Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов

Селективные антагонисты аденозиновых a2a рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Данная заявка имеет приоритет предварительной заявки на патент США №60/807545, поданной 17 июля 2006 года, раскрытие сущности которой включено здесь во всей ее полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям и фармацевтическим композициям, которые являются селективными антагонистами аденозинового А_2А рецептора (AR). Эти соединения полезны в качестве фармацевтических агентов.

Предшествующий уровень техники

Оказалось, что селективные антагонисты аденозиновых A_2A рецепторов являются эффективными для лечения болезни Паркинсона (БП) как на животных моделях, так и при испытании на людях (см. Hauser et al., Neurology 2003, 61, 297-303). Первыми относительно селективными антагонистами A_2AAR были 8-стирилксантины, например KW-6002, который имеет низкое наномолярное сродство к A_2AAR и >100-кратную селективность в отношении A_2AAR по сравнению с A₁AR. KW-6002 проходил клинические испытания в 2002 году в качестве агента для лечения БП (см. Bara-Jimenez et al., Neurology 2003, 61, 293-296). SCH58261, пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-c]пиримидин, представлял собой прототип ряда производных второго поколения, которые также имеют низкое наномолярное сродство и хорошую селективность в отношении A_2AAR in vitro (см. Zocchi et al., Br. J. Pharmacol. 1996, 117, 1381-1386). Третий класс антагонистов, который появился, 1,2,4-триазоло[4,5-е]-1,3,5-триазины, был представлен ZM241385, который активен в отношении A_2AAR в субнаномолярном диапазоне, но имеет некоторую перекрестную реактивность (см. Keddie et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 301, 107-113).

Эти потенциальные антагонисты A_2A являются важными инструментами исследования, весьма облегчающими фармакологические исследования функции A_2AAR in vitro, а также in vivo, и значительно улучшающими наше понимание нейробиологии A_2AAR. Однако каждый из этих антагонистов имеет существенные недостатки. KW-6002 является светочувствительным и подвергается фотоизомеризации из активного Е-изомера в 800 раз менее активный Z-изомер. SCH58261 имеет чрезвычайно низкую растворимость, и даже его производные второго поколения имеют минимальную биодоступность. ZM241385 не только является умеренно селективным, но также имеет плохую биодоступность. Другие азотсодержащие гетероциклы, такие как 1,2,4-триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-оны и оксазоло[4,5-d]пиримидины от ICl, также являются неселективными, а их биодоступность неизвестна (см. Colotta et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 1999, 332, 39-41).

Хотя доступны подтип-селективные зонды к аденозиновым рецепторам для А₁, A_2A, A_2B и А₃ AR, имеется мало селективных антагонистов с подходящими свойствами in vitro и in vivo. Поэтому существует постоянная потребность в соединениях, которые являются селективными антагонистами A_2A рецепторов.

Описание изобретения

Согласно настоящему изобретению предложены соединения, которые действуют в качестве антагонистов аденозиновых A_2A рецепторов, и их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Согласно изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, согласно изобретению предложен терапевтический способ лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, такого как человек, при котором активность, например повышенная активность, аденозиновых A_2A рецепторов вовлечена в один или более чем один симптом патологии, и для облегчения указанных симптомов требуется антагонистическое действие (то есть блокирование) в отношении их активности. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения заболевания, включающий введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где заболевание выбрано из двигательных расстройств, рака, расстройств, связанных с привыканием (например, к курению, алкоголю, лекарствам).

Согласно изобретению предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лекарственной терапии.

Согласно изобретению также предложено применение соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства.

Другие задачи, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании аспектов изобретения даны только в качестве иллюстрации, так как различные изменения и модификации в пределах сущности и объема изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из этого подробного описания.

Наилучшие варианты осуществления изобретения

Авторами изобретения обнаружено, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с неблагоприятной активацией или активностью A_2A рецепторов.

В одном аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы Ia или Ib или их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли:

где

(СН₂)-фрагменты (СН₂)_n и (СН₂)_q независимо замещены 0-2 группами, выбранными из ОН, =O, C_1-4алкила, С_3-6циклоалкила и бензила;

Q представляет собой О или S;

Х представляет собой СН или N;

Y выбран из группы, состоящей из О, NY¹, OCH₂CH₂OCH₂, OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂, OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂, NY¹CH₂CH₂OCH₂, NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂ и NY¹CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂;

альтернативно, Y отсутствует;

Y¹ выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, бензила, С_3-6циклоалкила и (С_3-6циклоалкил)C_1-4алкилена;

Z выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-4 группами Z¹;

Z¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -(СН₂)_aOR^a, -(СН₂)_aNR^aR^a,

-(СН₂)_aNHOH, -(СН₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(СН₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R^а независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, (C_3-8циклоалкил)C_1-8алкилена, арила, (арил)C_1-8алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-,

-S(O)_0-2- и -NR^c-;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-8алкила, C_3-8циклоалкила, (C_3-8циклоалкил)C_1-8алкилена, арила, (арил)C_1-8алкилена, гетероарила, (гетероарил)C_1-8алкилена, (арил)(арил)-C_1-8алкилена, (гетероарил)(гетероарил)-C_1-8алкилена и (арил)(гетероарил)C_1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно могут быть прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из

-O-, -S(O)_0-2- и -NR^c-, и группы R¹ замещены 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -(СН₂)_aOR^a, -(СН₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(СН₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(СН₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R² выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, OR^a, N(R^a)₂, C_3-8циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл и гетероарил возможно замещены 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, I, Br, CH₃, CF₃ и CH₃O;

R³ отсутствует или представляет собой C_1-4алкилен, где алкиленовая группа возможно прервана 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из

-O-, -S(O)_0-2- и -NH-;

R³ замещен 0-2 группами, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -OR^d, -SR^d, -N(R^d)₂, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-4алкилена, арила, (арил)C_1-4алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-4алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из

-O-, -S(O)_0-2- и -NR^c-;

R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-8алкила, C_2-8алкенила, С_2-8алкинила, C_3-12цикпоалкила, (С_3-12циклоалкил)C_1-8алкилена, арила, (арил)C_1-8алкилена, гетероарила, (гетероарил)C_1-8алкилена, CF₃, -CO₂R^b, R^bC(O)-, (R^b)₂NC(O)-, R^bOC(S)-, R^bC(S)- и R^bS(=O)-, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NH-, и алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-4 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -(CH₂)_aOR^a, -(CH₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(СН₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(СН₂)_aCONR^aR^a, CF₃, OCF₃ и -OS(O₂)R^a;

альтернативно, когда R³ присутствует, R⁴ дополнительно выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, N(R^b)₂, OR^b, SR^b, -CN, NO₂, CF₃O, R^bC(O)O-, -OCO₂R^b, (R^b)₂NC(O)O-, R^bOC(O)NR^b-, R^bC(O)NR^b _-, (R^b)₂NC(O)NR^b- и (R^b)₂NC(S)NR^b-;

при условии, что когда R² представляет собой Н, и R³ отсутствует, тогда R⁴ отличен от ,

где

(а) "*" является точкой присоединения;

(б) R^Z представляет собой -CH₂OR, -CO₂R, -OC(O)R, -CH₂OC(O)R, -CH₂SR, -C(S)OR, -CH₂OC(S)R, -CH₂NRR, -C(S)NRR и -C(O)NRR; и

(в) R представляет собой Н или заместитель;

R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, C_3-8циклоалкила, (C_3-8циклоалкил)C_1-8алкилена, арила, (арил)C_1-8алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-8алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NH-, и где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_1-6алкила, C_2-6алкенила, C_2-6алкинила, -(СН₂)_aOR^a, -(СН₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(CH₂)_aNR^aNR^aR^a,

-(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a,

-(CH₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила и бензила;

R^d независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-4алкилена, фенила и бензила;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, -OR^c, -N(R^c)₂, C_1-6алкила, C_3-циклоалкила, арила и (арил)C_1-4алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из

-O-, -S(O)_0-2- и -NR^b-;

R⁶ выбран из группы, состоящей из CH₂CH₂, СН=СН и С≡С;

а независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

n независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

р независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2;

q независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2; и

r независимо выбран из группы, состоящей из 0, 1 и 2.

В другом аспекте, когда R² представляет собой Н, R⁵ представляет собой С≡С, и Y представляет собой О или NY¹, тогда по меньшей мере один Z¹ отличен от -CN, OR^a и NR^aNR^a, где R^a представляет собой Н или C_1-6алкил.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения формулы IIa или IIIa:

Y выбран из группы, состоящей из О, NY¹, OCH₂CH₂OCH₂ и NY¹CH₂CH₂OCH₂;

альтернативно, Y отсутствует;

Y¹ выбран из группы, состоящей из Н и CH₃;

Z выбран из группы, состоящей из 5-6-членного гетероарила и фенила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-4 группами Z¹;

Z¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, -(СН₂)_aOR^a, -(CH₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -CH₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(CH₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(CH₂)_aOC(O)R^a, -(CH₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-2алкилена, арила, (арил)C_1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NR^c-;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-4алкилена, арила, (арил)C_1-4алкилена, гетероарила, (гетероарил)C_1-4алкилена, (арил)(арил)-C_1-4алкилена, (гетероарил)(гетероарил)-C_1-4алкилена и (арил)(гетероарил)C_1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NR^c-, и арильные и гетероарильные кольца замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, -(СН₂)_aOR^а, -(СН₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(CH₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(СН₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R² выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, OR^a, N(R^a)₂, C_3-6циклоалкила, арила, гетероцикла и гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил, гетероцикл и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, CF₃ и CH₃O;

R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-2алкилена, арила, (арил)C_1-2алкилена, гетероарила, (гетероарил)C_1-2алкилена, CF₃, -CO₂R^b, R^b(O)-, (R^b)NC(O)-, R^bOC(S)-, R^bC(S)- и R^bS(=O)-, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2-и -NH-, и алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, -(CH₂)_aOR^a, -(CH₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(CH₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(CH₂)_aCO₂R^a, -(CH₂)_aCO₂R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(СН₂)_aCONR^aR^a, CF₃, OCF₃ и -OS(O₂)R^а;

альтернативно, когда есть по меньшей мере один R³, R⁴ дополнительно может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, N(R^b)₂, OR^b, SR^b, -CN, NO₂, CF₃O, R^bC(O)O-, -OCO₂R^b, (R^b)₂NC(O)O-, R^bOC(O)NR^b-, R^bC(O)NR^b-, (R^b)₂NC(O)NR^b- и (R^b)₂NC(S)NR^b-;

при условии, что когда R² представляет собой Н, и R³ отсутствует, тогда R⁴ отличен от , где

(а) "*" является точкой присоединения;

(б) R^z представляет собой -CH₂OR, -CO₂R, -OC(O)R, -СН₂ОС(O)R, -CH₂SR, -C(S)OR, -CH₂OC(S)R, -CH₂NRR, -C(S)NRR и -C(O)NRR; и

(в) R представляет собой Н или заместитель;

R^b независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-2алкилена, арила, (арил)C_1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NH-, и где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, C_1-4-далкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, -(СН₂)_aOR^a, -(CH₂)_aNR^aR^a, -(СН₂)_aNHOH, -(CH₂)_aNR^aNR^aR^a, -(СН₂)_aNO₂, -(СН₂)_aCN, -(СН₂)_aCO₂R^a, -(CH₂)_aC(O)R^a, -(СН₂)_aOC(O)R^a, -(CH₂)_aCONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R³ отсутствует или представляет собой C_1-4алкилен, где алкиленовая группа возможно прервана гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NH-;

R³ замещен 0-1 группой, выбранной из группы, состоящей из F, Cl, -OR^d, -SR^d, -N(R^d)₂, C_3-6циклоалкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-2алкилена, арила, (арил)C_1-2алкилена, гетероарила и (гетероарил)C_1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1-2 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NR^c-;

R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н и C_1-4алкила;

R^d независимо выбран из группы, состоящей из Н, Cl_-4алкила, (C_3-6циклоалкил)C_1-2алкилена и бензила;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н, F, Cl, -OR^c, -N(R^c)₂, C_1-4алкила, C_3-6циклоалкила, арила и (арил)C_1-2алкилена, где алкил и циклоалкил возможно прерваны 1 гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NR^b;

а независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

n независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

р независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1;

q независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1; и

r независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где:

Y выбран из группы, состоящей из О и OCH₂CH₂OCH₂;

альтернативно, Y отсутствует;

Z выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1-3 группами Z¹;

Z¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, OR^а, NHOH, NR^aNR^aR^a, NO₂, CO₂R^a, C(O)R^a, OC(O)R^a, CONR^aR^a, CF₃ и OCF₃;

R¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, C_1-4алкила, (циклопропил)СН₂-, бензила, пиридил-СН₂-, (фенил)(фенил)-C_1-4алкилена, (пиридил)(пиридил)-C_1-4алкилена и (фенил)(пиридил)C_1-4алкилена, где арильные и гетероарильные кольца замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, ОН, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHOH, NHNH₂, NO₂, CN, CO₂CH₃, С(O)CH₃, CONH₂, C(O)NHCH₃, С(O)N(CH₃)₂, CF₃ и OCF₃;

R² выбран из группы, состоящей из Н, OR^а, N(R^a)₂, фенила и 5-6-членного гетероарила, где арил и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, CF₃ и CH₃O;

R³ отсутствует или представляет собой C_1-2алкилен,

R⁴ выбран из группы, состоящей из C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила, гетероарила, где циклоалкилы возможно прерваны гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -O-, -S(O)_0-2- и -NH-, и алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, ОН, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHOH, NHNH₂, NO₂, CN, CO₂CH₃, С(O)CH₃, CONH₂, C(O)NHCH₃, C(O)N(CH₃)₂, CF₃ и OCF₃;

R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из Н и CH₃;

n равен 1;

р равен 1;

q независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1; и

r независимо выбран из группы, состоящей из 0 и 1.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где:

Z выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила и пиримидила, где Z присоединен через атом углерода и замещен 1 группой Z¹; и

Z¹ независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, CH₃, CH₂CH₃, ОН, OCH₃, NH₂, NHCH₃, N(CH₃)₂, NHOH, NHNH₂, NO₂, CN, CO₂CH₃, С(O)CH₃, CONH₂, С(O)NHCH₃, С(O)N(CH₃)₂, CF₃ и OCF₃.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIa.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где р равен 1.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где r равен 0.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где Y представляет собой О.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIb:

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIIa.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где р равен 1.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где r равен 0.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где Y представляет собой О.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, где соединение является соединением формулы IIIb:

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, выбранные из:

2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

2-бензилокси-этилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

3-трифторметил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-циклопентил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

2-фтор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-нитро-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-метоксикарбонил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-метил-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

4-нитро-бензилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

2-хлор-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

2-метокси-фенилового эфира 4-[3-(6-амино-9-проп-2-инил-9Н-пурин-2-ил)-проп-2-инил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты;

2-{3-[1-((3,4-диметил)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина;

2-{3-[1-((3,4-дифтор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина и

2-{3-[1-((3,4-дихлор)феноксикарбаноил)пиперидин-4-ил]пропин-1-ил}-9-пропаргиладенина.

В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте изобретения предложен терапевтический способ лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которые вовлечена активность аденозиновых A_2A рецепторов, и требуется антагонистическое действие в отношении их активности, включающий: введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

В другом аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания, включающий: введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где заболевание выбрано из двигательных расстройств, рака, расстройств, связанных с привыканием (например, к курению, алкоголю, лекарствам).

В другом аспекте изобретения двигательное расстройство выбрано из: болезни Хантингтона, каталепсии, болезни Паркинсона, нарколепсии, прогрессирующего супрануклеарного паралича, множественной системной атрофии, кортикобазальной дегенерации, болезни Вильсона, болезни Халлервордена-Шпатца, прогрессирующей паллидумальной атрофии, ДОФА-чувствительной дистонии-паркинсонизма и мышечной спастичности.

В другом аспекте изобретения предложен терапевтический способ предупреждения или лечения патологического состояния или симптома у млекопитающего, в которые вовлечена активность аденозиновых A_2A рецепторов, и требуется антагонистическое действие в отношении активности рецепторов, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

В другом аспекте изобретения предложено соединение по настоящему изобретению для применения в лекарственной терапии.

В другом аспекте предложено применение соединения по изобретению для изготовления лекарственного средства, полезного для лечения заболевания у млекопитающего.

Любой аспект или признак настоящего изобретения, характеризующийся как предпочтительный или не характеризующийся как предпочтительный, может быть объединен с любым другим аспектом или признаком изобретения, независимого от того характеризуется ли такой другой признак как предпочтительный или не характеризуется как предпочтительный.

Когда R⁴-R³- представляет собой Н, тогда имидазольное кольцо соединений по настоящему изобретению может существовать в таутомерных формах или в виде таутомеров (например, алкинильный заместитель может находиться в положении 7 или 9). Специалисту в данной области техники будет понятно, что эти таутомеры включены в объем настоящего изобретения. Называя или ссылаясь на какое-либо соединение, например, также имеют в виду его соответствующий таутомер.

Определения

Примеры, представленные в этой заявке, являются неисключительными, если не оговорено особо. Они включают перечисленные группы, но не ограничены ими.

Если не оговорено особо, упоминание какого-либо признака в единственном числе подразумевает «по меньшей мере один» или «один или более чем один» при использовании в этой заявке, включая формулу изобретения.

Примеры молекулярной массы соединений по настоящему изобретению могут включать: (а) менее чем примерно 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 грамм на моль; (б) менее чем примерно 950 грамм на моль; (в) менее чем примерно 850 грамм на моль; и (г) менее чем примерно 750 грамм на моль.

Термин «замещенный» означает, что любой один или более чем один атом водорода в обозначенной группе (или на атоме) замещен выборкой из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность обозначенного атома, и что это замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместитель представляет собой кето (то есть =O), тогда на атоме замещены 2 водорода. Кето заместители не присутствуют в ароматических группировках. Если допускается более одного заместителя (например, 0-4), тогда каждое число в диапазоне включено отдельно. Например, (а) 0-4 включает 0, 1, 2, 3 и 4, и (б) 0-2 включает 0, 1 и 2.

«Стабильное» означает, что соединение подходит для фармацевтического применения.

Настоящее изобретение охватывает стабильное соединение и тем самым избегает, если не оговорено особо, следующих типов связей:

гетероатом-галоген, N-S, O-S, O-O и S-S.

Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. Изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

«Алкил» включает как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие конкретное число атомов углерода. C_1-6алкил, например, включает C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ и C₆ алкильные группы. Примеры алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втop-бутил, трет-бутил, н-пентил и втop-пентил. Когда алкил прерван группой NH, эта группа NH может быть замещена, если заместитель определен как алкильная группа.

«Алкенил» включает конкретное число атомов углерода либо в неразветвленной, либо в разветвленной конфигурации с одной или более чем одной ненасыщенной углерод-углеродной связью, которая может находиться в любой стабильной точке в цепи, например, этенил и пропенил. C_2-6алкенил включает C₂, C₃, C₄, C₅ и C₆ алкенильные группы.

«Алкинил» включает конкретное число атомов углерода либо в неразветвленной, либо в разветвленной конфигурации с одной или более чем одной тройной углерод-углеродной связью, которая может находиться в любой стабильной точке в цепи, например, этинил и пропинил. C_2-6алкинил включает C₂, C₃, C₄, C₅ и C₆ алкинильные группы.

«Галогено» или «галоген» относится к фторо, хлоро, бромо и иодо.

«Циклоалкил» включает конкретное число атомов углерода в насыщенном кольце, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. C_3-8циклоалкил включает C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ и C₈ циклоалкильные группы. циклоалкил также включает бициклоалкил и трициклоалкил, оба из которых включают конденсированные и мостиковые кольца (например, норборнан и адамантан). Циклоалкильная группа может также быть ненасыщенной, хотя и не ароматической (например, 1-2 двойных связи). Примеры ненасыщенного циклоалкила включают циклопентенил и циклогексенил. Когда циклоалкил прерван группой NH, эта группа NH может быть замещена, если заместитель определен как алкильная группа.

«Арил» относится к любому стабильному 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, где по меньшей мере одно кольцо, если присутствует более одного, является ароматическим. Примеры арила включают флуоренил, фенил, нафтил, инданил и тетрагидронафтил.

«Гетероцикл» относится к любому стабильному кольцу, имеющему конкретное число атомов, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, которое является насыщенным или частично ненасыщенным (то есть неароматическим), которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. В качестве примера, если гетероцикл является 5-6-членным, тогда он состоит из атомов углерода и 1-2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Если гетероцикл является бициклическим или три циклическим, тогда по меньшей мере одно из двух или трех колец должно содержать гетероатом, хотя оба или все три, каждое, могут содержать один или более чем один гетероатом. N-группа может представлять собой N, NH или N-заместитель, в зависимости от выбранного кольца, и если заместители перечислены. Гетероатомы азота и серы возможно могут быть окислены (например, S, S(O), S(O)₂ и N-O). Гетероцикл может быть присоединен к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероциклы, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получающееся соединение будет стабильно. Типично, когда общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Примеры гетероциклов включают гетероциклы, где общее число атомов S и О в гетероцикле составляет 0-1. Примеры гетероциклов включают декагидрохинолинил, дигидрофуран, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил и тетрагидрофуранил. Также включены соединения с конденсированными кольцами и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

«Гетероарил» относится к любому стабильному 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членному моноциклическому, бициклическому или трициклическому гетероциклическому кольцу, которое является ароматическим, и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3, 4, 5 или 6 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, тогда по меньшей мере одно из двух или трех колец должно содержать гетероатом, хотя оба или все три, каждое, могут содержать один или более чем один гетероатом. Если гетероарильная группа является бициклической или трициклической, тогда по меньшей мере одно из колец должно быть ароматическим. N-группа может представлять собой N, NH или N-заместитель, в зависимости от выбранного кольца, и если заместители перечислены. Гетероатомы азота и серы возможно могут быть окислены (например, S, S(O), S(O)₂ и N-O). Гетероарильное кольцо может быть присоединено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к стабильной структуре. Гетероарильные кольца, описанные здесь, могут быть замещены по атому углерода или азота, если получающееся соединение будет стабильно.

Примеры гетероарила включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, 6Н-1,5,2-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.

«Млекопитающее» и «пациент» охватывают теплокровных млекопитающих, которым обычно оказывают медицинскую помощь (например, люди и домашние животные). Примеры млекопитающих включают (а) кошку, собаку, лошадь, корову и человека и (б) человека.

«Проведение лечения» или «лечение» охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающего и включает: (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но оно еще не диагностировано; (б) подавление болезненного состояния, например, прекращение его развития; и/или (в) облегчение болезненного состояния, например, вызывание регрессии бол