого вещества.

Rf=0,4 (толуол/этилацетат, 1/1)

- Стадия 2: Тетра-ацетилированный арбутин

25,9 г (53,7 ммоль) перацетилированного арбутина растворяли в 10 объемах метанола и 10 объемах тетрагидрофурана в токе азота и без прямого освещения. Добавляли карбонат калия на кончике шпателя, и среду перемешивали в течение 1 ч 30 мин. Тонкослойную хроматографию использовали для остановки реакции перед тем, как проводить полное деацетилирование. После гидролиза в 2 объемах 1 М HCl среду экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 18 г (40,9 ммоль) белого твердого вещества.

Rf=0,6 (толуол/этилацетат, 1/1)

Пример 1

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-{2,6,6-триметил-3-[4-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-триацетокси-6-ацетоксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетрановой кислоты

- Стадия 1:

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)нона-2,4,6,8-тетрановой кислоты.

40 г (0,13 моль) ретиноевой кислоты растворяли в 65 объемах этилацетата в токе азота и без прямого освещения. Добавляли 27,5 г (0,13 моль) дициклогексилкарбодиимида, 19,3 мл (0,136 моль) триметилсилилэтанола и 6,3 г (0,05 моль) диметиламинопиридина при 0°С. Реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После фильтрации на целите фильтрат концентрировали под вакуумом. 30 г сырого продукта очищали на колонке с силикагелем и элюировали толуолом с получением 22 г (0,055 моль) желтого твердого вещества.

Rf=0,8 (гептан/этилацетат, 8/2)

- Стадия 2:

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксоциклогекс-1-енил)нона-2,4,6,8-тетрановой кислоты.

22 г (55,0 ммоль) соединения, описанного на стадии 1, растворяли в 40 объемах дихлорметана в токе азота и без прямого освещения. Добавляли 329 г (3,78 моль) оксида марганца, и смесь перемешивали в течение 24 ч. Среду фильтровали на целите и концентрировали под вакуумом. 25 г сырого продукта очищали на колонке с силикагелем и элюировали гептан/этилацетатным градиентом с получением 14,3 г (34,5 ммоль) оранжевого твердого вещества.

Rf=0,5 (гептан/этилацетат, 7/3)

- Стадия 3:

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-(3-гидрокси-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетрановой кислоты.

14,3 г (34,5 ммоль) соединения, описанного на стадии 2, растворяли в 10 объемах тетрагидрофурана в токе азота и без прямого освещения. Среду охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 29 мл (35,2 ммоль) 20%-ного раствора Dibal-H в толуоле, при температуре, поддерживаемой при -78°С. Среду перемешивали в течение 5 ч. Медленно добавляли 20 объемов насыщенного раствора солей Розена при -78°С. Среду экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. 16 г сырого продукта очищали на колонке с силикагелем и элюировали гептан/этилацетатным градиентом с получением 10 г (24,0 ммоль) желтого твердого вещества.

Rf=0,4 (гептан/этилацетат, 7/3)

- Стадия 4:

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-{2,6,6-триметил-3-[4-((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-триацетокси-6-ацетоксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

11,8 г (26,8 ммоль) тетра-ацетилированного арбутина (см. получение А) растворяли в 10 объемах тетрагидрофурана и 3 объемах толуола в токе азота. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор 5,2 мл (29,5 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата с 10,4 г (40,2 ммоль) трифенилфосфина в 10 объемах толуола при -5°С. Среду перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем медленно добавляли 5 г (12,0 ммоль) соединения, описанного на стадии 3, в 10 объемах толуола. Смесь перемешивали в течение 20 ч. Среду концентрировали под вакуумом, и остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали гептан/этилацетатным градиентом с получением 3,0 г (3,6 ммоль) желтого твердого вещества.

Rf=0,3 (гептан/этилацетат, 7/3)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 861 (вычислено [МН⁺] 839)

Пример 2

2-Триметилсиланилэтиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-{2,6,6-триметил-3-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

0,5 г (0,6 ммоль) соединения из примера 1 растворяли, без прямого освещения, в 4 объемах тетрагидрофурана. Затем добавляли 3 объема метанола, а также карбонат калия на кончике шпателя. Смесь перемешивали в течение 6 ч. После гидролиза в дистиллированной воде среду концентрировали и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом с получением 30 г (0,04 ммоль) бледно-желтого твердого вещества.

Rf=0,1 (гептан/этилацетат, 7/3)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 693 (вычислено [МН+] 671)

Пример 3

(2Е)4Е,6Е,8Е)-3,7-Диметил-9-{2,6,6-триметил-3-[4-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-илокси)фенокси]циклогекс-1-енил}нона-2,4,6,8-тетраеновая кислота.

0,5 г (0,6 ммоль) соединения из примера 1 помещали в суспензию в 10 объемов этанола, без прямого освещения. В реакционную среду добавляли 0,3 мл (0,6 ммоль) 2 М раствора соды. Смесь перемешивали в течение 7 ч. Снова добавляли 1,8 мл 2 М соды. После кислотного гидролиза (6 н. HCl) до рН 5,8 среду фильтровали, и твердый остаток сушили под вакуумом с получением 0,07 г (0,12 ммоль) бледно-желтого твердого вещества.

Rf=0,1 (дихлорметан/метанол 9/1)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 593 (вычислено [МН+] 571)

Пример 4

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-Метоксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

- Стадия 1:

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)нона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

9,1 г (30,3 ммоль) ретиноевой кислоты растворяли в 10 объемах дихлорметана. 14 г (69,6 ммоль) 2-трет-бутил-1,3-диизопропилизомочевины добавляли при комнатной температуре в токе азота и без прямого освещения. Среду перемешивали в течение 18 ч. Контроль с помощью тонкослойной хроматографии показал окончание реакции (УФ-детекция). Затем фильтровали соли мочевины. Фильтрат концентрировали без прямого освещения и очищали на колонке с силикагелем смесью гептан/этилацетат (9/1) в качестве элюента без прямого освещения с получением 10,4 г (29,2 ммоль) густого масла.

Rf=0,4 (гептан/этилацетат, 8/2)

- Стадия 2:

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-3,7-диметил-9-(2,6,6-триметил-3-оксоциклогекс-1-енил)нона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

10,4 г (29,2 ммоль) соединения из стадии 1 растворяли в 40 объемах дихлорметана в токе азота и без прямого освещения. Добавляли 114 г (131 ммоль) оксида марганца, и смесь перемешивали в течение 72 ч. Среду фильтровали на целите, концентрировали под вакуумом и очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси гептан/этилацетат, 9/1. После кристаллизации получали 10 г (27,0 ммоль) оранжевого твердого вещества.

Rf=0,5 (гептан/этилацетат, 7/3)

- Стадия 3:

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-(3-гидрокси-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

10 г (27,0 ммоль) соединения из стадии 2 растворяли в 10 объемах тетрагидрофурана в токе азота и без прямого освещения. Среду охлаждали до -78°С и по каплям добавляли 23 мл (27,5 ммоль) 20%-ного раствора Dibal-H, поддерживая температуру при -78°С. Среду перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 20 объемов насыщенного раствора солей Розена при -60°С. Среду экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. 50 г сырого продукта очищали на колонке с силикагелем и элюировали гептан/этилацетатным градиентом с получением 6,8 г (18,3 ммоль) желтого густого масла.

Rf=0,3 (гептан/этилацетат, 7/3)

- Стадия 4:

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-метоксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

0,67 г (5,2 ммоль) 4-метоксифенола растворяли в 20 объемах толуола в токе азота. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор 0,58 мл (28,6 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата с 1,1 г (38,9 ммоль) трифенилфосфина в 40 объемах толуола при -5°С. Среду перемешивали при 0°С в течение 10 минут. Медленно добавляли 0,97 г (26,0 ммоль) соединения из стадии 3 в 20 объемах толуола без прямого освещения. Смесь перемешивали в течение 20 ч. Среду концентрировали под вакуумом, и остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали системой гептан/этилацетат, 98/2, с получением 0,5 г желтого масла.

Rf=0,7 (гептан/этилацетат, 8/2)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 501 (вычислено [МН+] 479)

Пример 5

(2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-Метоксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь

0,5 г (1,04 ммоль) соединения из примера 4 растворяли в 10 объемах толуола в токе азота и без прямого освещения. Среду охлаждали до -78°С и добавляли по каплям 0,89 мл (1,07 ммоль) 20%-ного раствора Dibal-H в толуоле, поддерживая температуру в -78°С. Среду перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 10 объемов насыщенного раствора солей Розена при -78°С. Среду экстрагировали толуолом. Органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом. 0,8 г сырого продукта очищали на колонке с силикагелем и элюировали гептан/этилацетатным градиентом. Полученные желтые кристаллы промывали в пентане с получением 150 мг (0,37 ммоль) желтого твердого вещества.

Rf=0,2 (гептан/этилацетат, 8/2)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 429 (вычислено [МН+] 407)

Пример 6

Трет-бутиловый сложный эфир (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-гидроксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты.

1,1 г (10,06 ммоль) гидрохинона растворяли в 40 объемах тетрагидрофурана в токе азота. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор 0,87 мл (4,42 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата с 1,6 г (6,04 ммоль) трифенилфосфина в 30 объемах толуола и 30 объемах тетрагидрофурана при -5°С. Среду перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем медленно добавляли 1,5 г (4,03 ммоль) соединения из примера 4 в 20 объемах толуола без прямого освещения. Затем смесь перемешивали в течение 20 ч. Среду концентрировали под вакуумом, и остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали в системе гептан/этилацетат (8/2) с получением 0,6 г желтого твердого вещества.

Rf=0,6 (гептан/этилацетат, 7/3)

Масс-спектрометрия: [MNa⁺] 487 (вычислено [МН+] 465)

Пример 7

(2Е,4Е,6Е,8Е)-9-[3-(4-Гидроксифенокси)-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил]-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеналь

6,9 г (31,0 ммоль) гидрохинона, монозащищенного трет-бутилдиметилсилильной группой, растворяли в 10 объемах толуола в токе азота. Добавляли по каплям свежеприготовленный раствор 7,9 мл (40,3 ммоль) диизопропилазодикарбоксилата с 12,2 г (46,5 ммоль) трифенилфосфина в 10 объемах толуола при -5°С. Среду перемешивали при 0°С в течение 10 минут, затем медленно добавляли 6 г (2,68 ммоль) трет-бутилового сложного эфира (2Е,4Е,6Е,8Е)-9-(3-гидрокси-2,6,6-триметилциклогекс-1-енил)-3,7-диметилнона-2,4,6,8-тетраеновой кислоты, полученного на стадии 3 примера 4, в 10 объемах толуола без прямого освещения. Смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток очищали на колонке с силикагелем и элюировали градиентом гептан/изопропиловый эфир. Получали 5,16 г (8,91 ммоль) желтого твердого вещества (55%).

Удаление защитных групп и получение соединения с альдегидной функциональной группой

1,32 г (2,28 ммоль) предыдущ